ACCP冠状动脉疾病抗栓和溶栓治疗指南简要

ACCP冠状动脉疾病抗栓和溶栓治疗指南
简要
作者：杨明均[1]
单位：成都中医药大学附属医院[1]
由于血栓在心血管事件中的重要地位，抗栓治疗已成为急、慢性冠心病的基本治疗。

自从DeWood等人在20世纪70年代发现冠状动脉内血栓是急性心肌梗死（AMI）发生的主要机制，整个20世纪80年代一直到90年代早期，急性心血管疾病研究的重点集中于再灌注治疗。

大规模临床试验的资料证实了快速、准确诊断并迅速应用纤溶治疗的重要性。

这种治疗策略使患者早期死亡率显著下降。

在对AMI进行研究的过程中，研究者们越来越意识到一个更大的患者群体，这部分患者因急性胸痛来医院就诊，而在最初的ECG中却没有发现明显的ST段抬高。

溶栓试验协作组通过荟萃分析发现，在可疑AMI患者中，除了最初以ST段压低就诊的患者外，所有其他亚组均可得益于纤溶治疗。

GUSTO试验首次根据患者最初的ECG表现进行随机分组（ST提高或非抬高）。

GUSTO IIb试验结果显示，ECG上未发生ST段提高的患者与那些有ST段抬高的患者是两个不同的人群。

与ST 段抬高组患者相比，非ST段抬高组患者年龄更大，女性更多见，具有更高的致残率。

一方面由于不稳定型心绞痛（UA）及非Q波MI患者症状和体征的异质性，另一方面，由于没有意识到此类情况的严重性，研究者们对这些患者进行的相关研究较少。

与ST段抬高的患者不同，非ST段抬高患者更具有多样性，而且最初临床表现往往不是很严重。

因此，对该类患者的处置很多情况下既不紧急，也不够重视，他们常常被收住院观察（特别是为排除MI），而非积极治疗。

认识到这部分被忽视患者人群的数量及其临床重要性后，就使得急性心血管病临床研究的焦点从ST段抬高的心肌梗死患者的纤溶治疗逐渐转移到那些非ST 段抬高（NSTE）的患者上来。

UA和非Q波心肌梗死的诊断常常是回顾性的，是在经过一段时间的观察和对一系列的ECGs及心肌酶进行动态分析之后得出的。

一些临床试验结果表明，这些患者具有中到高度早期不良事件的风险，因此更加迅速的评估、遴选和治疗可能更加有益。

对于这些患者诊断术语上的变化反映了认识的深化。

以急性缺血性胸痛为主要表现的患者可以很快地通过ECG进行鉴别，分为有或没有持续性ST段抬高的急性冠脉综合征。

那些有ST段抬高的患者可以很快的进行检查并接受再灌注治疗，而那些没有ST段抬高的患者可以进行进一步的危险分层（包括肌钙蛋白检查），并予以适当的抗血小板和抗凝治疗。

最近修订的美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）有关UA和NSTE MI患者的治疗指南中反映了这一术语的变化。

该指南首先考虑伴有急性缺血症状的患者是否患有ACS，然后进一步分为有或没有ST段抬高的ACS。

这样，就可以根据这种分类即刻作出治疗决策。

第一节冠状动脉疾病的抗栓治疗一、STE ACSs急性期的抗血小板治疗1．阿司匹林阿司匹林可对血小板环氧化酶形成不可逆性抑制，从而阻止血栓烷A2的形成，血栓烷A2是一种血小板激活剂，同时也是一种很强的血管收缩因子。

阿司匹林对其他的激动剂所引起的血小板聚集影响较小，因此是一种较弱的血小板抑制剂。

阿司匹林的不良反应主要与出血有关，特别是消化道出血，但相比大剂量而言，小剂量（75－162mg/天）应用时则较为少见。

阿司匹林治疗的患者中估计有5.2－40％具有某种程度的不耐受。

人们已对于多种抑制血栓烷A2合成酶或阻滞血栓烷A2受体的药物进行了临床试验研究。

尽管他们都不减少前列环素的产生，但亦没有比阿司匹林显示出更多的优势。

在抗栓治疗试验协作研究所做的系统回顾中，共有12个试验对5031例UA患者应用阿司匹林或安慰剂或不治疗进行了对比研究。

阿司匹林治疗可使血管事件风险下降46％。

阿司匹林所致的大出血大部分为胃肠道出血。

CAPRIE研究在慢性血
管疾病患者中对氯比格雷和阿司匹林进行了比较，其中因胃肠道出血风险而致停用阿司匹林的占0.93％。

虽然阿司匹林副作用的发生风险，特别是胃肠道出血的风险，似乎随着剂量的增加而增加，但疗效与剂量之间的关系并不十分确定。

抗栓治疗试验协作组的分析表明，在一个相对较宽的剂量范围内（＜160mg/天到大约1500mg/天），阿司匹林的益处都是一致的，而Kong等人的分析则认为，阿司匹林大剂量时的作用较弱。

尽管现有的大量证据表明，和大剂量阿司匹林相比，较小剂量的疗效是相当的甚至疗效更高，但要完全解决这个问题还需要进行直接的对比研究。

小结：l对于所有NSTE ACS患者，如果没有明确的阿司匹林过敏，我们建议即刻应用阿司匹林75－325mg口服，然后，每日75－162mg 口服。

2．噻氯匹定和氯比格雷噻氯匹定和氯比格雷均为二磷酸腺苷受体（ADP）拮抗剂，可抑制ADP介导的血小板聚集并延长出血时间。

联合应用作用机制不同的抗血小板药物会产生更好的临床效果。

阿司匹林抑制血栓烷A2介导的激活而氯比格雷则抑制ADP 介导的血小板激活。

噻氯匹定在安全性方面是不利的，具有较常见的胃肠道副作用、红斑、中性粒细胞减少（罕有致命性的）、血小板减少以及肝功能异常（少见）。

而氯比格雷的安全性则好得多，且耐受性良好。

冠状动脉疾病、UA、AMI及既往MI的患者应用抗血小板治疗的益处是非常肯定的；但多靶点抗血小板治疗方案的益处是否增加的问题，特别在高危NSTE ACS患者，目前仍没有得到解答。

CURE试验共入选12562例NSTE ACS患者，在应用75－325mg/d的阿司匹林的基础上，被随机分配接受氯比格雷（300mg即刻口服，继之75mg每日一次服用）或安慰剂治疗，为期3－12个月。

心血管原因的死亡、非致命性MI及中风的复合终点的发生率在氯比格雷组和安慰剂组分别为9.3％和11.4％（p＜
0.001）。

各终点单独考虑时，CURE试验显示，应用氯比格雷治疗组非致命性MI的发生率显著下降，死亡及中风的发生率亦有下降趋势。

心血管原因死亡、非致命性MI、中风及难治性缺血联合终点的发生率在氯比格雷组亦较低。

氯比格雷组发生严重缺血或复发性心绞痛的患者显著较少。

氯比格雷的益处在多数亚组中都是一致的，包括那些MI、ST段异常、心脏生物标记物升高、糖尿病、年龄＞65岁以及具有高危特征的患者。

虽然CURE试验中合并应用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂的患者绝对数量较少，但无论在接受还是未接受静脉血小板抑制剂的患者中，氯比格雷的治疗作用都是一致的。

接受氯比格雷治疗的患者，24小时的心血管原因死亡、MI、中风及严重缺血发生的相对风险下降了34％。

严重出血在氯比格雷治疗组明显多见。

危及生命的出血（致命性出血或导致血红蛋白下降5g/dL
或血压明显下降需要正性肌力药支持甚至手术治疗；症状性颅内出血或输血≥4U）在氯比格雷组也多见，虽然两组间的差异未达到统计学水平。

氯比格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性中风的几率没有增加。

氯比格雷组中需要输血≥2U的患者数量较多。

应用氯比格雷治疗其早期（随机30天以内）及晚期（随机30天以后）严重出血的几率都是比较高的。

接受氯比格雷治疗的患者冠状动脉旁路移植手术（CABG）相关的出血在手术5天之内尤其较高。

总体而言，轻微出血的风险在氯比格雷治疗组也是显著较高的。

小结：
l对所有阿司匹林过敏的NSTE ACS患者，建议即刻应用氯比格雷治疗，口服
300mg负荷量之后，继而以75mg/天无限期服用（1A级）。

l对于所有延迟进行诊断性导管检查的患者，或冠状动脉旁路移植术将在5天后才进行时，推荐除阿司匹林外，应即刻服用氯比格雷，首次300mg口服，继而以75mg/天服用9－12个月（1A级）。

l对于冠状动脉造影将很快进行（≤24小时）的NSTE ACS患者，建议在冠状动脉解剖情况明确之后开始氯比格雷治疗（2A级）。

l对于接受氯比格雷治疗并拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，我们建议择期手术前停用氯比格雷5天（2A级）。

3．双嘧达莫双嘧达莫的作用似乎与血小板内环单磷酸腺苷的增加有关。

它的抗血小板作用在损伤修复的表面尤为明显。

与阿司匹林相反，双密达莫即使与华法林合用，也不会增加胃肠道出血风险。

目前没有证据支持在NSTE ACS患者的急性期，应用双嘧达莫来替代阿司匹
林、噻氯匹定或氯比格雷，或与他们联合治疗。

4．糖蛋白IIb/IIIa抑制剂糖蛋白IIb/IIIa 受体抑制剂作为抗栓药物已在临床试验中得到研究，其中有三种药物获得了临床上市批准：阿昔单抗，eptifibatide以及tirofiban。

阿昔单抗和eptifibatide适用于PCI患者的辅助抗栓治疗，而eptifibatide和tirofiban则被批准应用于NSTE ACS患者。

Boersma及其同事对入选病例≥1000例的、有关糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的随机临床试验进行了系统总结，共包括31402例NSTE ACS患者。

总体上，30天死亡及MI的发生率下降1.2％。

这个结果在该研究的多个亚组中都是一致的，但女性除外。

Boersma及其同事总结发现，肌钙蛋白阳性的男性和女性患者具有相似的有益治疗效果，但肌钙蛋白阴性的男性和女性患者似乎均不能从血小板抑制剂治疗中获益。

在这项分析中男性肌钙蛋白阳性的几率为女性的2倍，这表明所观察到的性别差异更可能是一个诊断问题而不是治疗问题。

这种推测需要进一步研究证实。

与观察性结果一致，这些治疗在风险最高的患者人群中获益最大，如糖尿病以及那些心电图ST段有动态变化的患者。

Boersma在一项对于三个临床试验所做的系统分析中也证实，GP IIb/IIIa抑制剂在冠状动脉手术之前、之后具有与冠状动脉手术无关的令人信服的治疗效果。

GUSTO IV ACS试验共入选了7825例有缺血症状及生物标记物或心电图有缺血证据的患者。

患者随机分为三组，除均应用肝素及阿司匹林外，分别接受以下治疗：安慰剂、阿昔单抗冲击量加持续静点24小时或阿昔单抗冲击量加持续静点48小时。

所有患者均接受保守治疗，而不行早期心脏导管手术。

一级终点是30天时死亡和MI的复合发生率。

结果表明，30天时各治疗组间在一级疗效复合终点没有显著性差异，但阿昔单抗组严重出血的风险增加5倍（1.0％与0.2％），血小板减少症的发生风险亦增高。

PURSUIT试验是一项大规模国际性研究，共入选了10948例NSTE ACS患者。

这些患者在应用阿司匹林和普通肝素（UFH）的基础上，随机接受以下药物治疗方案：Eptifibatide，180ug/kg的冲击量，继之以2.0ug/kg/min或1.3ug/kg/min静脉点滴；或安慰剂冲击量加安慰剂静脉滴注。

PURSUIT研究的一级终点是30天时死亡和MI的复合发生率。

大剂量Eptifibatide与安慰剂对比分析时，Eptifibatide可使30天复合终点由15.7％下降至14.2％（p=0.042）。

这种益处可以维持到6个月时。

所有治疗组患者出血的发生率都增加。

与安慰剂组患者（9.9％）相比，Eptifibatide治疗组患者GUSTO中重度出血的发生率为12.8％。

这种出血发生率的差异仅限于未接受CABG手术患者。

血小板抑制剂治疗的患者中，血小板减少症的发生率亦显著增高。

那些应用Eptifibatide 的患者颅内出血的风险并无增高。

Lamifiban虽未被批准应用于临床，但已在两个中大规模的临床试验中进行了研究：PARAGON A 和PARAGON B。

PARAGON A研究共入选2282例患者，按改良3×2多因素设计方案将患者分为大剂量或小剂量Lamifiban与安慰剂、以及UFH与安慰剂，没有患者进入双安慰剂组。

试验的一级终点是30天时死亡和MI复合发生率。

初步结果显示，各治疗组间没有显著性差异，而Lamifiban治疗的患者出血风险增加。

Post hoc分析表明，中等浓度范围的Lamifiban可使30天和6个月时复合终点事件大大减少。

根据这些Post hoc分析的结果，研究者设计了PARAGON B试验来探讨Lamifiban的剂量调整策略。

最终共有5225例患者在应用阿司匹林及UFH或低分子量肝素（LMWH）的基础上随机接受Lamifiban（剂量根据体重和肌酐清除率[CrCl]来调整）或安慰剂治疗。

一级终点是30天时的死亡、MI及严重复发性缺血事件的联合发生率。

Lamifiban与安慰剂相比并没有显著益处（11.8％和12.8％，p=0.329），而且Lamifiban还导致中度出血的发生率增加（14.0％与11.5％，p=0.002）。

由于这两个试验均无显著性结果，故并没有申请产品登记。

业已完成的两项中等规模的临床试验报告了Trofiban在NSTE ACS患者中的应用结果：PRISM和PRISM-PLUS。

PRISM 试验随机观察了3231例ACS患者，随机接受Trofiban（负荷量为0.6ug/min持续30分钟，继之以0.15ug/kg/min应用共47.5小时）或肝素治疗。

药物持续应用48小时。

若计划实行心脏导管手术，则延迟至研究药物停用后。

结果Trofiban组患者48小时死亡、MI及难治
性缺血的复合终点降低5.6％，肝素组则为3.8％（p=0.01）。

正如所料，当治疗停止后两个治疗组事件发生增多时，Trofiban的相对获益减少，但绝对获益可维持达30天。

两组中严重出血发生率均为0.4％。

在PRISM-PLUS试验中，共有1915例患者随机接受单用Trofiban、Trofiban加肝素或单用肝素治疗。

一级终点是7天时的死亡、MI及难治性缺血复合终点。

在数据安全及监督委员会所做的一次中期总结中，由于7天时的死亡率增加，单用Trofiban组停止试验。

剩下两组继续完成试验。

结果与单用肝素组相比，Trofiban加肝素治疗使一级终点事件明显减少（12.9％与17.9％，p=0.004）。

这种益处可继续维持于30天及6个月时。

应用GPIIb/IIIa抑制剂所要考虑的主要是药物种类问题。

有三项试验，即PRISM、CAPTURE及PARAGON B，已报道了GPIIb/IIIa抑制剂在肌钙蛋白水平升高的患者中良好的治疗效果。

Newby等人的研究表明，该亚组患者存在较强治疗交互作用，提示这组患者内所发现疗效的差异比肌钙蛋白阴性患者中的要大。

ACC-AHA 治疗指南推荐将GPIIb/IIIa抑制剂做为中、高危患者的IA类药物应用，也与这种观察结果一致。

建议此类药物应用于中、高危患者部分原因是由于它们在介入治疗中的价值。

6个大规模随机临床试验并没有阐明，未实行PCI及CABG患者是否可从GPIIb/IIIa抑制剂治疗中更多获益。

对于随机后患者进行的亚组分析（即随机后PCI亚组，易发生偏倚）表明，GPIIb/IIIa抑制剂对于接受经皮冠状动脉手术的患者比那些没有接受这种操作的患者更为有益。

有两个重要问题有助于理解这种差异。

第一，患者来诊时单纯根据临床特点是很难预测哪些患者将要实行PCI或CABG手术，只有通过诊断性冠状动脉导管检查了解冠状动脉解剖情况后才能确定血管重建策略。

第二，虽然已有证据表明早期介入治疗（早期心脏导管检查后根据冠状动脉解剖情况进行血管重建治疗）优于保守治疗，但是，早期导管手术的最佳时机并不明确。

在以US为主要依据的临床实践中，实行导管手术的中位数时间大约为24小时，导管手术之前有一长段时间，这也是相应的风险最高的一段时期。

对于这些患者而言，多种抗栓药物的应用是很复杂的。

从试验资料看，在应用阿司匹林和肝素的基础上，加用GPIIb/IIIa抑制剂具有更多的临床益处。

但是，在CURE试验结束之前进行的一些大规模GPIIb/IIIa抑制剂试验，本身是由那些静脉类抗血小板抑制剂使用率较低的国家组织实施的。

因此，虽然在同时接受与未接受GPIIb/IIIa抑制剂治疗的两组患者中，氯吡格雷与阿司匹林和肝素联合应用的疗效是一致的，但GPIIb/IIIa抑制剂与阿司匹林、肝素和氯吡格雷联合应用的更多益处还没有完全确定。

小结：l对于NSTE ACS中、高危患者的早期治疗，推荐在应用阿司匹林及肝素的基础上，加用eptifibatide或tirofiban（1A级）。

对于那些同时应用氯吡格雷的中、高危患者，推荐早期加用eptifibatide或tirofiban（2A级）。

l对于NSTE ACS患者，我们不推荐早期应用阿昔单抗治疗，除非已明确冠状动脉解剖情况，并拟于24小时内实行PCI（1A级）。

二、STE ACSs急性期的抗凝血酶治疗由于血栓形成在ACSs中的重要地位，因此旨在减少凝血酶生成及活性的药物颇引人注目。

1．UFH UFH 是一种由多聚糖组成的异质性混合物（平均分子量15000-18000d）。

除了大小/长度的高度异质性外，其组成成分也具有很大的异质性。

常常在一个标准肝素药物样品中发现有1/3的分子含有五糖序列，这些序列为与抗凝血酶结合及发挥抗凝活性所必需。

对于急性冠状动脉综合征的抗栓治疗、冠状动脉疾病不稳定性研究及Théroux等人的研究所做的一项汇总分析显示，阿司匹林与UFH联合治疗与单用阿司匹林相比，死亡/MI的RR为0.44。

Théroux 及其同事组织实施的第一个试验是在479例患者中比较阿司匹林（325mg bid）、UFH （5000U静脉冲入，继之以1000U/小时静点）、两者联用以及安慰剂的疗效。

这是唯一一项比较UFH（单用）、阿司匹林（单用）及两者联合应用的研究，难治性心绞痛的发生率在三组分别为8.5％、16.5％和10.7％。

MI的发生率分别为0.9％、3.3％和1.6％，而任何事件的发生率分别为9.3％、16.5％和11.5％。

严重出血（定为血红蛋白下降≥2g，或需要输血）的发生率分别为1.7％、1.7％和3.3％。

大部分事件都与心脏导管手术有关。

其余一
些试验研究了联合用药（UFH和阿司匹林）与阿司匹林单一用药相比的潜在优势。

虽无统计学差异，但每项研究趋势一致显示，联合用药更为有益，可有效降低死亡及MI（联合终点）。

ACS中抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。

原因可能与UFH的药物代谢动力学、药效动力学及冠状动脉血栓的动态变化特点有关，而且所用的凝血检验主要都是用于评估止血疗效。

实际上，目前的实验室检查更多的是针对药物疗效，而非针对血栓治疗。

APTT可对抗凝强度提供一个总体评价。

它对IIa因子活性最为敏感。

UFH的抗凝治疗标准随疾病状态而变化。

在静脉血栓性疾病中，肝素水平＞0.2U/mL（鱼精蛋白调定法），同时APTT大于1.5倍的对照值上限就可以减少血栓栓塞的发生。

，同样的aPTT范围也可以充分预防左室壁血栓形成以及在应用组织型纤溶酶原激活物后维持冠状动脉的开放。

TIMI IIB 试验的研究者对全身抗凝的强度与临床事件的关系进行了研究，共包括1473例NSTE ACS患者。

尽管在发生与未发生临床事件（自发性缺血、MI、死亡）的患者间，肝素水平（抗IIa活性）和aPTT值（72-96小时的UFH静点期间进行的系列测定）没有显著性差异，有趋势表明，肝素水平在0.2U/mL及aPTT在45-60秒之间具有保护性。

而且，高强度抗凝（aPTT＞80s）无益。

GUSTO－IIB研究中包括5861例NSTE ACS患者，均应用UFH达72小时。

给予60U/kg的静脉冲击量后，以12U/kg/小时静点，结果绝大部分的aPTT值都落在预定的目标值范围50-70s之间。

经调整基础变量后发现，较高的12-h时aPTT值可引起30天时的死亡和再梗死增加。

6小时aPTT值延长可增加中、重度出血的发生风险。

12小时aPTT
值在50-60s则出血并发症的发生风险最低。

现有证据支持根据体重调整肝素剂量方案，以获得一个更具预测性和更为恒定的抗凝水平。

建议先给一个60-70U/kg的静脉冲击量（最大量5000U），然后以12-15U/ kg/小时（最大量1000U）开始静点，逐渐调节以达到aPTT 值在50-75s的目标值范围。

治疗结束时采用“断乳”的方法逐渐停用可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发生，虽然这种方法的临床益处已被证实，还需要更为有力的随机临床试验证据支持。

小结：l对于NSTE ACS患者，推荐未用肝素治疗的患者在应用抗血小板治疗的基础上，同时短期应用UFH（1A级）。

推荐根据体重调整肝素剂量，维持aPTT值在50-75s（1C+）。

2．LMWH LMWH制剂是一类由各种分子量肝素（2000-10000d）组成的混合物。

LMWH与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。

应用LMWH的最初经验来自于205例UA患者，这些患者随机接受阿司匹林（200mg/天）、阿司匹林（200mg/天）加UFH（5000U的冲击量，继以400U/kg/天静点）或阿司匹林（200mg/天）加大剂量那曲肝素（214U/kg皮下注射[SQ]每天两次）。

在治疗的第一个48小时内对患者进行持续ST段监测。

总体上，有73％接受LMWH的患者没有发生缺血事件，与之相比，接受UFH组有39％、单用阿司匹林组有40％未发生缺血事件。

与接受UFH（29％）及单用阿司匹林（34％）的患者相比，LMWH组患者（18％）无症状缺血事件的发生率亦较少。

三组中复发性心绞痛分别发生于9％、26％及19％的患者，而LMWH 治疗组患者没有观察到MI的发生（与之相比，UFH组为1％，单用阿司匹林组为6％）。

所有治疗组中严重出血均不常见。

法安明在冠状动脉疾病不稳定期的应用（FRISC）-1是一项大规模的研究，共入选1506例UA及NSTE MI患者，随机接受LMWH或安慰剂治疗，LMWH方案是达肝素120IU/kg SC，最大量10000IU，每天两次，共6天，然后每天7500IU，继续应用35-45天。

所有患者均同时应用阿司匹林（首剂300mg，此后每日75mg）。

结果显示，应用LMWH患者第6天时死亡及MI的风险下降63％。

40天时死亡、MI及需要再血管化的几率在LMWH治疗的患者仍然较低；但治疗期过后各组间的差异则较小。

生存分析显示剂量减少时凝血因子再激活（复发性心肌缺血）及再梗死的风险增加（7天时）。

接受治疗后4－5个月时，各组间死亡、新发MI及血运重建的几率没有显著性差异。

在法安明治疗不稳定性冠状动脉疾病研究（FRIC）中，共有1482例UA及NSTE MI患者接受根据体重调整的、每天两次的LMWH 皮下注射治疗（达肝素，120IU/kg）或剂量调整（目
标aPTT为对照值的1.5倍）的静脉UFH治疗共6天（急性期治疗）。

随机到UFH组的患者接受持续静脉肝素治疗至少48小时，然后选择继续静点肝素或转为SC治疗方案（12500IU，每12小时一次）。

在第6天到第45天（延长治疗期）的盲法比较中，患者接受LMWH（达肝素，7500IU SC 每日一次）或安慰剂治疗。

所有患者至入院起就开始应用阿司匹林75－165mg/天，并在整个研究期间继续应用。

在最初的6天中，死亡、复发性心绞痛、MI的几率在UFH治疗组患者为7.6％，而在LMWH治疗组患者为9.3％（RR为1.18，95％CI 0.84-1.66）.需要再血管化的几率分别为5.3％和4.8％（CI 0.57－1.35）。

在第6至第45天间，LMWH和安慰剂组患者中的复合终点均为12.3％。

接受血运重建治疗的患者分别占14.2％和14.3％。

皮下注射依诺肝素治疗非Q波冠状动脉事件的疗效及安全性（ESSENCE）试验入选3171例患有静息性心绞痛或NSTE MI的患者，这些患者被随机分配接受LMWH（依诺肝素，1mg/kg SC ,每日两次）或静脉UFH（目标Aptt 55-85s）治疗，持续至少48小时（最长8天）。

所有患者都应用阿司匹林（100-325mg/天）。

两组治疗时间中位数均为2.6天。

在第14天时，接受LMWH治疗的患者死亡、复发性心绞痛及MI的风险为16.6％，而在接受UFH治疗组患者中为19.8％（风险下降16％）。

30天时复合终点风险有相似的下降。

LMWH组患者在最初30天内需要血运重建治疗的比例亦较低（27％与32.2％）。

LMWH治疗的益处可以持续达1年。

TIMI IIB研究在3910例UA
及NSTE MI的患者中对依诺肝素和UFH进行了对比研究。

该试验设计的特点如下：第一，依诺肝素首先给予一个30mg的冲击量，继之以1mg/kg SC每日两次。

第二，UFH剂量根据体重调整（70U/kg的冲击量，继之以15U/kg/小时静点，目标aPTT为1.5-2.5倍对照值）。

最后，还有一个依诺肝素与安慰剂对比的为期大约6周的院外治疗期（体重≥65kg的患者应用剂量＜60mg的依诺肝素SC 每日两次，体重＜65kg的患者，依诺肝素剂量为40mg SC 每日两次，共应用43天）。

与UFH组患者相比，应用依诺肝素治疗的患者14天时死亡、MI、及紧急血运重建复合终点的发生率显著下降（14.2％与16.7％；RR为15％；P＝0.03）。

初始住院之后继续治疗并未见更多益处（17.3％与19.7％，RRR为12％；p＝0.05）。

那曲肝素治疗缺血综合征研究入选了3468例NSTE ACS患者，比较那曲肝素与UFH的疗效。

患者随机接受UFH、6天那曲肝素治疗（86IU/kg的静脉冲击量，继之86IU/kg ，SC，每日两次）、或14天那曲肝素治疗。

14天时心血管死亡、MI及复发性/难治性心绞痛联合终点的发生率分别为18.1％，17.8％和20％（无显著性差异）。

接受14天那曲肝素治疗的患者中出血事件更为常见。

对于ESSENCE和TIMI IIB研究中的7081例NSTE ACS患者进行汇总分析发现，与UFH相比，依诺肝素组发生任何缺血事件的风险下降20％。

这种差异在48小时和第43天时具有统计学差异。

死亡和MI的联合终点在48小时时下降20％（p ＝0.02），而在第43天时下降18％（p＝0.02）。

一年时发现依诺肝素在死亡、非致命性MI及紧急血运重建的发生率等方面具有显著的治疗益处（危险性比率为0.88；p＝0.008，绝对差异为2.5％）。

研究还发现随着患者基线时的风险增加，治疗获益也逐渐增加。

FRISC II研究共包括2267例不稳定型冠状动脉疾病的患者，这些患者在达肝素治疗5天（120IU/kg SC 每12小时一次）后随机接受介入或保守治疗。

随机的每组患者都应用达肝素
（5000-7500U，SC，每12小时一次）或安慰剂注射治疗3个月。

30天时达肝素治疗组患者死亡及MI的发生率显著降低（3.1％与5.9％，p＝0.002）。

这种益处在两年后逐渐消失。

与因缺血而进行的血运重建相比，介入治疗使6个月时的死亡及MI风险显著下降（9.4％与12.1％，p＝0.03）。

死亡率分别为1.9％和2.9％。

在进行24个月随访时介入治疗组与非介入治疗组相比，死亡率（3.7％与12.7％，危险性比率为0.72，p＝0.005）以及死亡和MI的复合终点（12.1％与16.3％，危险性比率为0.74，p＝0.003）均有下降。

早期介入治疗的患者中需要反复住院及晚期血运重建治疗的比例亦较低。

不稳定型心绞痛随机干预试验选择了1810例NSTE ACS患者，均予以依诺肝素（1mg/kg，SC每日两次，应用2。