依折麦布的研究 ppt课件

研究全称 研究药物 研究人群 主要终点 研究疗程
依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd
simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression )
依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 80 mg/天 vs. 辛伐他汀 80 mg/天 + 安慰剂
Apo A1
自基线变化率
辛伐他汀80 -31.9±0.8 -39.1±0.9
依折麦布/辛伐他汀10/80 -45.3±0.8 -55.6±0.9
-23.2
-29.8
7.8±0.9 -33.1±0.9 6.9±0.8
10.2±1.0 -46.7±0.9 6.3±0.8
P值 <0.01 <0.01 <0.01
19
SEAS观察结果引发的思考
降脂治疗会不会增加 癌症发生和死亡风险？
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20
他汀荟萃分析癌症发生的相对风险
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21
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生 的相对风险未随时间而增加
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22
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
联合治疗组 10/40 mg 914 836
对照组
895 814
732 635 55 725 611 58
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16
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
SEAS 次要终点: 缺血性心血管事件
30
意向治疗人群
比值比: 0.78, P=0.024 20
辛伐他汀 40 mg + 依折麦布 10 mg 或安慰剂
1873例主动脉狭窄患者
4.5 年 (至少随访 4 年)
Adapted from Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356ppt课件
12
SEAS 主要终点及次要复合终点
主要终点: • 心血管死亡 • 主动脉瓣置换术 (AVR) • 主动脉瓣狭窄进展导致的充 血性心力衰竭 • 非致死性心肌梗死
0.4
中层平滑肌肥厚
血流速、血管张力、管腔大小。
0
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黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性
45
55
65
年龄（年）
颈总动脉IMT分层
10
ENHANCE：研究结果及解析
• 和以往的研究结果非常一致，再次证实联合治疗可以强化 LDL-C的降低, 同时CRP也比单药进一步降低
• 受试者基线cIMT值处于正常值范围，因而难以通过降胆固 醇治疗使之进一步减小
（Carotid Intima media thickness）
1=Intima/lumen 2=Media/adventia
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9
cIMT的正常值 ? 年龄是关键
•技术上问题
1.6
动脉粥样硬化发生在内膜，
而非在中膜
1.2
IMT(mm)
•认识上问题
0.8
影响IMT的因素诸多
年龄: 90 3* 20 yrs
SEAS和SHARP/IMPROVE-IT研究 癌症发生没有明显特异性
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23
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
HPS 11年延长研究 癌症发生没有明显特异性
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24
Lancet 2011 Dec 10;378(9808):2013-20. Epub 2011 Nov 22
0.05 <0.01 0.56
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5
Kastelein et al, NEJM 2008;358:1431-43
ENHANCE 24个月治疗随访期间的cIMT变化
0.80
0.75
辛伐他汀
依折麦布-辛伐他汀
0.70
cIMT均数 (mm)
0.65
P=0.88
0.60
6
12
18
24
月
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6
Kastelein et al, NEJM 2008;358:1431-43
18
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
SEAS: 研究结果及解析
• 辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄，并不能减少 首要复合终点事件发生率
• 这种联合治疗可减少缺血相关事件的发生，但不能减少主 动脉瓣狭窄相关的事件
• 癌症的发病率有所增加
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依折麦布的替代终点研究和 终点研究
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Slide 1
ENHANCE研究
(The Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression)
研究全称 研究药物 研究人群 主要终点 研究疗程
Simva LDLc -40% Simva/Eze LDLc -57%
0
1
2
ppyt课e件ars
7
何为颈动脉内中膜厚度? （CIMT）
颈外动脉
Flow Divider
颈内动脉
颈内动脉 10 mm
颈动脉分叉 10 mm
颈总动脉
10 mm
正常和患病动脉壁的 组织学改变
皮肤表层
颈总动脉
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8
颈动脉内中膜厚度
(mg/dL)
辛伐他汀组
318±66
193±60
-10
依折麦布+辛伐他汀组
319±65
141±53
-20
Percentage change from baseline
-30
辛伐他汀组
-40
-16.5 %
-50
P<0.01
incremental reduction
-60 -70
0
依折麦布+辛伐他汀组
6
720例杂合子家族性高胆固醇血症患者（30-75岁）
颈动脉内中膜厚度的变化
随访24个月
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2
Adapted from Kastelein et al, NEJM 2008;358:1431-43
ENHANCE LDL-C水平进一步降低了16.5 %
10
Baseline
24months
0
（mg/dL）
SEAS：主要心血管事件
至少出现1次事件的 患者百分比
50
意向治疗人群
40 比值比: 0.96, P=0.591
30
20
安慰剂 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg
10
0
0
1
2
3
4
5
危险病人数
研究年数
联合治疗组 10/40 mg 906
817
713
618
53
对照组
884
791
696
586
56
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12
18
24 （月）
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3
Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43
ENHANCE 联合治疗比单药显著降低CRP
Median percent change from Baseline
Baseline
24months
10
（mg/L）
(mg/L)
cIMT 试验成功的关键因素
ASAP - 1997
0.95
斑块进展 0.90
同样的 FH 人群
cIMT mm
0.85
基线cIMT减少25%
0.80
斑块出现消褪!!!
0.75
ENHANCE - 2003
0.70
0.65
斑块逆转
ASAP
Simva LDLc -40% Atorva LDLc -52%
ENHANCE
20
意向治疗人群
死于癌症的患者百分比
15 比值比: 1.67 P=0.05
10
依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg
5
n=39 (4.1%)
n=23 (2.5%)
0
安慰剂
0
1
2
3
4
5
危险病人数
研究年数
联合治疗组 10/40 mg 930
912
884
855
89
对照组
916
890
865
835
94
ppt课件
依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd
simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression )
依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 80 mg/天 vs. 辛伐他汀 80 mg/天 + 安慰剂
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11
SEAS研究
(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)
研究全称 研究药物 研究人群 研究疗程
他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响
(The Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)
在癌症不良事件方面与其他他汀类药物 对比的独立上市后分析
结论：该针对不良事件进行的上市后大型分析并不支持依折 麦布或依折麦布/辛伐他汀会增加癌症风险的观点。
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25
FDA关于SEAS研究安全性问题的声明
2009年12月22日： FDA has now completed its review of the data from the SEAS trial as well as a review of interim data from two large-scale ongoing cardiovascular trials with Vytorin - the SHARP and IMPROVE-IT trials. Based on the currently available information, FDA believes it is unlikely that Vytorin or Zetia* increase the risk of cancer or cancer-related death. (Quoted from FDA website)
安慰剂
至少出现1次事件的 患者百分比
10
依折麦布/辛伐他汀10/40 mg
0
0
1
2
3
4
5
危险病人数
研究年数
联合治疗组 10/40 mg 917
867
823
769
76
对照组
898
838
788
729
76
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17
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
SEAS：癌症死亡
720例杂合子家族性高胆固醇血症患者（30-75岁）
颈动脉内中膜厚度的变化
随访24个月
• CABG
• PCI • 因不稳定型心绞痛住院 • 非出血性卒中
主动脉瓣事件:
• 主动脉瓣置换术 • 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心
力衰竭 • 心血管死亡
缺血性心血管事件:
• 心血管死亡 • 非致死性心肌梗死 • CABG • PCI • 因不稳定型心绞痛住院 • 非出血性卒中
ppt课件
13
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
15
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
SEAS 次要终点: 主动脉瓣事件
50
意向治疗人群
至少出现1次事件的 患者百分比
40
安慰剂
30 比值比: 0.97, P=0.732 20
依折麦布/辛伐他汀10/40 mg
10
0
0
1
2
3
4
5
危险病人数
研究年数
24
4
Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43
ENHANCE： 其他脂质参数和载脂蛋白的变化
Total Cholesterol LDL-cholesterol
Triglycerides (median) HDL-cholesterol Apo B
FDA已完成对SEAS研究数据以及两个大型未完成试验SHARP和IMPROVEIT中期数据的审查。基于现有的数据及信息，FDA相信Vytorin或Zetia*并不 会增加癌症风险以及癌症相关的死亡。
（摘自FDA网站）
ppt课件
26
*Zetia在中国的商品名为益适纯®
ENHANCE研究
(The Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression)
SEAS： 治疗随访期间LDL-C的变化
150
安慰剂
-3.8%
125
LDL-C均值 (mg/dL) ± 标准差
100
75
-53.8%
50
依折麦布/辛伐他汀10/40 mg
25
P < 0.001
0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5
研p究pt课年件数
14
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
0
辛伐他汀组
1.7(0.8-4.1)
1.2(0.6-2.4)
-10
依折麦布+辛伐他汀组
1.7(0.8-3-9)
0.9(0.5-1.9)-40
p < 0.01
incremental
reduction
-50
-60
依折麦布+辛伐他汀组
-70
-80
（月）
3
6
12 ppt课1件8