生物制剂药代动力学课件
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? 在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中， 50 mg 恩利? ? 每周一次(N= 154)和25 mg 每周二次(N = 148)， 恩利? ? 稳态AUC分别为466μg.hr/mL 和474 μg.h/mL
Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
- 13 -
生物类似物（Biosimilar）
14
15
15
AAPS National Biotechnology Conference June 2009
恩利? 与益赛普的不同
疗效，安全性，免疫原性不同
结果 【1】 高压液相色谱（ SEC-HPLC ）显示 , 与恩利 ? 相比，益赛普有高达近 4.5倍的聚合体 . 凝胶电泳（ cSDS-PAGE ）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩 利? 降低近 25% 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性
?排泄
? 经过多肽、氨基酸途径重新转化为氨基酸或者由胆汁、 尿液排泄
32
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利? ? 说明书
生产过程
细胞系不同
培育过程
血清不同
纯化过程
杂质不同
结构分析
氧聚糖含量 不同等
免疫原性
Company Logo
不同的杂质
免疫原性
1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
药代/清除率不同
16
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
恩利? ? 具有双相抑制作用，能够同 时与TNF- α和TNF- β结合，抑制 TNF的生物活性，阻断TNF介导的 细胞炎症反应
24
Daniel E. Furst, et al. Semin Arthritis Rheum.2006(36) :159-167
目前市场上几种生物制剂的对比
商品名 通用名
与 TNF 结合，阻止其与 细胞表面受体结合，减 轻炎症反应
和蛋白二聚体
恩利? ?
TNF 恩利? ? 可溶性TNF
恩利?说明书
免疫细胞
22
肿瘤坏死因子- α
肿瘤坏死因子 (TNF)
? 肿瘤坏死因子(TNF)-α是一个关 键的炎症细胞因子，参与免疫 系统的发展和维持，与许多疾 病如类风湿关节炎、强直性脊 柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有 重要关系
?计算机作环境控制
– pH – 温度 – 营养剂
- pO2 - pCO2 -排污
?无菌环境且无致热原
?满足每个活细胞的生理需要
?国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模 在2000~10000L，高的甚至达100000L；而 国内大部分还停留在50-100升的实验室规 模，无法达到正式生产的要求。国内恩利 类似物的生产企业构建了500L试生产线、 750L生产线。
19
19
先进、严格的生产及质量监控
每一批恩利均需要： 43天的制造过程； 经过16个实验室，31道抽检程序！
20
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
21
恩利??作用机制
全人源化的、可溶性的、
由人肿 瘤坏死因子 受体 2(TNFR2/p75) 的 胞 外 配 体结合部位与人 IgG1 的 Fc 片段连接组成的融合
度相似(62.6%)
26
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利? 说明书
皮下注射和静脉注射平均血药 浓度-时间曲线
L) 度(ng/m
浓
药
血
?
?
利 恩
0.5小时静脉注射(10mg) 皮下注射(10mg)
点击图片返回
抑制TNF- α
恩利 ? 依那西普
是1
益赛普 ?
注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子 受体 —抗体融合
蛋白
是1
类克 ? 英夫利昔单抗
是3
修美乐 ? 阿达木单抗
是2
抑制 TNF-β
是6
无证据
否7
否7
产生中和抗体
否1
无证据
是3
是2
药物半衰期
第一个上市国 家
(时间 )
<3 天 1
美国 (1998 年)
约3天8
C254H377O75N65S6
MTX: C20H17O5N7
质重量约5000D ? 依那西普重量是约 150,000道尔顿
理化特征
氨基酸 平A4 均分子量
依那西普
934 150 kD
胰岛素
50
5kD
5
生物制剂生产工艺的成功因素
? 生产一个质量恒定的产品重要因素：
– 需要一个敏感的活性系统 – 复杂的分子结构 – 中间产物的不稳定性
? 灭菌过程 ? 注册法规中关于流程的要求
6
生物制品
生产工艺
小分子药物
预期合成
生物药品
细微变化均可影响 生物系统
物理和化学性质
结构简单，定性相对简 单、规范明确
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性
活性 杂质 生物污染物 免疫原性
一般定义明确
定量存在困难或者需要大量分析方法
31
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利? ? 说明书
恩利? ? 代谢与排泄
? 代谢
? 恩利?? 从体内清除缓慢，半衰期约70小时，清除率为 160/80 mL/h
? RA患者的清除率为0.066L/hr ，比健康志愿者中的观察值 0.11L/hr 略低
8-9.5 天 3
仅在中国上市 （2006 年）
美国 （ 1999 年）
14天 2
美国 (2002 年)
25
恩利??吸收与生物利用度
? 吸收
? 单次剂量皮下注射恩利?? 25mg ，健康受试者中测得的平均血清峰 值浓度为1.65±0.66 μg/ml ，曲线下面积为235±96.6μg.hr/ml
Biosimilar 活有机体, 酵母菌, 细菌或动物细胞，所 以具有异质性 大分子，复杂的三维结构 综合的物理化学分析和生物测定 非口服给药(IV, SC 和 IM) 对生产工艺，温度，生产条件等要求高 具有免疫原性
10
生物类似物（Biosimilar）
11
生物类似物（Biosimilar）
12
? 蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗 效，安全性，免疫原性方面的显著差异
如：
再如：
红细胞生成素相似物因免
疫原性差异曾导致严重不
良反应
Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact
1 Guideline on similar biological medicinal products.
EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10
9
Company Logo
Biosimilar ≠ Generic drug
? 生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因 素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
17
从DNA到恩利? ——恩利? 的生产流程
细胞库 细胞培养
不同介质，反应器培养环境
提纯
配方
不同细胞
基因相同但 载体不同
不同操作、洗 脱条件
不同方法、试剂、 参考标准
18
依那西普 (恩利)的生产
?数以万升的生物反应器
指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品 相似但不完全相同的 生物药品
如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex ；恩利? / 益赛普
Similar ≠ Same 相似 ≠ 相同
? EMEA同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品 只是 相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品 还是其生物相似性药品作出判断
恩利? ?稳态血药浓度
皮下注射恩利? ? 10mg-100mg 稳态血药浓度的剂量比例
L) 度(ng/m 浓 药 血 态 稳
?
? 利 恩
恩利? ? 10mg-100mg
30
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
恩利? ?稳态血药浓度
? 生物类似物（Biosimilar ）的概念不同于化学仿制药（ Generic drug ）
生产方式
分子结构 鉴定方法 给药方式 制造工艺 安全性
Company Logo
Generic drug 化学合成
小分子，结构简单 分子光谱测定法 大多数为口服 很容易再生产 缺乏靶向特异性，导 致较高的毒性反应
TNF在RA中的作用机制及影响
? 肿瘤坏死因子(TNF)在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要
Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
23
肿瘤坏死因子- β
? 肿瘤坏死因子 (TNF) –β
? TNF-β与TNF-α有相似的生物学活性，可在机体的免疫功能尤其是淋 巴器官的形成和炎症过程中发挥作用
50mg 每周1次 与25mg 每周2次稳态AUC相似
? 50 mg 恩利? ? 每周1次(n=21)和25 mg恩利? ? 每周2次 (n=16) 治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度 情况为：Cmax 分别为2.4 mg/l 和2.6 mg/l ；Cmin 分别为 1.2 mg/l 和1.4 mg/l ；稳态AUC分别为297 mgh/l 和316 mgh/l
具有明确的标准和规范
定性和定量存在挑战
无作为业内实行的标准 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染
无
可能形成抗体
7
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
8
Biosimilar的定义
? 欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar ）的 定义1
生物制剂药代动力学及疗效安全性介绍
东南大学附属中大医院风湿免疫科 王美美
1
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物类似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
2
生物制剂的特点
?生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系统生产 ?传统的制药产品则多为小分子的化学物 ?生物制剂比传统化学药品更具有靶向性 ?生物制剂比小分子化学物要复杂的多
20.9
74.6
10020-0016 50mg/2 周
22.9
38.0
10020-0019 50mg/ 周
103
114
BQL (Below Detection Limite) : 低于检测限 29
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
? 绝对生物利用度 ? 恩利? ? 从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约 48小时达峰值
浓度，绝对生物利用度为 76% ? 6名健康受试者接受恩利 ? ? 10mg 皮下注射，平均绝对生物利用度为
58%，皮下注射和静脉注射 平均血药浓度-时间曲线见下图 请点击 ? 10位RA患者和健康受试者皮下注射或静脉注射恩利 ?积
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利? ? 说明书
28
恩利? 在滑膜液中的浓度
恩利? 在滑膜液中的浓度(ng/mL)
患者编号 恩利? 治疗 第5周滑膜液 第5周血浆
10020-0009 50mg/2 周
3
常用的生物制剂生产系统及使用比例
恩利 ? —仓 鼠细胞
酵母
动物细胞
转基因动物
细菌细胞
转基因植物
4
生物技术药物制剂与化学药品比较复杂
Etanercept (Enbrel)
? 小分子药物的平均重
量是约500道尔顿
? 类似胰岛素样的蛋白
Insulin
C2224H3472O701S36 Etanercept (Enbrel)
27
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
恩利? ? 的分布
? 分布
? 在单次注射恩利? ? 受试者中表观分布体积为12 ±6L ? 皮下注射恩利?? 25mg ，每周2次，24周后表观分布体积为18.5L ? 大于血浆容积(3.75L) ? 大于细胞外水分(~16L) ? 按60%的绝对生物利用度计算，恩利 ?? 的分布体积为6-11L ? 恩利?? 的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4L
Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
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生物类似物（Biosimilar）
14
15
15
AAPS National Biotechnology Conference June 2009
恩利? 与益赛普的不同
疗效，安全性，免疫原性不同
结果 【1】 高压液相色谱（ SEC-HPLC ）显示 , 与恩利 ? 相比，益赛普有高达近 4.5倍的聚合体 . 凝胶电泳（ cSDS-PAGE ）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩 利? 降低近 25% 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性
?排泄
? 经过多肽、氨基酸途径重新转化为氨基酸或者由胆汁、 尿液排泄
32
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利? ? 说明书
生产过程
细胞系不同
培育过程
血清不同
纯化过程
杂质不同
结构分析
氧聚糖含量 不同等
免疫原性
Company Logo
不同的杂质
免疫原性
1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
药代/清除率不同
16
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
恩利? ? 具有双相抑制作用，能够同 时与TNF- α和TNF- β结合，抑制 TNF的生物活性，阻断TNF介导的 细胞炎症反应
24
Daniel E. Furst, et al. Semin Arthritis Rheum.2006(36) :159-167
目前市场上几种生物制剂的对比
商品名 通用名
与 TNF 结合，阻止其与 细胞表面受体结合，减 轻炎症反应
和蛋白二聚体
恩利? ?
TNF 恩利? ? 可溶性TNF
恩利?说明书
免疫细胞
22
肿瘤坏死因子- α
肿瘤坏死因子 (TNF)
? 肿瘤坏死因子(TNF)-α是一个关 键的炎症细胞因子，参与免疫 系统的发展和维持，与许多疾 病如类风湿关节炎、强直性脊 柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有 重要关系
?计算机作环境控制
– pH – 温度 – 营养剂
- pO2 - pCO2 -排污
?无菌环境且无致热原
?满足每个活细胞的生理需要
?国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模 在2000~10000L，高的甚至达100000L；而 国内大部分还停留在50-100升的实验室规 模，无法达到正式生产的要求。国内恩利 类似物的生产企业构建了500L试生产线、 750L生产线。
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19
先进、严格的生产及质量监控
每一批恩利均需要： 43天的制造过程； 经过16个实验室，31道抽检程序！
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目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
21
恩利??作用机制
全人源化的、可溶性的、
由人肿 瘤坏死因子 受体 2(TNFR2/p75) 的 胞 外 配 体结合部位与人 IgG1 的 Fc 片段连接组成的融合
度相似(62.6%)
26
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利? 说明书
皮下注射和静脉注射平均血药 浓度-时间曲线
L) 度(ng/m
浓
药
血
?
?
利 恩
0.5小时静脉注射(10mg) 皮下注射(10mg)
点击图片返回
抑制TNF- α
恩利 ? 依那西普
是1
益赛普 ?
注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子 受体 —抗体融合
蛋白
是1
类克 ? 英夫利昔单抗
是3
修美乐 ? 阿达木单抗
是2
抑制 TNF-β
是6
无证据
否7
否7
产生中和抗体
否1
无证据
是3
是2
药物半衰期
第一个上市国 家
(时间 )
<3 天 1
美国 (1998 年)
约3天8
C254H377O75N65S6
MTX: C20H17O5N7
质重量约5000D ? 依那西普重量是约 150,000道尔顿
理化特征
氨基酸 平A4 均分子量
依那西普
934 150 kD
胰岛素
50
5kD
5
生物制剂生产工艺的成功因素
? 生产一个质量恒定的产品重要因素：
– 需要一个敏感的活性系统 – 复杂的分子结构 – 中间产物的不稳定性
? 灭菌过程 ? 注册法规中关于流程的要求
6
生物制品
生产工艺
小分子药物
预期合成
生物药品
细微变化均可影响 生物系统
物理和化学性质
结构简单，定性相对简 单、规范明确
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性
活性 杂质 生物污染物 免疫原性
一般定义明确
定量存在困难或者需要大量分析方法
31
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利? ? 说明书
恩利? ? 代谢与排泄
? 代谢
? 恩利?? 从体内清除缓慢，半衰期约70小时，清除率为 160/80 mL/h
? RA患者的清除率为0.066L/hr ，比健康志愿者中的观察值 0.11L/hr 略低
8-9.5 天 3
仅在中国上市 （2006 年）
美国 （ 1999 年）
14天 2
美国 (2002 年)
25
恩利??吸收与生物利用度
? 吸收
? 单次剂量皮下注射恩利?? 25mg ，健康受试者中测得的平均血清峰 值浓度为1.65±0.66 μg/ml ，曲线下面积为235±96.6μg.hr/ml
Biosimilar 活有机体, 酵母菌, 细菌或动物细胞，所 以具有异质性 大分子，复杂的三维结构 综合的物理化学分析和生物测定 非口服给药(IV, SC 和 IM) 对生产工艺，温度，生产条件等要求高 具有免疫原性
10
生物类似物（Biosimilar）
11
生物类似物（Biosimilar）
12
? 蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗 效，安全性，免疫原性方面的显著差异
如：
再如：
红细胞生成素相似物因免
疫原性差异曾导致严重不
良反应
Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact
1 Guideline on similar biological medicinal products.
EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10
9
Company Logo
Biosimilar ≠ Generic drug
? 生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因 素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
17
从DNA到恩利? ——恩利? 的生产流程
细胞库 细胞培养
不同介质，反应器培养环境
提纯
配方
不同细胞
基因相同但 载体不同
不同操作、洗 脱条件
不同方法、试剂、 参考标准
18
依那西普 (恩利)的生产
?数以万升的生物反应器
指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品 相似但不完全相同的 生物药品
如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex ；恩利? / 益赛普
Similar ≠ Same 相似 ≠ 相同
? EMEA同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品 只是 相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品 还是其生物相似性药品作出判断
恩利? ?稳态血药浓度
皮下注射恩利? ? 10mg-100mg 稳态血药浓度的剂量比例
L) 度(ng/m 浓 药 血 态 稳
?
? 利 恩
恩利? ? 10mg-100mg
30
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
恩利? ?稳态血药浓度
? 生物类似物（Biosimilar ）的概念不同于化学仿制药（ Generic drug ）
生产方式
分子结构 鉴定方法 给药方式 制造工艺 安全性
Company Logo
Generic drug 化学合成
小分子，结构简单 分子光谱测定法 大多数为口服 很容易再生产 缺乏靶向特异性，导 致较高的毒性反应
TNF在RA中的作用机制及影响
? 肿瘤坏死因子(TNF)在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要
Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
23
肿瘤坏死因子- β
? 肿瘤坏死因子 (TNF) –β
? TNF-β与TNF-α有相似的生物学活性，可在机体的免疫功能尤其是淋 巴器官的形成和炎症过程中发挥作用
50mg 每周1次 与25mg 每周2次稳态AUC相似
? 50 mg 恩利? ? 每周1次(n=21)和25 mg恩利? ? 每周2次 (n=16) 治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度 情况为：Cmax 分别为2.4 mg/l 和2.6 mg/l ；Cmin 分别为 1.2 mg/l 和1.4 mg/l ；稳态AUC分别为297 mgh/l 和316 mgh/l
具有明确的标准和规范
定性和定量存在挑战
无作为业内实行的标准 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染
无
可能形成抗体
7
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
8
Biosimilar的定义
? 欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar ）的 定义1
生物制剂药代动力学及疗效安全性介绍
东南大学附属中大医院风湿免疫科 王美美
1
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物类似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
2
生物制剂的特点
?生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系统生产 ?传统的制药产品则多为小分子的化学物 ?生物制剂比传统化学药品更具有靶向性 ?生物制剂比小分子化学物要复杂的多
20.9
74.6
10020-0016 50mg/2 周
22.9
38.0
10020-0019 50mg/ 周
103
114
BQL (Below Detection Limite) : 低于检测限 29
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
? 绝对生物利用度 ? 恩利? ? 从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约 48小时达峰值
浓度，绝对生物利用度为 76% ? 6名健康受试者接受恩利 ? ? 10mg 皮下注射，平均绝对生物利用度为
58%，皮下注射和静脉注射 平均血药浓度-时间曲线见下图 请点击 ? 10位RA患者和健康受试者皮下注射或静脉注射恩利 ?积
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利? ? 说明书
28
恩利? 在滑膜液中的浓度
恩利? 在滑膜液中的浓度(ng/mL)
患者编号 恩利? 治疗 第5周滑膜液 第5周血浆
10020-0009 50mg/2 周
3
常用的生物制剂生产系统及使用比例
恩利 ? —仓 鼠细胞
酵母
动物细胞
转基因动物
细菌细胞
转基因植物
4
生物技术药物制剂与化学药品比较复杂
Etanercept (Enbrel)
? 小分子药物的平均重
量是约500道尔顿
? 类似胰岛素样的蛋白
Insulin
C2224H3472O701S36 Etanercept (Enbrel)
27
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
恩利? ? 的分布
? 分布
? 在单次注射恩利? ? 受试者中表观分布体积为12 ±6L ? 皮下注射恩利?? 25mg ，每周2次，24周后表观分布体积为18.5L ? 大于血浆容积(3.75L) ? 大于细胞外水分(~16L) ? 按60%的绝对生物利用度计算，恩利 ?? 的分布体积为6-11L ? 恩利?? 的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4L