案例分享全外显子检测能发现染色体病？

案例分享全外显子检测能发现染色体病？
人类遗传病的种类繁杂，存在不同的变异类型和致病机理。

面对疑似遗传病患者的时候，常常出现在接诊医生或咨询师脑海中的问题就是“这是染色体病还是单基因疾病？”。

对于症状典型、辨识度高、易诊断的患者，一般医生或咨询师可以根据高度怀疑的疾病做针对性的遗传层面检测。

但实际更多的情况并不像教科书那般标准，医生面对的是症状特异性不高的患者，且基因检测的策略制定也并非直截了当，常需要逐步尝试。

今天，小编就通过一个实际的临床案例来做分析。

基因排查为阴性
CNV分析探寻染色体层面异常
先证者童童 (化名)，3岁，女，是一名精神运动发育迟缓的患儿，因反复癫痫发作及全面发育落后就医。

在检测前咨询时，医生对童童的情况无法判定该病是染色体病还是单基因疾病，因此结合检测周期及经济效益等多方面因素，在充分知情同意的情况下医生将童童一家三口的样本送检华大基因进行全外显子trio检测(升级版)，不仅可以一次性针对先证者及父母2万多个基因外显子区的检测分析、省去验证变异来源的步骤进一步缩短检测周期、提高患者疾病的分子诊断率，还可以利用拷贝数变异 (CNV) 分析流程探寻染色体层面的缺失/重复。

结合童童的表型，华大基因团队针对OMIM数据库中明确与疾病相关的基因进行排查，结果未发现可解释病因的可疑变异。

接下来，分析解读团队运用自主开发的CNV分析流程将童童的全外显子测序数据进行深度信息分析，结果显示童童的第1号染色体短臂部分(809488-3447861) 片段缺失1个长约2.63Mb拷贝，而童童的父母均未检出，因此该变异属于新发突变。

根据OMIM数据库比对，该缺失区段覆盖的基因主要有：GNB1、DVL1、ISG15、PRDM16、ATAD3A、SKI、PEX10、B3GALT6、AGRN、TMEM240。

该缺失区段与染色体1p36缺失综合征重叠度约21%。

(*CNV依然属于高通量测序技术局限性的范畴，未经验证的CNV
将在附加报告中展示。

)
该图展示本样本的chr1号染色体拷贝数情况 (纵坐标是copy ratio 的log值，横坐标是染色体坐标)，正常情况下copy ratio=2/2，取log2=0；杂合缺失copy ratio=1/2，取log2=-1
红色圆圈所圈：着丝粒区域
红色箭头所指：1号染色体末端该区域log2=-1，提示缺失一个拷贝
1号染色体末端新发的2.63Mb缺失
会是童童的病因吗？
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关于1p36缺失综合征
1p36缺失综合征(1p36 deletion syndrome，OMIM:607872) 是指由1号染色体短臂末端2.2-10.6Mb缺失而引起的一种综合征。

本病在新生儿中的发病率为1:10000至1:5000[1]，是人类最常见的染色体末端缺失综合征[2]。

该病患者临床表现主要为发育迟缓、智力残疾、肌肉张力低下、癫痫、先天性心脏缺陷、特殊面部特征(小头畸形、长人中、宽鼻梁、唇腭裂、尖下巴、内眦赘皮、低耳位) 等。

虽然1p36缺失综合征临床可识别，但是不同个体间表型差异显著，有学者认为这种表型差异部分原因可能是缺失片段的大小和位置不同
[3]。

然而，也有学者，如Gajecka等[4]通过队列研究发现缺失大小与患者的临床特征之间没有相关性，1p36区域的小缺失 (<3Mb) 的个体也通常具有该综合征的很多临床特征。

Redon等[5]认为1p36缺失综合征的临床特征可能是由位置效应而非连续基因缺失导致。

结合GeneReviews 中1p36缺失综合征的主要临床表现，我们将童童临床特征与该病症状进行对比分析，结果显示表型吻合度很高(表1)；进一步对比分析童童所检出区段内覆盖的OMIM致病基因的遗传模式及疾病表型 (表2)，提示本次全外显子检测CNV分析发现的1p36末端2.63Mb缺失与童童病因相关性极大，这也从侧面反映了1p36缺失综合征表型可能因位置效应所致。

表1：1p36缺失综合征的临床表型 VS. 本案例临床表型
表2：OMIM致病基因相关疾病表型 VS. 本案例临床表型
(区段内基因部分展示)
这个染色体的新发突变从何而来？
染色体1p36缺失综合征大多数是由于生殖细胞(配子) 形成或胚胎发育早期基因组不等交换导致，可能的原因有患者新发突变或生殖腺嵌合或父母一方携带染色体平衡易位致染色体异常分离。

针对童童的父母，可通过染色体核型或是FISH检测排查是否为染色体平衡易位携带者。

若父母的染色体均正常，则此突变为新发，则再次生育患儿的风险与一般人群相同，但不排除生殖腺嵌合的情况，建议考虑产前诊断；若父母一方为染色体平衡易位携带者，则再次生育罹患该病的风险远高于一般人群，则建议产前诊断或辅助生殖。

结语
疾病间症状的相似性及疾病的临床异质性，导致部分疾病在临床难以直接诊断。

染色体和基因层面病因经常是医生需要排查的不同方向。

华大基因不断升级高通量测序的数据分析流程，通过临床全外显子组检测数据分析CNV，实现分析基因层面变异的同时兼并提示染色体CNV (片段大小≥1M) 及外显子级CNV，一次检测完成多组合分析，提高经济效益，节约时间成本，为临床病因探寻提供了更好的工具和手段。

参考文献：
[1] /books/NBK1191/
[2] /entry/607872?search=607872&highlight=607872
[3] /condition/1p36-deletion-syndrome#diagnosis
[4] Gajecka M, Mackay KL, Shaffer LG. Monosomy 1p36 deletion syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2007;145C:346–56.
[5] Redon R, Rio M, Gregory SG, Cooper RA, Fiegler H, Sanlaville D, Banerjee R, Scott C, Carr P, Langford C, Cormier-Daire V, Munnich A, Carter NP, Colleaux L. Tiling path resolution mapping of constitutional 1p36 deletions by array-CGH: contiguous gene deletion or 'deletion with positional effect' syndrome? J Med Genet. 2005;42:166–71.
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