布地奈德的药理学优势

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【禁忌】 对布地奈德或任何其它成分过敏者。 【注意事项】 运动员慎用。 服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠 及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。 由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推 荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂 量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同，因此 医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。 由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的 任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间 ，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上 腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的 用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。 (仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)
Miller-Larsson, A. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:A466.
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布地奈德的体内分布容积低，血浆半衰期短
ICS的亲脂性和亲水性影响药物的吸收和体内分布。
布地奈德 未酯化的布地奈德具有 适中的亲脂性 体内的分布容积相对较 低 (180-300L) 布地奈德 血浆半衰期相对较短 (2.3-4.5小时) 氟替卡松 氟替卡松在肺部和全身的 亲脂性一样，在全身循环 中的亲脂性大于布地奈德 分布容积相对较大 (260860L) 布地奈德 血浆半衰期相对较长(3.114.4小时)
6 痰中的药物暴露量 （%估计的肺沉积剂量） 5 4
氟替卡松 布何均数 5.21 P=0.006
3 4 给药后时间（h）
5
6
•一项多中心的随机、双盲、双模拟、双向交叉研究，导入期后入组了28例慢阻肺患者（平 均FEV1为37.4%正常值）和27例健康志愿者 ，给予单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12μg 或氟替卡松/沙美特罗500/50μg，检测10小时后吸入型激素血浆浓度，收集给药6小时后的 自发排出的痰，经过4-14天洗脱期后交叉。
药物 倍氯米松
水溶性(mg/ml) 0.1
相对皮肤变白作 用 0.6
布地奈德
氟替卡松 氟尼缩松 曲安奈德
Pedersen S et al. Allergy.1997, 52(Suppl 39): 1-34.
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0.04 100 40
1
1 0.3 0.4
9
布地奈德具有适中的亲脂性
1000 氢 化 可 地 的 泼 塞 松 尼 米 松 松 龙 曲 安 西 龙 氟 尼 缩 松 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 氟 替 卡 松
呼气性气流受限 心血管疾病 急性加重症状 动态性肺过度充气
Wedzicha JA. Lancet, 2007, 370: 786-796
糖皮质激素的抗炎作用机制 ——经典途经、非经典途径
细胞外 细胞质 cGR 延迟反应（基因/经典途径） 蛋白质合成
D B D
L B D
mRNA A B
皮质类固醇 E D NF-κB AP-1 Hsp90 C
Miller-Larsson et al. Drug Metab Dispos.1998:623-630.
动物实验显示，布地奈德在气道黏膜8h内滞留比例更高
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后 药物滞留比例的比较
BUD FP BDP 氢考
占原始水平的％
0
1
2
灌流后时间(小时)
3
4
5
6
7
8
一项动物实验在大鼠气管以同位素标记布地奈德、氟替卡松、二丙酸倍氯米松和氢化考的松后进行表面灌 流，观察药物滞留比例随时间的变化，结果显示，布地奈德在气道黏膜滞留时间最长，滞留的药物占原始 水平比例最高。
L B D
D R B E D
DNA
细胞核
mGR
快速反应（非基因/非经典途径）
G. Horvath et al. Eur Respir J 2006; 27: 172–187
慢阻肺患者使用糖皮质激素的给药方式
吸入给药
布地奈德(BUD) 二丙酸倍氯米松(BDP)
全身给药

口服 注射
丙酸氟替卡松(FP)
体内分布体积
300
布 地 奈 德
100
30 2.0 2.5 相对亲脂性
Barnes PG et al. Am J Respir Crit Care Med 1998: S1–S53
布地奈德具有适中的亲脂性和亲水性
常用吸入型糖皮质激素的亲脂性和亲水性：
布地奈德
丙酸氟替 卡松
<0.1
糠酸莫米 他松
<0.1
Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
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动物实验显示，布地奈德在气道中滞留时间更长
10 布地奈德 氟替卡松 1
平均组织放射活性 Pmol/g/nmol
25.1% 7.1%
倍氯米松
5.0%
10-1
20min
2小时
6小时
一项研究将3H标记的糖皮质激素灌流入大鼠气道，观察这些药物在灌注后20min、2h和6h时在气道组织中的 放射活性。结果显示，吸入给药后，布地奈德在气管和主支气管中的清除比氟替卡松和二丙酸倍氯米松更慢 （p=0.002），即布地奈德在气道中滞留时间更长。
环索奈德
<0.1
亲水性（μg/mL)
亲脂性，
log k’ (0)
14
2.6
3.1
2.9
3.2
相对亲脂性，
K’ (0) BUD=1
1
3.2
2.0
4.0
Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
布地奈德具有适中的亲脂性和亲水性， 与氟替卡松相比，较少被从痰液中排出
6
布地奈德的药理学优势决定其适合用于COPD的治疗
适当的水溶性和脂溶性，快速进入气道
独特的酯化作用，延长气道滞留时间
分布容积低，血浆半衰期短
1 Edsbäcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36 2 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
Dalby C,et al. Respir Res 2009; 10(1): 104.
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布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础
O CH2OH C=O HO O O C H C3H7
微粒体 ATP 辅酶A
HO
CH2OH C C=O （CH2）nCH3 O O H C3H7
C
酯化5min
水解
O O
布地奈德-C-21脂肪酸酯体 无活性体
Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
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小结：布地奈德系目前最为理想的ICS
所处部位 气管腔 气道组织内 全身
亲脂性 适中 高 低
临床意义
较快地溶解于黏液中，迅速被气道组织吸收，减 少因纤毛运动和或咳嗽而从痰液被排出的几率 延长在气道内的停留和作用时间，确保长效抗炎
布地奈德的药理学优势
（仅供医疗专业人士参考）
慢阻肺发病机制：以气道炎症为中心
有害气体 和颗粒
抗氧化物
肺、气道炎症细胞聚集 炎症介质释放
抗蛋白酶
氧化应激
蛋白酶 机体修复机制 COPD 病理变化
陆再英, 钟南山. 内科学（第7版）.北京: 人民卫生出版社, 2008: 63.
2
慢阻肺病理改变：以气道炎症为核心的机制
粘液纤毛 功能障碍
结构改变
气道炎症 气流受限
全身效应
慢阻肺的病理机制中，肺部炎症是导致慢阻肺结构改变的核心机制。 由于肺部炎症引起气流受限和过度通气，从而导致呼吸困难和急性加 重次数增多。
Kardos P, et al. MedGenMed. 2006; 8(3): 54.
慢阻肺急性加重的诱因和机制
减少在全身组织中的分布和蓄积
Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.
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普米克令舒简明处方资料 API
【适应症】 治疗支气管哮喘。 可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量 为标示量的40～60%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多 数雾化器，适当的药液容量为2～4毫升。 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬 浮，则应丢弃。 起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量： 成人：一次1～2mg，一天二次。 儿童：一次0.5～1mg，一天二次。 维持剂量 维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。 建议剂量： 成人：一次0.5～1mg，一天二次。 儿童：一次0.25～0.5mg，一天二次。
布地奈德活性体
Tunek et al. Drug Metab Dispos. 1997:1311-1317.
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布地奈德独特的酯化作用，帮助延长其在气道的停留时间，确保长效抗炎
• 酯化后的布地奈德亲脂性显著增加，易于在细胞内保存。 • 布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少， 血浆中几乎没有。
吸入糖皮质激素的结构要求
D环21位
CH2OH
与脂肪酸可逆地共价结合 --高亲脂性和气道选择性
C=O
HO O O H
C
C3H7
对受体的高亲合力
O
布地奈德的分子结构图
Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
布地奈德有适当的水溶性
诱发因素
细菌
病毒 病毒
污染
共同作用效果
慢阻肺炎症性气道
慢性炎症基础上发生的 急性炎症加重——慢阻 肺急性加重机制
慢阻肺气道炎症越严 重，病理生理改变越 明显，导致症状加重， 使患者寻求医疗帮助， 通常被诊断为急性加 重。
加剧的气道炎症反应
全身性炎症
x
x
支气管狭窄； 支气管狭窄； 水肿；痰液 水肿；痰液
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普米克令舒简明处方资料 API
【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。 常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年 龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622 名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用 布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者 和340例女性患者。患者报告的发生率≥3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳 炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮 疹等。 在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率 超过安慰剂组的所有不良事件。 在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生 率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气 管炎和头痛。