抗甘氨酰trna合成酶抗体阳性的抗合成酶综合征2例并文献复习

78中国现代医药杂志2019年11月第21卷第11期 MMJC，Nov 2019，Vol 21，No.11 DOI：10.3969/j.issn.1672-9463.2019.11.022
抗甘氨酰tRNA合成酶抗体阳性的抗合成酶综合征
2例并文献复习
朱雪梅　王占奎　刘爱维
1　病历资料
患者，女，47岁，因“乏力7年，对称性多关节
肿痛2年，憋喘1年，加重3月”于2019-05-22入
院。

患者7年前无明显诱因出现乏力，肩背片状皮
疹，外院查肌酸激酶（CK）大于6 000U/L，诊断为“皮
肌炎”，服用“糖皮质激素”治疗，病情稳定；2年前出
现双腕、双肘、双肩、双膝、双踝关节肿痛，自服激素
治疗后好转；1年前间断发热，最高体温39℃，伴咳
嗽、咳痰、憋喘，乏力，CK 692U/L，C反应蛋白（CRP）
79.50mg/L，红细胞沉降率（ESR）66mm/h，胸部CT
示：双肺间质性改变，予抗生素、激素治疗好转后出
院。

3月前出现刺激性咳嗽，严重时语不成句，伴发
热，抗感染治疗效果欠佳来诊，查体：激素面容，双
肘关节伸面暗红色斑疹，伴白色鳞屑，双手雷诺现
象，双肺可闻及Velcro啰音，四肢肌力4~5级。

辅
助检查：谷草转氨酶（AST）40.5U/L，CK 1 466U/L，
肌酸激酶同工酶（CK-MB）57.76U/L，羟丁酸脱氢酶
（HBDH）339U/L，CRP 32mg/L，ESR 53mm/h，B型钠
尿肽（BNP）90pg/ml，铁蛋白（SF）1 383.63ng/ml，血常
规、余生化、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核
抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆
抗体、补体、肺癌系列、凝血、病毒、真菌、支原体、降
钙素原等指标均未见异常。

血气分析：酸碱度（pH）
7.43，氧分压（pO
2）66mmHg，二氧化碳分压（pCO
2
）
41mmHg。

胸部CT示：双肺内多发片絮状及网格
状密度增高影。

肺功能：中度限制性通气功能障碍
合并小气道功能障碍，CO弥散量重度减低，FVC
62%，FEV1 61%，DLCO 26%。

肌电图提示肌源性
损害。

心脏彩超：肺动脉收缩压24mmHg，LVEF
72%，微量心包积液。

入院第6天肌炎抗体谱结果
回示：抗EJ抗体IgG+++，抗Ro-52抗体IgG+++。

诊断：抗合成酶综合征（抗EJ抗体阳性），予醋酸泼
尼松20mg/d和环孢素150mg/d治疗，治疗1周后患
者憋喘缓解，CK 1 142U/L，pO
2
71mmHg。

患者，男，52岁，因“发热、皮疹、乏力2年”于
2017-10入院。

患者无明显诱因出现发热，最高体
温38℃，面部及前胸部及背部散在红色斑疹，伴瘙
痒灼热感，乏力，肌无力、肌痛，无畏寒、寒战，无流
涕，无咳嗽、咳痰，无胸闷、憋喘，无活动后气促，无
口腔溃疡及光过敏，既往体健，无用药史。

查体：面
部、颈部V区、背部红色斑疹，双手近端指间关节、
双肘关节伸面斑丘疹，伴色素脱失，四肢近端肌力4
级，四肢肌肉压痛，肌张力可。

心肺查体无明显阳性
体征。

辅助检查：ALT 56.90U/L，AST 157.20U/L，CK
4 902U/L，CK-MB 111.35U/L，HBDH 433U/L，LDH
614U/L，SF 827.69ng/ml，CRP 27.3mg/L，ESR 36mm/h，
抗Ro-52抗体+++，抗SSA抗体+，血常规、余生
化、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核抗体、抗
可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、补
体、肺癌系列、凝血、病毒、真菌、支原体、降钙素原
等指标均未见异常。

肌电图提示肌源性损害（活动
期）；心脏彩超未见异常；胸部CT示：双肺纹理增多，
双肺可见磨玻璃影，以双肺下叶为著。

肺功能：肺
通气功能正常，CO弥散量轻度降低，FVC 130%，
FEV1 118%，DLCO 73%。

入院第6天肌炎抗体谱
回示：抗EJ抗体+++。

诊断为“抗合成酶综合征
（抗EJ抗体阳性）”，予甲强龙60mg/d和环磷酰胺每
作者单位：250014　山东济南，山东中医药大学（朱雪梅）；
山东省千佛山医院风湿免疫科 山东省风湿免疫病临床医学
研究中心（王占奎）；菏泽市中医院（刘爱维）
通讯作者：王占奎，E-mail：wzksdzhy@
· 病例报告 ·
79中国现代医药杂志2019年11月第21卷第11期 MMJC，Nov 2019，Vol 21，No.11
周0.4g治疗，10天后复查ALT 51.60U/L，AST 48.10 U/L，LDH 314U/L，CK 1 281U/L，CK-MB 62.83U/L，SF 146.5ng/ml，出院规律服用醋酸泼尼松治疗，期间稳定，1年后减至5mg维持。

2年后再次出现面部、躯干部、双侧大腿后外侧瘙痒伴红色斑疹，伴瘙痒、烧灼感，乏力明显，四肢肌力5级，无肌痛及肌肉压痛，无明显呼吸系统症状。

CK 269U/L，LDH 247U/L，ESR 77mm/h，SF 465.79ng/ml，IgG 22.1g/L，CRP 7.75mg/L。

皮肤病理：表皮未见明显异常，真皮浅层水肿，血管扩张、充血，血管周围较多淋巴细胞、单核细胞浸润。

予醋酸泼尼松5mg/d和硫唑嘌呤100mg/d继续治疗，10天后皮损消退，复查肌酸激酶183U/L。

2　讨论
1991年Love等提出按照特异性抗体对多发性肌炎/皮肌炎进行分类，1992年Targoff首次将抗氨基酰tRNA合成酶（aminoacyl tRNA synthetase，ARS）抗体阳性，临床以肌炎、间质性肺炎、关节炎、雷诺现象、发热、技工手为特征的一类肌炎/皮肌炎命名为抗合成酶综合征（antisynthetase syndrome，ASS）。

基于国外近年来文献报道，其年发病率约为0.6/10万[1]，男女发病比例约为1∶2[2]，抗ARS抗体在PM/ DM中的发生率为30%，目前已知的抗ARS抗体有11种，抗甘氨酰tRNA合成酶抗体（EJ）在PM/DM 的发生率小于5%。

抗EJ抗体在抗ARS抗体中的阳性率国内外报道有差异：2014年日本金沢大学一项165例抗ARS抗体阳性的PM/DM患者调查结果显示：抗EJ抗体阳性者占抗ARS抗体阳性的23%，仅次于抗Jo-1抗体（36%）；赵娜等[3]报道60例ASS患者，抗Jo-1抗体阳性率为70%，抗PL-7抗体阳性率为11.7%，抗PL-12抗体阳性率8.3%，抗EJ、OJ抗体阳性率仅为5%。

虽然抗合成酶综合征有着共同的临床表现，但进一步的观察发现，不同类型抗ARS抗体的临床特征存在一定的差异，例如抗Jo-1/EJ/PL-7抗体临床表现多与肌炎相关，被认为是肌炎相关性抗体，而抗KS/PL-12/OJ抗体被认为是非肌炎相关性抗体。

本研究针对抗EJ抗体阳性患者临床特征做一个概述。

抗EJ抗体阳性患者与其它抗ARS抗体患者在发病年龄和性别上无差异。

在临床表现方面，80%以上抗EJ抗体阳性患者合并肺间质病变（ILD），表现大多呈慢性、隐匿性，但约有18%抗EJ抗体阳性患者临床表现为无肌病性皮肌炎（CADM），这一部分人群可出现急性进展型的ILD，表现为1月内出现严重的低氧血症和呼吸衰竭。

肌无力的发生率较高（55%），在所有抗ARS抗体阳性患者中仅次于抗Jo-1（78%）、PL-7（76%）抗体阳性者。

多关节炎、技工手、雷诺现象在抗EJ抗体阳性患者的发生率少于抗Jo-1、OJ、PL-7、PL-12抗体阳性患者。

向阳疹、Gottron皮疹、Gottron征在抗EJ抗体阳性患者中常见，发生率与抗PL-7抗体阳性患者一致，并高于其它抗ARS抗体者。

干燥症状在各抗ARS抗体的发生率报道不一，国外报道认为其在抗EJ抗体中阳性率高，国内报道多认为其在抗PL-12抗体中阳性率高。

发热症状与各抗ARS抗体的发生率无差异。

抗EJ/抗PL-7抗体阳性患者的平均病程长于抗Jo-1/PL-12抗体阳性患者。

抗EJ抗体还可出现在系统性硬化症和重叠综合征患者中[4~6]。

Hamaguchi 等[5]总结165例ASS患者临床特征，其中抗EJ抗体阳性患者38例，表现为DM者37%，PM者13%，CADM者18%，仅有间质性肺病者26%，系统性硬皮病者3%，重叠综合征者3%；38例患者中21例以ILD起病，6例（29%）在随访中出现肌炎；6例以肌炎起病，5例（83%）病程中出现ILD；11例肌炎和ILD同时发病。

肌炎特异性抗体相对相互排斥，而肌炎相关抗体与肌炎特异性抗体共存[7]。

Ro-52是最常见的与抗EJ抗体交叉存在的肌炎相关抗体，其次是SSA、SSB。

抗EJ抗体阳性与抗Jo-1抗体阳性患者肌酶谱各项均值均较高，高于其他抗ARS抗体患者[4]。

上述2例患者均有肌无力、ILD、Gottron皮疹表现，血清肌酶谱、炎性指标升高，抗EJ、Ro-52抗体阳性，肌电图提示肌源性损害，肺CT显示肺间质纤维化，肺功能有弥散功能降低，治疗为糖皮质激素联合免疫抑制剂。

第1例患者以肌炎为首发症状，病程中出现多关节炎和ILD，呼吸道症状明显，反复发作，逐渐加重合并低氧血症，予糖皮质激素和环孢素治疗；第2例患者，肌炎和ILD同时出现，肌酶水平高，肌痛、肌无力严重，而且伴有罕见的皮肤血管炎表现，但无呼吸道症状，仅有影像学证据提示有肺受累，考虑到患者肌炎症状较重，皮肤血管炎反复发作，予糖皮质激素联合硫唑嘌呤控制病
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情。

总的来说，2例抗EJ抗体阳性的ASS患者病情轻，对糖皮质激素和免疫抑制剂反应良好，但容易复发，2例患者2~7年病程中复发2~4次，早期联用免疫抑制剂可以减少复发次数。

综上所述，抗EJ抗体与肌炎、间质性肺病相关，皮损以向阳疹、Gottron皮疹、Gottron征为主，可表现为CADM，合并RPILD的可能。

ILD是影响预后的主要因素，临床要引起重视，监测ILD的活动指标，包括铁蛋白（serum ferritsn，SF）、涎液化糖链抗原（Krebs von den Lungen-6，KL-6）、肺表面活性物质蛋白（SP-D）水平，有预测ILD发生、判断病情活动度、评估预后的作用，SF、KL-6、SP-D值与DLCO、FVC 呈负相关，KL-6、SP-D还能鉴别肺部的细菌感染和间质性肺病，细菌感染时，两者值正常。

Gono等[8]研究SF>500ng/ml时发生急性/亚急性肺间质病变的概率明显增加，SF≥1 500ng/ml时患者生存率明显下降，6 个月累积生存率仅为28.6%。

Fathi等[9]回顾性分析30例PM/DM患者KL-6水平，结果表明KL-6为549U/ml时，诊断合并ILD的敏感性和特异性为83%、100%，中日友好医院对DM/PM-ILD 患者的血清标志物、肺功能、肺CT研究发现KL-6出现早于临床症状、肺CT表现[10]。

肺功能、肺部高分辨率CT、动脉血气分析、6分钟步行距离试验能帮助评价肺的功能状态，有助于及早调整治疗方案。

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（收稿：2019-08-07）。