药用明胶的生产及其物理化学性质

药用明胶的生产及其物理化学性质
第一节概述
明胶是生产常规空心胶囊的主要原料（约占所有原材辅料的96～99%），了解和掌握有关明胶的知识对于指导实际操作有着非常重要的意义。

明胶是一种亲水性蛋白质胶体，它是由动物的骨、生皮、肌腱、及其它结缔组织的胶原经预处理转化，再经适当温度提取出来的具有水溶性、能凝冻的蛋白质类物质。

胶原是明胶的前身，在生物体内是作为结缔组织及保护功能的蛋白质起作用。

它不溶于水、盐溶液、稀酸和稀碱溶液，因而隶属于硬蛋白。

胶原在酸、碱、酶或热的作用下可以发生降解成为明胶。

明胶是胶原经温和且不可逆解旋断裂后的主要产物，并且这种降解在一定条件下，会持续不断进行最后生成小分子氨基酸，此时已失去明胶的粘度和冻力等物理性能。

因此在明胶的制造和使用过程中，都应该对此加以重视，尽可能缩短工艺时间防止明胶的降解。

在已知的胶原结构中，没有一个键是非常活泼以致它能最先断裂，而实际键断裂是随机的，它们与pH值及温度有关，胶原键断裂的位置决定了明胶的分子量、多肽键数目、每种氨基酸残基数量和它们的相对于明胶分子的末段链的位置，这种断裂的无规则特性是明胶分子无规则性的主要原因。

一、明胶的分类
由于处理方法不同、品质各异、用途有别，明胶的分类仍是一个较为复杂的问题。

常用的分类方法为：
1.明胶按照处理方法不同可以分为酸法胶、碱法胶、酶法胶。

酸法胶，亦称A型胶。

碱法胶，亦称B型胶
酶法胶：原料经酶预处理，在适度pH值的介质中提取的明胶。

2.明胶按用途可分为照相胶、药用胶、食用胶、工业胶等。

3.按所采用原料不同可分为骨明胶、皮明胶。

生产空心胶囊使用的原料主要是药用骨明胶。

二、明胶的原料
明胶的原料很多，严格地讲，只要是含有丰富胶原的动物体组织都可作为明胶的原料，例如动物皮：猪皮、牛皮、鱼皮及其他兽皮等；动物骨：牛骨、猪骨等。

但是来源丰富的原料还是猪骨、牛骨等，猪骨、牛骨多数为屠宰厂的骨料；还有猪皮、牛皮等。

生产药用明胶和食用明胶必须采用鲜骨或鲜皮，而一些干杂骨以及制革厂的边角裁削料等只能作为生产工业明胶的原料。

三、明胶的生产工艺
明胶的生产工艺为：
原料骨或皮→破碎→筛分→脱脂→浸酸→水洗→浸灰→水洗中和→物理抽提→过滤→离子交换→浓缩→冷冻成型→干燥→粉碎→混合→成品
明胶生产的要点可概括为四点：
1.明胶生产是一个复杂的化工过程，工序多，包括了化工生产的主要基本单元操作：物料粉碎、物料输送、萃取、过滤、蒸发、干燥。

其中任何一个单元操作不慎都将影响产品的产量和质量。

2.明胶生产过程实质上是胶原发生各种变化的过程，在该过程中，由于胶原和明胶成份主要是蛋白质，容易滋生细菌，如何防止细菌污染、灭菌，是明胶生产过程极为重要的环节。

3.明胶生产周期一般取决于提前的原料处理过程。

在一定期限内前处理时间越长越好，而提胶则是时间越短越好。

4.明胶经复杂的生产过程，会因原料的种类和鲜度、生产工艺和设备、气候和环境、水质等的不同生产出不同质量的明胶。

另外同一批原料在相同处理后分道提取的明胶质量也不相同。

四、明胶在各工业领域的应用
1.明胶在医药业
人体蛋白质中胶原占到1/3，联系到胶原是明胶的母体，二者氨基酸组成大致相同，因而在生物化学与医药卫生的学科中常把明胶作为一项重要研究内容。

在生物化学中，明胶是研究蛋白质一级结构的一种模型蛋白。

在药剂学中，明胶大量地用作栓剂、囊剂、代血浆的主要原料，明胶还用于制作片剂包衣、明胶敷料、明胶海绵等。

明胶水解在医药卫生中已逐步得到重视。

尤其是它作为化妆品的成分之一，对其生物、生理特性的研究是不可忽视的内容。

2.明胶在食品业
明胶由于其优良性能如形成可逆性凝胶、粘稠性、表面活性等，在食品工业中广泛地用作胶冻剂、乳化剂、稳定剂和澄清剂等。

诸如用作腊肠肠衣、软性糖果、明胶食菜等，以及用于啤酒的澄清等。

3.明胶在感光业
明胶在感光化学占有重要地位，它是银盐感光胶片工业中所应用的三大宗原料之一。

在物理成熟时，明胶是防止卤化银絮凝的保护胶体；在化学成熟时，明胶是一种增感物质；在曝光时，明胶是卤化银微晶体光解后所生成卤素的受体；在曝光后的储藏过程中，明胶是潜影的稳定剂；在染印法彩色制造中，明胶是定量吸附酸性染料的理想染色体；经坚膜后，明胶对显影加工是一种渗透性良好、不溶于水但能抑制显影作用的亲水介质；对成品片，它是黑白或彩色影像的透明截体。

明胶在感光胶片制造中的这种多功能的特性，是某些合成聚合物所无法比拟的。

由于明胶的特殊性质，它在造纸、印刷、家具、火药、电镀等工业、防腐蚀和浮选矿石与金属提取等方面有着广泛的应用。

第二节明胶的物理化学性质
一、明胶的一般特性
干明胶几乎是无色或略带淡黄色、无味、无嗅、无挥发性、透明而坚硬的非结晶物质。

干明胶加热时也不熔化，短时间内加热到105℃，再溶于水，其性能仍然不变。

但若温度在60℃以上，长时间加热，明胶将变软，其粘度等物理、化学性质也逐渐改变，最后变黑而炭化，同时发出像燃烧羽毛或头发一样的气味。

明胶灼烧后的白渣称为灰分，一般为明胶原重的1%左右。

商品明胶都含有一定的水分，一般把水分≤16%的明胶称为干胶，相对密度视胶的含水量及颗粒形状不同而有差异，一般为1.37。

水是明胶最好的溶剂。

二、明胶的溶胀与溶解
由于明胶是一种生物大分子，分子量一般在7.5-30万，故具有高分子的一些性质。

将干燥的明胶置于适量的水中时，首先看到它们的外层慢慢地胀大起来，且随着时间的推移，胀大现象逐渐向内层发展。

这种现象称之为“溶胀”。

明胶可吸收5—10倍甚至更多的冷水，所以在熔胶工艺过程中，常常会出现细菌的滋生，导致明胶胶液细菌超标的源头。

通常在水
胶过程中添加部分防腐杀菌剂，可以有效解决这一类型的质变，而且在熔胶过程中不起泡现象。

如果这时再稍许加热，胀大的明胶就会与水形成均匀的溶液，即明胶溶解了。

显然明胶的溶解过程与常见的盐类或低分子物不一样，必须经过溶胀阶段。

因此，明胶的溶解速度受到明胶分子结构、组成、明胶与溶剂的比率、温度等的影响。

三、明胶水溶液的粘度
明胶水溶液具有粘性。

明胶在溶液中的分子空间结构是由许多简单的柔韧的具有不规则形状链所构成的，所以，它的结构比较复杂而易变。

1、pH对粘度的影响：在等电点附近，由于明胶分子此时为电中性，分子收缩，所以粘度最低。

如果加入中性电解质，可以减弱pH对粘度的影响，离子强度愈大，效果就愈明显。

这是由于加入电解质时，随着离子强度增加，分子链上净电荷间的作用力减弱，使得明胶溶液的粘度对pH的依赖性变小。

2、浓度对粘度的影响
研究结果表明：在有限的浓度范围内，粘度的对数值与明胶的浓度呈线性关系。

3、温度对粘度的影响
一般情况下，明胶液体的粘度随温度上升而下降，在一定温度下，明胶粘度还随放置时间而变化。

四、明胶的凝胶可逆性
明胶的溶液冷却到某一温度时，体系产生固化而失去流动性，同时获得刚性，这种现象称为凝胶化。

凝胶化的温度称为凝冻温度。

将此凝胶重新加热，凝胶会熔化变为明胶溶液，如果再次冷却又会变成凝胶，这种现象称为明胶的凝胶可逆性。

凝胶的强度称为冻力，其冻力大小不仅与明胶的来源、浓度、温度相关，而且与明胶分子本身的结构、相对分子质量分布等因素有关。

五、明胶溶液的表面张力
明胶溶液的表面张力，在酸性和碱性溶液中各有一个最大值，在等电点处为最低。

在16摄氏度时，明胶会暂时絮凝，结果表面张力将突然增大。

表面活性剂能使明胶溶液的表面张力降低。

将明胶溶液放在试管内按一定的幅度上下摇动，试管里将有一部分的胶形成泡沫。

这就是明胶的起泡能力。

加入不溶性的物质（如松香、炭黑、氧化锌、玻璃粉、硫磺等）能增加泡沫，细度越高，作用越大；加入亚麻仁油、油酸、鱼油和润滑油，能降低起泡性能。

六、明胶的化学组分
明胶是蛋白质，是一种非均一性的物质，其分子量分布很广，从几千、几万一直到几十万甚至百万。

商品明胶又因为其使用的原材辅料、生产工艺不同，因而制得的明胶带有原料和处理过程中残留的各种微量杂质。

1.氨基酸成分
明胶和其它蛋白质一样都是由各种不同的α—氨基酸组成的，大致由18种氨基酸组成。

明胶氨基酸组成的特点：1）含有大量的甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸，约占70%。

脯氨酸和羟脯氨酸则在其它蛋白质中较少见，而明胶中的羟脯氨酸含量一般为14.4%，由此可以测算明胶含量；2）含硫氨基酸的含量很低，大多不含胱氨酸和半胱氨酸；3）明胶是缺少色氨酸的不完全蛋白质（色氨酸是人体内自己不能合成必须从外界摄入的8中必需氨基酸之一）。

2.其他成分
(1)灰分通常制备的明胶含有多种无机物质，一般为游离态或与明胶分子上的游离基结合在一起，其量一般小于2%。

明胶中含钙、钠、镁、铁、铝、钾等阳离子较多，而铜、铅、锌、砷、铬等阳离子的量较少。

(2)水分明胶通常是由一种较稀的凝胶尽可能用热空气吹干而制得的，含有一定量的水分。

一般地讲，商品明胶的水分在9%～15%范围之内。

(3)其它含有微量的碳水化合物（多糖类）以及核酸碱基和醛类。

七、明胶的等电点
明胶同其它蛋白质一样，既具有酸性基团，又具有碱性基团，是一种两性物质。

他不论与酸或碱作用，都能形成蛋白质盐受电场的作用，它将向两极中的一极移动。

移动的方向随介质的pH值而定。

在酸性溶液中，明胶胶团移向阴极；在碱性溶液中，移向阳极。

如果溶液呈电中性，即电场对于胶团没有任何影响，则这时溶液的pH值就是该胶体的等电点。

用碱法制得的明胶，其等电点在4.7至5.2之间，而用酸法制得的明胶则等电点在7至9之间。

八、明胶的化学性质
明胶的化学活性主要表现在其所含的侧基上，如羧基、氨基、羟基、咪唑基、胍基、甲硫基等。

即明胶具备一般蛋白质和氨基酸的绝大多数化学特性，如与甲醛反应、酰基化反应、酯化反应、与茚三酮反应等都是一些常用的重要化学性质。

软胶囊的制法
1、配料
（1）药物本身是油类的，只需加入适量抑菌剂，或再添加一定数量的玉米油（或PEG400），混匀即得。

（2）药物若是固态，首先将其粉碎过100～200目筛，再与玉米油混合，经胶体磨研匀，或用低速搅拌加玻璃砂研匀，使药物以极细腻的质点形式均匀的悬浮于玉米油中。

（3）软胶囊填充药物的非水溶液，若要添加与水相混溶的液体如聚乙二醇、吐温-80等时，因注意其吸水性，因胶囊壳水分会迅速向内容物转移，而使胶壳的弹性降低。

（4）在长期储存中，酸性内容物也会对明胶水解造成泄漏，碱性液体液体能使胶壳溶解度降低，因而内容物的PH值应控制在2.5～7.0为宜。

醛类药物会使明胶固化而影响溶出；遇水不稳定的药物应采用何种保护措施等，均应在内容物的配方时考虑。

2、化胶
软胶囊壳与硬胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、增塑剂、防腐剂（如山梨酸钾、尼泊金等）、遮光剂和色素等成分，其中明胶：甘油：水为1：0.3～0.4：0.7～1.4的比例为宜，根据生产需要，按上述比例，将以上物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽夹层加热，使其溶化，保温1～2小时，静置待泡沫上浮后，保温过滤，成为胶浆备用。

3、滴制或压制
软胶囊的制法有两种：滴制法和压制法。

采用滴制机生产软胶囊剂，将油料加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中，并保持一定温度；盛软胶囊器中放入冷却液（必须安全无害，和明胶不相混溶，一般为液体石蜡、植物油、硅油等），根据每一胶丸内含药量多少，调节好出料口和出胶口，胶浆、油料先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，油料立即滴在刚刚展开的明胶表面上，由于重力加速度的道理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，油料便被包裹在胶皮里面，再加上表面张力作用，使胶皮成为圆球形，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的胶丸在室温（20～30度）冷风干燥，再经石油醚洗涤两次，再经过95％乙醇洗涤后于30～35度烘干，直至水分合格后为止，即得软胶囊。

制备过程中必须控制药液、明胶和冷却液三者的密度以保证胶囊的有一定的沉降速度，同时有足够的时间冷却。

滴制法设备简单，投资少，生产过程中几乎不产生废胶，产品成本低。

软胶囊制备常采用压制机生产，将明胶与甘油、水等溶解制成胶板会胶带，再将药物置于两块胶板之间，调节好出胶皮的厚度和均匀度，用钢模压制而成。

连续生产采用自动旋转扎囊机，两条机器自动制成的胶带向相反方向移动，到达旋转模前，一部分已加压结合，此时药液从填充泵中经导管进入胶带间，旋转进入凹槽，后胶带全部轧压结合，将多余胶带切割即可，制出的胶丸，先冷却固定，再用乙醇洗涤去油，干燥即得。

压制法产量大，自动化程度高，成品率也较高，计量准确，适合于工业化大生产。

解决熔胶细菌超标方案：
大多数胶囊是由明胶制成。

在食品中，明胶能够帮助食物凝固、变稠、稳定、通气，是一种极受欢迎、富含营养与低脂肪的食物成分。

明胶本身是从胶原质中提取的一种水溶性蛋白质，而胶原质是结缔组织中主要的天然蛋白质成分。

通过一个受控的提取过程，从动物的皮肤和骨骼中得到明胶。

明胶有多种类型。

胶囊是由制药级明胶制成，该级别明胶符合用于药物产品的严格要求。

软胶囊与硬胶囊一样均使用药用明胶为主要原料。

软胶囊壳与硬胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、增塑剂、防腐剂（如山梨酸钾、尼泊金等）、遮光剂和色素等成分，其中明胶：甘油：水为1：0.3～0.4：0.7～1.4的比例为宜，根据生产需要，将物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽夹层加热，使其溶化，保温1～2小时，静置待泡沫上浮后，保温过滤，成为胶浆备用。

明胶是由各种氨基酸通过氨基和羧基相互连接而形成的一种多肽链的大分子蛋白质。

在生产过程中，胶液是细菌生长繁殖的良好物质，若不加以控制，细菌就会迅速地繁殖起来，而有些细菌能产生明胶酶（亦称类蛋白水解酶），能将明胶先水解为多肽，又进一步水解为氨基酸，失去凝胶性质而液化，从而降低明胶的质量；还有一部分细菌会使人类产生某些疾病，从而危害人类健康。

在干燥条件下能长期贮存，但遇湿空气后便会受潮，易受细菌作用而霉变。

所以一定要控制生产的各个环节，减少细菌对明胶质量的影响。

食品、胶囊企业在使用明胶时，一般先将明胶放在冷水中浸泡60分钟，使其充分吸水膨胀；然后，在80℃以下的水浴环境中，对明胶进行熔化。

熔化时，温度不宜过高，因为，温度过高，会降低明胶的黏度。

在熔化明胶时，应该坚持“使用多少、浸泡多少、熔化多少”的原则，明胶溶液放置的时间不可以超过半天以上，以免影响黏性、乳化、稳定等质量特性。

熔化明胶时，时间不宜过长，否则，也会降低明胶的质量
性质：杀灭明胶中的细菌与微生物的过程。

目的是避免因细菌和微生物的存在而使明胶在保存过程中凝冻强度、黏度等性能恶化，妨碍明胶在感光、医药与食品工业中的使用。

在化胶工艺中添加0.05%的食品级过氧化氢（诺福），有效解决化胶工艺中因微生物滋生熔胶时起泡沫，杀灭霉菌、沙门氏菌、大肠杆菌最佳方案。

明胶胶液过滤、管道（ccp）的细菌、微生物杀灭1）过滤是为了去除胶液中的固体杂质，使明胶溶液更清亮，颜色理浅，这对明胶的透明度、色泽有重要影响。

一般可采用抽滤法。

在过滤时，可加防腐杀菌剂作助滤剂。

2）将浓胶液从浓缩锅内放出，加入一定量的防腐杀菌剂，可以防止胶液内的细菌滋长，保证明胶的质量。

一般食用明胶加入干胶量约0.02%的防腐杀菌剂，骨胶和药胶加入干胶量约0.05%的防腐杀菌剂。

3)管道按照1：333-1：500稀释浸泡5-30分钟。

（视具体情况决定，如果第一种方法能够保证产品无菌，则不必考虑单独给管道进行消毒）。