克拉霉素片-技术报告-20170523

克拉霉素片药学技术报告
目录
1.工作计划 (3)
2.工作内容 (4)
2.1 项目概况 (4)
2.2 API性质 (4)
2.3 原研及参比制剂情况 (5)
原研及产品上市基本情况 (5)
、中检院发布参比制剂备案情况 (6)
2.4 生物等效性豁免信息 (10)
2.4.1 解离常数 (10)
2.4.2 在各介质中的溶解度 (11)
2.4.3 BCS分类 (11)
2.4.4 BE试验分析 (11)
溶出曲线 (11)
2.5 资料文献分析 (12)
质量研究文献 (12)
2.5.2 不同来源质量标准比较 (12)
3.分析用品清单 (13)
3.1 分析用品清单 (13)
3.2 原料药用量〔按克拉霉素计〕 (13)
3.3 原研/参比制剂、对照品用量 (14)
4.技术难点分析 (13)
1.工作计划
2.工作内容
2.1 项目概况
API性质
克拉霉素/Clarithromycin /クラリスロマイシン
口服后经胃肠道迅速吸收，生物利用度(F)为55%。

食物可稍延缓吸收之
起始，但不影响生物利用度。

单剂口服400mg后小时达血药峰浓度(Cmax；
每12小时口服250mg，在2～3天内到达稳态血浓度约为1mg/L，其代谢
物〔14-羟基克拉霉素〕为，每12小时口服500mg，药物在稳定峰值状态
的血浆浓度平均为～2.9 mg/L，其代谢物为～0.88 mg/L。

体内分布广泛，
鼻黏膜、扁桃体及肺组织中的药物浓度比血浓度高。

在血浆中，蛋白结合
率为65%～75%。

其主要代谢产物是具有大环内酯类活性作用的14-羟基克
拉霉素。

单剂给药后血消除半衰期(t1/2)为小时；每12小时口服250mg
后的原形药物血消除半衰期(t1/2)为3～4 小时，其代谢物为5～6小时；
每12小时口服500mg后的原形药物的血消除半衰期(t1/2)为5～7 小时，
其代谢物为～8.7 小时。

经口服或静脉注入14C标记的克拉霉素，5日内
自尿排出占剂量的36%，自大便排出占52%。

低剂量给药经粪、尿两个途
径排出的药量相仿，但剂量增大时尿中排出量较多。

2.3 原研及参比制剂情况
原研及产品上市基本情况
本品为大环内酯类抗生素，通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用。

较之红霉素本品酸稳定性好，对红霉素耐药菌也有一定活性。

克拉霉素可与阿莫西林/甲硝唑并联合一种质子泵抑制剂组成根治幽门螺杆菌的四联疗法。

本品原研商为ABBVIE，1991年其商品名为BIAXIN的产品在美国上市；日本以Taisho的50mg、200mg片剂为参比；在欧洲的比利时、芬兰等国有经MRP程序上市的本品种。

1996年西安利君制药在国内上市销售该产品，目前本品国内批文包含、两种规格。

根据国家参比制剂遴选原则，推荐ABBVIE在美国上市的BIAXIN为参比制剂。

克拉霉素是红霉素的衍生物，为半合成抗生素。

20世纪80年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。

尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产;1990年在爱尔兰、意大利上市。

1991年在日本获批上市。

1991年10月获FDA批准上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。

克拉霉素剂型主要为片剂、颗粒剂或混悬剂，目前生产的剂型还有分散片、缓释片、注射剂和复方制剂。

目前为WHO和多个国家的基本药物。

地产化产品有的克拉霉素片〔上海雅培制药，国药准字H20033044〕。

进口上市情况：本品有原料药、克拉霉素片、克拉霉素缓释片以及克拉霉素干混悬剂进口上市。

单方国外指定参比制剂情况
、中检院发布参比制剂备案情况
中检院发布的参比制剂备案与推荐信息中，该品种参比制剂备案信息如下：
生产厂家为ABBVIE。

FDA指定了单方片剂参比制剂为250mg和500mg。

2.4 生物等效性豁免信息
克拉霉素未有赦免生物等效性先例，需要进行生物等效性试验。

2.4.1 解离常数
pka〔日本〕
pKa (Strongest Acidic):12.46(ChemAxon)
pKa (Strongest Basic):8.38(ChemAxon)
2.4.2 在各介质中的溶解度(37℃)
2.4.3 BCS分类
2.4.4 BE试验分析
根据食药监总局2016年第87号通告附件〔人体生物等效性试验豁免指导原则〕要求，基于BCS分类对药物进行申请生物等效性豁免，主要针对的是BCSⅠ类和BCS Ⅲ类的药物。

克拉霉素未有赦免生物等效性先例，需要进行生物等效性试验。

溶出曲线
2.5 资料文献分析
2.5.1质量研究文献
2.5.2 不同来源质量标准比较
3.分析用品清单
3.1 分析用品清单
3.2 原料药用量〔按克拉霉素计〕
注：以上为理论数量，真正操作中必须是比较顺利的完成，不能出现较大偏差，实际购买量应为理论使用量2~3倍，根据原料药性质及使用情况进行一次购买或分批多次购买。

3.3 原研/参比制剂、对照品用量
原研制剂、主药及杂质对照品使用清单〔最少用量〕：
注：影响因素试验及稳定性研究无硬性要求。

4.技术难点分析
1)参比制剂选择：根据国家参比制剂遴选原则，推荐ABBVIE在美国上市的BIAXIN
为参比制剂。

2)工艺：崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑
的因素，本品种由于无对应剂型参比，需要反复针对不同剂型的辅料和工艺制备差异进行研究。

3)有关物质：国内外药典制剂标准中已经有关物质检测项，主要为原料引入，但制
剂无深入研究，仅为自身对照，单个杂质研究需要进一步探索。

4)溶出度：国内药典制剂标准中有溶出度检测项，由于剂型差异，仍存在溶出度曲
线不一致和具有特异性情况，根据其性质难以对其进行溶出曲线检测、比照，则需找寻合适的方法对工艺、崩解溶出情况进行评判，建立本分散片特有的溶出曲线。

5)方法分析：由已获得的资料显示，国外药典未收载克拉霉素分散片的质量标准，
国内如需要研究本剂型，需要重新定位分散片与参比制剂之间的溶出差异，并延伸原辅料对成品的质量指标影响，需要自行建立合适、准确的、能与参比制剂质量进行有效比照的检测或判定方法。