基于PI3KAkt信号通路预防治疗2型糖尿病肌少症研究进展
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肉生长抑制素( ＧＤＦ) ￣８ꎬ是一种肌肉生长负调节因
子ꎬＴ２ＤＭ 患者骨骼肌中过剩的 ＧＤＦ￣８ 抑制 Ａｋｔ 磷
酸化ꎬ抑制下游应激蛋白 ｍＴＯＲ 和 Ｓ６Ｋ１ 表达ꎬ肌蛋
白合成减少 〔３７〕 ꎮ 此外ꎬ骨骼肌 ＩＬ￣６、ＩＬ￣１、ＴＮＦ￣α 的
产生在使 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路传导障碍的同时激活
肉氧化平衡ꎬ对骨骼肌氧化应激具有抑制作用ꎬ保护
缺氧使肌肉处于放松状态ꎬ造成肌力下降 〔４１〕 ꎮ 在正
制 骨 骼 肌 细 胞 氧 化 应 激、 维 持 肌 量 是 通 过 刺 激
ＣＤ３６ 形成长链脂肪酸( ＬＣＡＣＯＡ) 合成脂质或在线
骨骼肌免受氧化损伤 〔２５〕 ꎮ 有研究表明 〔２６〕 ＩＧＦ￣１ 抑
ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 和细胞外调节蛋白激酶( ＥＲＫ) １ / ２￣丝裂
原活化蛋白激酶( ＭＡＰＫ) 通路发挥作用ꎮ 胰岛素介
导的 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路功能障碍可导致骨骼肌的
肌量和肌力不足ꎬ一方面ꎬ发生 ＩＲ 时ꎬＩＧＦ￣１ 刺激的
ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信 号 传 导 被 阻 断ꎬ 导 致 下 游 应 激 蛋 白
ＮＦ￣κＢꎬ上调泛素连接酶 ＭｕＲＦ１ 和 ＭＡＦｂｘꎬ加快蛋
白质的降解速度ꎬ肌量显著下降 〔３８〕 ꎮ
肌少症与氧化应激关系密切ꎬＧＤＦ￣８ 的产生也
可使肌肉中活性氧( ＲＯＳ) 含量升高ꎬ造成骨骼肌氧
化应激增强ꎬ肌量丢失严重 〔３９ꎬ４０〕 ꎮ Ｔ２ＤＭ 患者血糖
持续升高ꎬ使神经传导障碍或变慢ꎬ血管、神经长期
力的降低 〔７ꎬ１０〕 ꎬ肌量的大小由肌蛋白合成和水解平
加ꎬ肌力增强ꎮ 相反ꎬ则诱发肌肉萎缩、肌力下降ꎬ肌
肉功能明显减退ꎮ Ｔ２ＤＭ 肌少症的发病机制与胰岛
素抵抗( ＩＲ) 、高血糖状态导致的慢性炎症、神经损
伤、肌肉细胞线粒体功能障碍等密切相关ꎮ
１ １ Ｔ２ＤＭ、ＩＲ、肌少症之间的关系 胰岛素是在葡
肌动蛋白相关蛋白 ｐａｌｌａｄｉｎ 表达ꎮ Ａｋｔ２ 主要表达于
张桂仙等 基于 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路预防治疗 ２ 型糖尿病肌少症研究进展 第 ５ 期
１１１１
脂肪、骨骼肌和肝脏ꎮ ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路的激活是
中的表达( ＭＡＦｂｘ 和 ＭｕＲＦ１ 两种基因在不同的肌
残基的受体蛋白相互作用来实现 〔１７〕 ꎮ
ｍＴＯＲ 和 Ｓ６Ｋ１ 表达减少ꎬ肌蛋白合成下降ꎬ肌肉萎
缩严重
〔２７〕
ꎮ 转录因子 ＦｏｘＯ１ 可激活肌肉萎缩转录
程序ꎬ调控泛素连接酶 ＭｕＲＦ１ 和 ＭＡＦｂｘ 在骨骼肌
常条件下ꎬ 游 离 脂 肪 酸 ( ＦＦＡ) 通 过 脂 肪 酸 转 位 酶
粒体中用于氧化分解ꎬ高血糖使肌细胞线粒不足以
氧化分解体内过量的 ＦＦＡ 〔４２〕 ꎬ 骨骼 肌 中 过 多 的 脂
量、力量的增加意义重大
〔１８〕
ꎮ Ａｋｔ 作为一种主要的
生长调节剂ꎬ直接激活 Ａｋｔ 可促进肌肉肥大ꎬ雷帕霉
素靶蛋白( ｍＴＯＲ) 是 Ａｋｔ 下游的 Ｓｅｒ / Ｔｈｒ 激酶ꎬ参与
骨 骼 肌 细 胞 增 殖、 生 长 及 肌 蛋 白 合 成 的 各 个 过
程
〔１９〕
ꎮ Ａｋｔ 介导的 ｍＴＯＲ 可通过激活下游的应激
为重 要 的 作 用ꎬ 有 ＰＩ３Ｋ Ⅰ Ａ 和 ＰＩ３Ｋ Ⅰ Ｂ 两 种 亚
型 〔１５〕 ꎮ ｐ８５ 由 Ｓｒｃ 同源结构域( ＳＨ) ２ꎬＳＨ３ 及 ｐ１１０
与 ｐ８５ 相互作用的非编码区共同构成ꎬＳＨ２ 具有结
合酪氨酸残基传导酪氨酸激酶信号的功能 〔１６〕 ꎮ Ａｋｔ
通信作者:周宁娜(１９７１￣) ꎬ女ꎬ硕士ꎬ教授ꎬ硕士生导师ꎬ主要从事中
〔 中图分类号〕 Ｒ５８７ １ 〔 文献标识码〕 Ａ 〔 文章编号〕 １００５￣９２０２(２０２１)０５￣１１１０￣０６ꎻｄｏｉ:１０ ３９６９ / ｊ ｉｓｓｎ １００５￣９２０２ ２０２１ ０５ ０６０
糖尿病( ＤＭ) 是由高血糖引起的内分泌和代谢
肉质量和力量损失的一个主要因素是肌蛋白合成能
是 ＰＩ３Ｋ 的下游靶蛋白ꎬ也称 ＰＫＢꎬ且是 Ｓｅｒ / Ｔｈｒ 激
第一作者:张桂仙(１９９３￣) ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主要从事中药对 ２ 型糖尿病肌
Ａｋｔ３ꎮ 其中 Ａｋｔ１ 调节细胞生长和凋亡ꎬ能够磷酸化
药药理学研究ꎮ
少症的作用及其分子机制研究ꎮ
酶ꎮ 目 前 发 现 的 Ａｋｔ 的 三 种 亚 型 是 Ａｋｔ１ꎬ Ａｋｔ２ꎬ
质、脂质中间体生成造成 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路损坏ꎬ
线粒体呼吸链压力加大ꎬ蛋白合成减少 〔４３〕 ꎬ另外ꎬ功
能紊乱的线粒体诱导大量 ＲＯＳ 产生ꎬ激活半胱氨酸
蛋白酶( Ｃａｓｐａｓｅ) ￣３ꎬ肌蛋白降解增加ꎬ肌肉萎缩程
度加剧 〔４４〕 ꎮ
综上ꎬＴ２ＤＭ 患者机体代偿性分泌过多胰岛素
肌肉供能不足ꎬ 肌力下降 〔３２〕 ꎮ 有研究 发 现 Ａｋｔ 或
ＩＲＳ 衔接蛋白的直接敲除可明显降低胰岛素诱导的
葡萄糖摄取利用 〔３３〕 ꎮ
蛋 白 包 括 充 分 表 征 的 效 应 因 子 Ｓ６ 蛋 白 激 酶
１ ４ 炎 症 反 应 和 肌 细 胞 线 粒 体 功 能 损 伤 导 致
(４Ｅ￣ＢＰ)１ 等ꎬ调节肌肉组织中蛋白质翻译的起始
ｐ８５ 的 ＳＨ２ꎬ 活 化 催 化 亚 基 ｐ１１０ꎬ 磷 酸 化 细 胞 内
表达ꎬ 激 活 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 ( ＪＡＫ ) 、 转 录 激 活 子
上受 ＩＧＦ￣１ 信号传导的调节ꎬ ＩＧＦ￣１ 结合调节亚基
ＰＩ３Ｋ 及质膜上 ＰＩ 及络氨酸激酶或 Ｇ 蛋白耦联受体
( ＧＰＣＲ) ꎬ使 ＰＩＰ２ 向 ＰＩＰ３ 转化ꎬ诱导 Ａｋｔ 活化
态结构 和 功 能 的 变 化
〔４ꎬ６ꎬ７〕
ꎮ 肌 纤 维 占 据 ７５％ ~
力 〔１２〕 ꎮ ＩＲ 导致机体对葡萄糖的摄取利用降低ꎬ血
足ꎬ肌力下降ꎻ同时 ＩＲ 可导致骨骼肌中胰岛素介导
的 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路传导障碍造成肌蛋白合成路
径被阻断ꎬ肌量下降 〔１３〕 ꎮ
９０％ 的肌肉空间ꎬ是肌肉的基本组成单位ꎬ肌纤维根
肉萎缩模型中一致上调 〔２８〕 ) ꎬＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号传导障
表达增加还可引发细胞自噬ꎬ线粒体功能退化造成
肌力下降 〔３０〕 ꎮ 另一方面ꎬＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号传导障碍ꎬ
减弱了胰岛素刺激的 Ａｋｔ 与底物蛋白 ＡＳ１６０ 结合促
进其磷酸化的程度ꎬ抑制 ＧＬＵＴ４ 从储存囊泡向质膜
移动 〔３１〕 ꎬ血液中葡萄糖含量升高ꎬ肌糖原合成减少ꎬ
年人体内ꎬ骨骼肌占体重的 ４０％ ~ ５０％ ꎬ是胰岛素
代谢及蛋白质合成的基础信号通路之一ꎬ通过该途
用ꎬ又能很好地调控 Ｔ２ＤＭ 代谢紊乱ꎬ是 Ｔ２ＤＭ 的研
究热点
〔５〕
ꎮ 本综述将基于 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路探讨
Ｔ２ＤＭ 肌少症发展中最重要的影响因素 〔１１〕 ꎮ 在成
介导葡萄糖转运的靶器官ꎬ负责大部分餐后葡萄糖
激活 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 介导的蛋白质合成途径ꎬ又可维持肌
ＩＬ￣１、ＴＮＦ￣α 诱导细胞信号转导抑制因子 ( ＳＯＣＳ) ３
( ＳＴＡＴ) ３ꎬ靶向 ＩＲＳ￣１ 抑制 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号传导ꎬ骨
骼肌胰岛素介导的 Ａｋｔ / ｍＴＯＲ 蛋白质合成途径受抑
制 〔３５ꎬ３６〕 ꎮ 炎症反应还可使骨骼肌中产生过量的肌
１ ２ 骨骼肌 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路的结构和功能
具有高氧化、低酵解能力ꎬ收缩反应慢ꎬ不易疲劳ꎬ又
丝氨酸 / 苏氨酸( Ｓｅｒ / Ｔｈｒ) 激酶和磷脂酰肌醇( ＰＩ) 激
据其收缩性和代谢性分为Ⅰ型和Ⅱ型ꎬⅠ型肌纤维
称红肌或慢收缩肌ꎻⅡ型肌纤维具有低氧化、高酵解
能力ꎬ 收 缩 反 应 快ꎬ 容 易 疲 劳ꎬ 又 称 白 肌 或 快 缩 纤
生活水平的提高ꎬ肥胖和超重人群比例逐年增加ꎬ预
衡决定ꎬ若肌蛋白合成速率大于水解速率ꎬ则肌量增
紊乱综合征ꎬ具有高发病率和死亡率
〔１〕
ꎮ 随着当代
计到 ２０３０ 年 全 世 界 将 有 ４ ３９ 亿 ＤＭ 患 者ꎬ 其 中
９０％ 以 上 是 ２ 型 糖 尿 病 ( Ｔ２ＤＭ )
〔２〕
ꎮ 肌少症是
Ｔ２ＤＭ 的慢性并发症之一ꎬ表现为各个肌肉肌群质
〔２２〕
ꎮ
活化的 Ａｋｔ 通过激活 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ / ｍＴＯＲ 信号通路引
起信号传导的级联反应ꎬ肌蛋白合成速率显著提高ꎬ
肌量增 加ꎮ 另 外ꎬ 胰 岛 素 与 骨 骼 肌 的 胰 岛 素 受 体
( ＩｎｓＲ) 结合后ꎬ导致胰岛素受体底物( ＩＲＳ) 络氨酸
化ꎬ激活 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路ꎬ活化 Ａｋｔꎬ引起 Ａｋｔ 下
ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号传导障碍 炎症反应可加速肌蛋白
等是加速肌蛋白降解的重要介质之一ꎬ是肌萎缩的
重要预测因子ꎮ Ｔ２ＤＭ 患者持续高血糖使肌肉中炎
症因子水平显著升高导致的肌量减少、肌力及肌功
肌细胞增殖、分化ꎬ肌肉质量和力量增加在一定程度
能减弱 的 机 制 也 与 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 通 路 有 关 〔３４〕 ꎮ ＩＬ￣６、
碍诱导 ＦｏｘＯ１ 表 达 增 加ꎬ 肌 肉 萎 缩 明 显 〔２９〕 ꎬ ＦｏｘＯ１
通过 Ｒａｓ 直接结合 Ｐ１１０ 活化 ＰＩ３Ｋ 或与具有络氨酸
ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路是胰岛素调节血糖平衡及
胰岛素样生长因子( ＩＧＦ) ￣１ 介导肌蛋白合成的关键
途径之一ꎬ ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信 号 通 路 的 激 活 对 骨 骼 肌 质
量减少、力量减弱、爆发力差、肌肉功能减退ꎬ并影响
平衡能力ꎬ易致跌倒、骨折ꎬ造成日常活动能力下降ꎬ
甚至造成死亡
〔３〕
ꎮ 随着患 Ｔ２ＤＭ 肌少症的人数逐年
上升ꎬ２５％ ~ ５０％ 的老年人(７０ ~ ８０ 岁) 受肌少症影
响ꎬ预防、治疗 Ｔ２ＤＭ 肌少症将成为医疗行业的一大
挑战
〔４〕
ꎮ 磷脂 酰 肌 醇￣３￣激 酶 ( ＰＩ３Ｋ) / 蛋 白 激 酶 Ｂ
游的葡萄糖转运蛋白( ＧＬＵＴ)４ 转位至细胞内ꎬ增加
骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取利用
〔２３〕
ꎬ且活化的 Ａｋｔ
从质膜转移至细胞质、线粒体和细胞核内作用于糖
原合成酶 ( ＧＳＫ) ３ꎬ 肌 糖 原 合 成 增 加ꎬ 产 生 足 量 的
ＡＴＰꎬ肌肉供能充足ꎬ肌力增强显著 〔 Ａｋｔ 信号传导障碍 ＩＧＦ￣１ 既可
的处理ꎬ具有调节葡萄糖代谢和能量稳态的重要作
Ｔ２ＤＭ 肌少症发生的分子机制ꎮ
用ꎬ 肌 量 大 小 决 定 了 胰 岛 素 对 葡 萄 糖 的 转 运 能
１ Ｔ２ＤＭ 肌少症发病机制
糖持续升高ꎬ糖原合成降低ꎬ造成骨骼肌能量供应不
肌少症是增龄性骨骼肌质量减少ꎬ力量下降ꎬ肌
肉功能减退ꎬ是一个多因素过程ꎬ其特征是骨骼肌形
维 〔８〕 ꎮ 从组织学角度看ꎬ肌少症时肌纤维表现为Ⅱ
型肌纤维数量、横截面积减少 〔９〕 ꎮ 与年龄相关的肌
基金项目:云南省中医药领军人才项目(１０４７０１０１８２９)
ＰＩ３Ｋ 由调节亚基 ｐ８５ 和催化亚基 ｐ１１０ 组成ꎬ具有
酶的双重活性 〔１４〕 ꎬ有 ＰＩ３ＫⅠ、ＰＩ３ＫⅡ、ＰＩ３ＫⅢ三种
结构功能不同的类型ꎬＰＩ３ＫⅠ在信号转导中发挥最
萄糖等刺激下胰岛 β 细胞分泌的蛋白质激素ꎬ在降
低机体血糖水平的同时促进糖原和蛋白质合成ꎮ ＩＲ
是机体为维持血糖平衡而分泌过多的胰岛素ꎬ血浆
中胰岛素水平过高造成机体对胰岛素不敏感的现
( Ａｋｔ) 信号通路是生物体内调节葡萄糖转运、脂质
象ꎬ是 Ｔ２ＤＭ 肌少症最主要的发病机制之一ꎬ并且是
径信号转导既有利于发挥胰岛素对内皮的保护作
降解ꎬ白细胞介素 ( ＩＬ) ￣２、 肿瘤坏死因 子 ( ＴＮＦ) ￣α
( Ｓ６Ｋ)１ꎬ真 核 翻 译 起 始 因 子 ( ｅＩＦ ) ４Ｅꎬ 结 合 蛋 白
步骤ꎬ加速 ｍＲＮＡ 翻译进程ꎬ增加蛋白质合成速率ꎬ
促进肌肉生长
〔２０ꎬ２１〕
ꎮ ＩＧＦ￣１ 是肌肉生长的正向调节
信号及有利刺激因子ꎬ可促进骨骼肌蛋白质合成及
中国老年学杂志 ２０２１ 年 ３ 月第 ４１ 卷
１１１０
综 述
基于 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路预防治疗 ２ 型糖尿病肌少症研究进展
张桂仙 袁娅金 熊薇 刘丽俊 周宁娜 ( 云南中医药大学药理教研室ꎬ云南 昆明 ６５０５００)
〔 关键词〕 ２ 型糖尿病ꎻ胰岛素抵抗ꎻ磷脂酰肌醇￣３￣激酶( ＰＩ３Ｋ) / 蛋白激酶 Ｂ( Ａｋｔ) ꎻ肌少症
子ꎬＴ２ＤＭ 患者骨骼肌中过剩的 ＧＤＦ￣８ 抑制 Ａｋｔ 磷
酸化ꎬ抑制下游应激蛋白 ｍＴＯＲ 和 Ｓ６Ｋ１ 表达ꎬ肌蛋
白合成减少 〔３７〕 ꎮ 此外ꎬ骨骼肌 ＩＬ￣６、ＩＬ￣１、ＴＮＦ￣α 的
产生在使 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路传导障碍的同时激活
肉氧化平衡ꎬ对骨骼肌氧化应激具有抑制作用ꎬ保护
缺氧使肌肉处于放松状态ꎬ造成肌力下降 〔４１〕 ꎮ 在正
制 骨 骼 肌 细 胞 氧 化 应 激、 维 持 肌 量 是 通 过 刺 激
ＣＤ３６ 形成长链脂肪酸( ＬＣＡＣＯＡ) 合成脂质或在线
骨骼肌免受氧化损伤 〔２５〕 ꎮ 有研究表明 〔２６〕 ＩＧＦ￣１ 抑
ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 和细胞外调节蛋白激酶( ＥＲＫ) １ / ２￣丝裂
原活化蛋白激酶( ＭＡＰＫ) 通路发挥作用ꎮ 胰岛素介
导的 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路功能障碍可导致骨骼肌的
肌量和肌力不足ꎬ一方面ꎬ发生 ＩＲ 时ꎬＩＧＦ￣１ 刺激的
ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信 号 传 导 被 阻 断ꎬ 导 致 下 游 应 激 蛋 白
ＮＦ￣κＢꎬ上调泛素连接酶 ＭｕＲＦ１ 和 ＭＡＦｂｘꎬ加快蛋
白质的降解速度ꎬ肌量显著下降 〔３８〕 ꎮ
肌少症与氧化应激关系密切ꎬＧＤＦ￣８ 的产生也
可使肌肉中活性氧( ＲＯＳ) 含量升高ꎬ造成骨骼肌氧
化应激增强ꎬ肌量丢失严重 〔３９ꎬ４０〕 ꎮ Ｔ２ＤＭ 患者血糖
持续升高ꎬ使神经传导障碍或变慢ꎬ血管、神经长期
力的降低 〔７ꎬ１０〕 ꎬ肌量的大小由肌蛋白合成和水解平
加ꎬ肌力增强ꎮ 相反ꎬ则诱发肌肉萎缩、肌力下降ꎬ肌
肉功能明显减退ꎮ Ｔ２ＤＭ 肌少症的发病机制与胰岛
素抵抗( ＩＲ) 、高血糖状态导致的慢性炎症、神经损
伤、肌肉细胞线粒体功能障碍等密切相关ꎮ
１ １ Ｔ２ＤＭ、ＩＲ、肌少症之间的关系 胰岛素是在葡
肌动蛋白相关蛋白 ｐａｌｌａｄｉｎ 表达ꎮ Ａｋｔ２ 主要表达于
张桂仙等 基于 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路预防治疗 ２ 型糖尿病肌少症研究进展 第 ５ 期
１１１１
脂肪、骨骼肌和肝脏ꎮ ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路的激活是
中的表达( ＭＡＦｂｘ 和 ＭｕＲＦ１ 两种基因在不同的肌
残基的受体蛋白相互作用来实现 〔１７〕 ꎮ
ｍＴＯＲ 和 Ｓ６Ｋ１ 表达减少ꎬ肌蛋白合成下降ꎬ肌肉萎
缩严重
〔２７〕
ꎮ 转录因子 ＦｏｘＯ１ 可激活肌肉萎缩转录
程序ꎬ调控泛素连接酶 ＭｕＲＦ１ 和 ＭＡＦｂｘ 在骨骼肌
常条件下ꎬ 游 离 脂 肪 酸 ( ＦＦＡ) 通 过 脂 肪 酸 转 位 酶
粒体中用于氧化分解ꎬ高血糖使肌细胞线粒不足以
氧化分解体内过量的 ＦＦＡ 〔４２〕 ꎬ 骨骼 肌 中 过 多 的 脂
量、力量的增加意义重大
〔１８〕
ꎮ Ａｋｔ 作为一种主要的
生长调节剂ꎬ直接激活 Ａｋｔ 可促进肌肉肥大ꎬ雷帕霉
素靶蛋白( ｍＴＯＲ) 是 Ａｋｔ 下游的 Ｓｅｒ / Ｔｈｒ 激酶ꎬ参与
骨 骼 肌 细 胞 增 殖、 生 长 及 肌 蛋 白 合 成 的 各 个 过
程
〔１９〕
ꎮ Ａｋｔ 介导的 ｍＴＯＲ 可通过激活下游的应激
为重 要 的 作 用ꎬ 有 ＰＩ３Ｋ Ⅰ Ａ 和 ＰＩ３Ｋ Ⅰ Ｂ 两 种 亚
型 〔１５〕 ꎮ ｐ８５ 由 Ｓｒｃ 同源结构域( ＳＨ) ２ꎬＳＨ３ 及 ｐ１１０
与 ｐ８５ 相互作用的非编码区共同构成ꎬＳＨ２ 具有结
合酪氨酸残基传导酪氨酸激酶信号的功能 〔１６〕 ꎮ Ａｋｔ
通信作者:周宁娜(１９７１￣) ꎬ女ꎬ硕士ꎬ教授ꎬ硕士生导师ꎬ主要从事中
〔 中图分类号〕 Ｒ５８７ １ 〔 文献标识码〕 Ａ 〔 文章编号〕 １００５￣９２０２(２０２１)０５￣１１１０￣０６ꎻｄｏｉ:１０ ３９６９ / ｊ ｉｓｓｎ １００５￣９２０２ ２０２１ ０５ ０６０
糖尿病( ＤＭ) 是由高血糖引起的内分泌和代谢
肉质量和力量损失的一个主要因素是肌蛋白合成能
是 ＰＩ３Ｋ 的下游靶蛋白ꎬ也称 ＰＫＢꎬ且是 Ｓｅｒ / Ｔｈｒ 激
第一作者:张桂仙(１９９３￣) ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主要从事中药对 ２ 型糖尿病肌
Ａｋｔ３ꎮ 其中 Ａｋｔ１ 调节细胞生长和凋亡ꎬ能够磷酸化
药药理学研究ꎮ
少症的作用及其分子机制研究ꎮ
酶ꎮ 目 前 发 现 的 Ａｋｔ 的 三 种 亚 型 是 Ａｋｔ１ꎬ Ａｋｔ２ꎬ
质、脂质中间体生成造成 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路损坏ꎬ
线粒体呼吸链压力加大ꎬ蛋白合成减少 〔４３〕 ꎬ另外ꎬ功
能紊乱的线粒体诱导大量 ＲＯＳ 产生ꎬ激活半胱氨酸
蛋白酶( Ｃａｓｐａｓｅ) ￣３ꎬ肌蛋白降解增加ꎬ肌肉萎缩程
度加剧 〔４４〕 ꎮ
综上ꎬＴ２ＤＭ 患者机体代偿性分泌过多胰岛素
肌肉供能不足ꎬ 肌力下降 〔３２〕 ꎮ 有研究 发 现 Ａｋｔ 或
ＩＲＳ 衔接蛋白的直接敲除可明显降低胰岛素诱导的
葡萄糖摄取利用 〔３３〕 ꎮ
蛋 白 包 括 充 分 表 征 的 效 应 因 子 Ｓ６ 蛋 白 激 酶
１ ４ 炎 症 反 应 和 肌 细 胞 线 粒 体 功 能 损 伤 导 致
(４Ｅ￣ＢＰ)１ 等ꎬ调节肌肉组织中蛋白质翻译的起始
ｐ８５ 的 ＳＨ２ꎬ 活 化 催 化 亚 基 ｐ１１０ꎬ 磷 酸 化 细 胞 内
表达ꎬ 激 活 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 ( ＪＡＫ ) 、 转 录 激 活 子
上受 ＩＧＦ￣１ 信号传导的调节ꎬ ＩＧＦ￣１ 结合调节亚基
ＰＩ３Ｋ 及质膜上 ＰＩ 及络氨酸激酶或 Ｇ 蛋白耦联受体
( ＧＰＣＲ) ꎬ使 ＰＩＰ２ 向 ＰＩＰ３ 转化ꎬ诱导 Ａｋｔ 活化
态结构 和 功 能 的 变 化
〔４ꎬ６ꎬ７〕
ꎮ 肌 纤 维 占 据 ７５％ ~
力 〔１２〕 ꎮ ＩＲ 导致机体对葡萄糖的摄取利用降低ꎬ血
足ꎬ肌力下降ꎻ同时 ＩＲ 可导致骨骼肌中胰岛素介导
的 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路传导障碍造成肌蛋白合成路
径被阻断ꎬ肌量下降 〔１３〕 ꎮ
９０％ 的肌肉空间ꎬ是肌肉的基本组成单位ꎬ肌纤维根
肉萎缩模型中一致上调 〔２８〕 ) ꎬＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号传导障
表达增加还可引发细胞自噬ꎬ线粒体功能退化造成
肌力下降 〔３０〕 ꎮ 另一方面ꎬＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号传导障碍ꎬ
减弱了胰岛素刺激的 Ａｋｔ 与底物蛋白 ＡＳ１６０ 结合促
进其磷酸化的程度ꎬ抑制 ＧＬＵＴ４ 从储存囊泡向质膜
移动 〔３１〕 ꎬ血液中葡萄糖含量升高ꎬ肌糖原合成减少ꎬ
年人体内ꎬ骨骼肌占体重的 ４０％ ~ ５０％ ꎬ是胰岛素
代谢及蛋白质合成的基础信号通路之一ꎬ通过该途
用ꎬ又能很好地调控 Ｔ２ＤＭ 代谢紊乱ꎬ是 Ｔ２ＤＭ 的研
究热点
〔５〕
ꎮ 本综述将基于 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路探讨
Ｔ２ＤＭ 肌少症发展中最重要的影响因素 〔１１〕 ꎮ 在成
介导葡萄糖转运的靶器官ꎬ负责大部分餐后葡萄糖
激活 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 介导的蛋白质合成途径ꎬ又可维持肌
ＩＬ￣１、ＴＮＦ￣α 诱导细胞信号转导抑制因子 ( ＳＯＣＳ) ３
( ＳＴＡＴ) ３ꎬ靶向 ＩＲＳ￣１ 抑制 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号传导ꎬ骨
骼肌胰岛素介导的 Ａｋｔ / ｍＴＯＲ 蛋白质合成途径受抑
制 〔３５ꎬ３６〕 ꎮ 炎症反应还可使骨骼肌中产生过量的肌
１ ２ 骨骼肌 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路的结构和功能
具有高氧化、低酵解能力ꎬ收缩反应慢ꎬ不易疲劳ꎬ又
丝氨酸 / 苏氨酸( Ｓｅｒ / Ｔｈｒ) 激酶和磷脂酰肌醇( ＰＩ) 激
据其收缩性和代谢性分为Ⅰ型和Ⅱ型ꎬⅠ型肌纤维
称红肌或慢收缩肌ꎻⅡ型肌纤维具有低氧化、高酵解
能力ꎬ 收 缩 反 应 快ꎬ 容 易 疲 劳ꎬ 又 称 白 肌 或 快 缩 纤
生活水平的提高ꎬ肥胖和超重人群比例逐年增加ꎬ预
衡决定ꎬ若肌蛋白合成速率大于水解速率ꎬ则肌量增
紊乱综合征ꎬ具有高发病率和死亡率
〔１〕
ꎮ 随着当代
计到 ２０３０ 年 全 世 界 将 有 ４ ３９ 亿 ＤＭ 患 者ꎬ 其 中
９０％ 以 上 是 ２ 型 糖 尿 病 ( Ｔ２ＤＭ )
〔２〕
ꎮ 肌少症是
Ｔ２ＤＭ 的慢性并发症之一ꎬ表现为各个肌肉肌群质
〔２２〕
ꎮ
活化的 Ａｋｔ 通过激活 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ / ｍＴＯＲ 信号通路引
起信号传导的级联反应ꎬ肌蛋白合成速率显著提高ꎬ
肌量增 加ꎮ 另 外ꎬ 胰 岛 素 与 骨 骼 肌 的 胰 岛 素 受 体
( ＩｎｓＲ) 结合后ꎬ导致胰岛素受体底物( ＩＲＳ) 络氨酸
化ꎬ激活 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路ꎬ活化 Ａｋｔꎬ引起 Ａｋｔ 下
ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号传导障碍 炎症反应可加速肌蛋白
等是加速肌蛋白降解的重要介质之一ꎬ是肌萎缩的
重要预测因子ꎮ Ｔ２ＤＭ 患者持续高血糖使肌肉中炎
症因子水平显著升高导致的肌量减少、肌力及肌功
肌细胞增殖、分化ꎬ肌肉质量和力量增加在一定程度
能减弱 的 机 制 也 与 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 通 路 有 关 〔３４〕 ꎮ ＩＬ￣６、
碍诱导 ＦｏｘＯ１ 表 达 增 加ꎬ 肌 肉 萎 缩 明 显 〔２９〕 ꎬ ＦｏｘＯ１
通过 Ｒａｓ 直接结合 Ｐ１１０ 活化 ＰＩ３Ｋ 或与具有络氨酸
ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路是胰岛素调节血糖平衡及
胰岛素样生长因子( ＩＧＦ) ￣１ 介导肌蛋白合成的关键
途径之一ꎬ ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信 号 通 路 的 激 活 对 骨 骼 肌 质
量减少、力量减弱、爆发力差、肌肉功能减退ꎬ并影响
平衡能力ꎬ易致跌倒、骨折ꎬ造成日常活动能力下降ꎬ
甚至造成死亡
〔３〕
ꎮ 随着患 Ｔ２ＤＭ 肌少症的人数逐年
上升ꎬ２５％ ~ ５０％ 的老年人(７０ ~ ８０ 岁) 受肌少症影
响ꎬ预防、治疗 Ｔ２ＤＭ 肌少症将成为医疗行业的一大
挑战
〔４〕
ꎮ 磷脂 酰 肌 醇￣３￣激 酶 ( ＰＩ３Ｋ) / 蛋 白 激 酶 Ｂ
游的葡萄糖转运蛋白( ＧＬＵＴ)４ 转位至细胞内ꎬ增加
骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取利用
〔２３〕
ꎬ且活化的 Ａｋｔ
从质膜转移至细胞质、线粒体和细胞核内作用于糖
原合成酶 ( ＧＳＫ) ３ꎬ 肌 糖 原 合 成 增 加ꎬ 产 生 足 量 的
ＡＴＰꎬ肌肉供能充足ꎬ肌力增强显著 〔 Ａｋｔ 信号传导障碍 ＩＧＦ￣１ 既可
的处理ꎬ具有调节葡萄糖代谢和能量稳态的重要作
Ｔ２ＤＭ 肌少症发生的分子机制ꎮ
用ꎬ 肌 量 大 小 决 定 了 胰 岛 素 对 葡 萄 糖 的 转 运 能
１ Ｔ２ＤＭ 肌少症发病机制
糖持续升高ꎬ糖原合成降低ꎬ造成骨骼肌能量供应不
肌少症是增龄性骨骼肌质量减少ꎬ力量下降ꎬ肌
肉功能减退ꎬ是一个多因素过程ꎬ其特征是骨骼肌形
维 〔８〕 ꎮ 从组织学角度看ꎬ肌少症时肌纤维表现为Ⅱ
型肌纤维数量、横截面积减少 〔９〕 ꎮ 与年龄相关的肌
基金项目:云南省中医药领军人才项目(１０４７０１０１８２９)
ＰＩ３Ｋ 由调节亚基 ｐ８５ 和催化亚基 ｐ１１０ 组成ꎬ具有
酶的双重活性 〔１４〕 ꎬ有 ＰＩ３ＫⅠ、ＰＩ３ＫⅡ、ＰＩ３ＫⅢ三种
结构功能不同的类型ꎬＰＩ３ＫⅠ在信号转导中发挥最
萄糖等刺激下胰岛 β 细胞分泌的蛋白质激素ꎬ在降
低机体血糖水平的同时促进糖原和蛋白质合成ꎮ ＩＲ
是机体为维持血糖平衡而分泌过多的胰岛素ꎬ血浆
中胰岛素水平过高造成机体对胰岛素不敏感的现
( Ａｋｔ) 信号通路是生物体内调节葡萄糖转运、脂质
象ꎬ是 Ｔ２ＤＭ 肌少症最主要的发病机制之一ꎬ并且是
径信号转导既有利于发挥胰岛素对内皮的保护作
降解ꎬ白细胞介素 ( ＩＬ) ￣２、 肿瘤坏死因 子 ( ＴＮＦ) ￣α
( Ｓ６Ｋ)１ꎬ真 核 翻 译 起 始 因 子 ( ｅＩＦ ) ４Ｅꎬ 结 合 蛋 白
步骤ꎬ加速 ｍＲＮＡ 翻译进程ꎬ增加蛋白质合成速率ꎬ
促进肌肉生长
〔２０ꎬ２１〕
ꎮ ＩＧＦ￣１ 是肌肉生长的正向调节
信号及有利刺激因子ꎬ可促进骨骼肌蛋白质合成及
中国老年学杂志 ２０２１ 年 ３ 月第 ４１ 卷
１１１０
综 述
基于 ＰＩ３Ｋ / Ａｋｔ 信号通路预防治疗 ２ 型糖尿病肌少症研究进展
张桂仙 袁娅金 熊薇 刘丽俊 周宁娜 ( 云南中医药大学药理教研室ꎬ云南 昆明 ６５０５００)
〔 关键词〕 ２ 型糖尿病ꎻ胰岛素抵抗ꎻ磷脂酰肌醇￣３￣激酶( ＰＩ３Ｋ) / 蛋白激酶 Ｂ( Ａｋｔ) ꎻ肌少症