注射剂及其他灭菌制剂(中药制药技术课件)

1乙醇：供肌内或静脉注射（溶血作用） 2丙二醇：供肌内或静脉注射，高浓度使组织坏死。
低浓度肌损伤。溶血。根据药物性质选择浓度。 3聚乙二醇：PEG300/PEG400, PEG300可能导致肾病变。 4甘油：常用量1-50%。可肌内、静脉注射，不单独使用，常与乙醇、水、
丙二醇混用。 5二甲基乙酰胺（ＤＭＡ）溶解范围大 其他，聚乙二醇，苯甲酸苯酯，油酸乙酯
5.某些注射剂还可具有长效作用 如油溶液型和混悬型注射剂用于肌内
注射时往往有长效作用；微球制剂进行肌肉或皮下注射也可产生长效作用。
1．使用不便，注射疼痛 2．安全性问题 3．稳定性问题 4．制备工艺相对复杂
注射剂-概述 注射剂的给药途径
注射途径
注射量
皮内(表皮 与真皮间） 0.2ml以下
要求 水溶液
1. 药效迅速，作用可靠。 可直接以液体形式进入人体。 2. 适用于不宜口服的药物 如口服易被消化液破坏的药物如青霉素或胰
岛素等。
3.适用于不能口服的病人 如昏迷、抽搐状态或者消化系统疾患，吞咽
功能丧失或者障碍的患者。
4.可以产生局部定位作用 麻醉药的局部注射、动脉注射造影剂用于局
部造影、动脉插管注射给药（介入治疗）用于肝肿瘤栓塞等。
中药制药技术
中药注射剂
能力目标
知识目标
✓掌握中药注射剂制备的相 应知识
✓熟悉操作规程及质量检查 ✓了解注射用水的制备方法
能力目标
➢学会注射剂的制备 ➢学会注射剂的检查 ➢具有分析解决实际问 题的能力
素质目标
具有团结协作沟通交流 能力；
独立学习、获取新知识 能力
中药注射剂概述
注射剂-概述
定义
注射剂俗称针剂， 系指原药物或与适宜的辅料制成的供注人 体内的无菌制剂 。
素质目标
具有团结协作沟通交流 能力；
独立学习、获取新知识 能力
注射剂溶媒
种类 注射用水，注射用油，其他非水溶媒。
质量要求
①理化性质稳定。 ②PH2-9。 ③无毒、无刺激、无热原。 ④能制备速效、长效、高效制剂。 ⑤价廉易得。
• 饮用水：天然水净化而得。用于初洗、其它水原料，药材提取溶剂（注射剂 滴眼剂除外）。
1．吐温-80：用法：T-80与被增溶物混匀再加其他药液。 1）有降压与轻微的溶血作用，iv应慎用。
注意：
2）鞣质或酚性成分溶液偏酸，加入T—80后，形成氢键缔合，使溶液变
浊，可能时调pH至8.0或增加T—80用量，使之澄明。
3）含T—80者热压灭菌后会出现浑浊(即“起昙”现象)，振摇可使澄。
能力目标
➢学会注射剂的制备 ➢学会注射剂的检查 ➢具有分析解决实际问 题的能力
素质目标
具有团结协作沟通交流 能力；
独立学习、获取新知识 能力
热原
热原是微生物的代谢产物，是一种能引起恒温动物体温异常 升高的致热物质。（又称内毒素）
热原是微生物的一种内毒素 热原=磷脂+脂多糖+蛋白质=复合物 脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性 一般 脂多糖的分子量越大其致热作用也越强。 热原的分子量一般为1×106左右。
4．超滤法 利用高分子薄膜的选择性与渗透性，可除去溶液中热原。 一般用3.0～15nm超滤膜可有效去除药液中的细菌与热原。
1．酸碱法 因热原能被强酸、强碱或强氧化剂等破坏，所以玻璃容器、用具 及输液瓶等均可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原。 2．高温法 注射用针头、针筒及玻璃器皿等，先洗涤洁净烘干后，再在 180℃加热2小时或250℃加热30分钟以上处理破坏热原。
注射剂-概述
分类
水溶液: 药物易溶，稳定。或采用增溶，助溶。
油溶液: 药物油溶性，可延长药效，仅供肌注
乳浊液: 如静脉乳、 VtE注射液，乳化剂如豆磷脂，卵磷脂 难溶性药物分散水中。肌注:长效（ф<15um）静注
混 悬 液 ：（ф<1um）:靶向作用。如喜树碱混悬注射剂 粉 针 剂 ：用于稳定性差的药物，用时溶解.如青霉素注射用无菌粉末
防止主药氧化的附加剂
（２）金属离子络合剂：
作用：与微量金属离子螯合消除金属离子的氧化催化作用。 络合剂：乙二胺四乙酸（EDTA）及其盐，用量0.03-0.05%
防止主药氧化的附加剂
（３）惰性气体：
作用：①通入注射液或注射用水中，驱氧。②置换安瓿中液面上的O2。 惰性气体： N2：高纯度，酸碱液中适用，常用。 CO2：易生成碳酸盐，含杂质较多影响质量，用前应先后通过浓硫酸、硫酸铜
中药制药技术
中药注射剂
能力目标
知识目标
✓掌握中药注射剂制备的相 应知识
✓熟悉操作规程及质量检查 ✓了解注射用水的制备方法
能力目标
➢学会注射剂的制备 ➢学会注射剂的检查 ➢具有分析解决实际问 题的能力
素质目标
具有团结协作沟通交流 能力；
独立学习、获取新知识 能力
注射剂附加剂
增加主药溶解度的附加剂
增加主药溶解度的附加剂
2．胆汁：（动物胆汁浸膏）。 用量0.5-1% PH6.9以上稳定。 主成分胆酸类钠盐，具较强的界面活性作用
3．甘油 是鞣质与酚性成分良好的溶剂 4．潜溶剂 有机酸及其钠盐、酰胺与胺类，复合溶剂系统等
注意：
帮助主药混悬或乳化的附加剂
主要是指助悬剂和乳化剂。 助悬剂：CMC-Na、PVP、明胶及MC等 乳化剂：普流罗尼F—68、吐温—80、司盘—80、卵磷脂及豆磷脂
1．蒸馏法 利用热原的不挥发性来制备注射用水，但热原又具有水溶性，所以 蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。 2．反渗透法 用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水可除去热原，与蒸馏法相 比，具有节约热能和冷却水的优点。
1．家兔致热试验法。（热原检查法） 敏感度：0.03-0.05 µg /kg， 与家兔个体差异、环境等有关。 中国药典2010版收载： 取供试品注入兔体内并观察一定时间。每半小时测定一次，共测8次，温 度在38-39.6 ℃。
1．活性炭吸附法 即在配液时加入针用一级活性炭，煮沸并搅拌15分钟，即能除 去大部分热原，而且活性炭还有脱色、助滤、除臭作用。但活 性炭也会吸附部分药液，故使用时应过量投料，但小剂量药物 不宜使用。
2．离子交换法 热原分子上含有磷酸根和羧酸根，带有负电荷，可以被碱性阴 离子交换树脂吸附。
3．凝胶过滤法 也称分子筛滤过法，是利用凝胶物质作为滤过 介质，当溶液通过凝胶柱时，分子量较小的成分渗入到凝胶颗 粒内部而被阻滞，分子量较大的成分则沿凝胶颗粒间隙随溶剂 流出。
1．耐热性 一般来说，热原在60℃加热lh不受影响，100℃加热也不降解， 但在250℃、30～45min；200℃、60min或180℃、3～4h可 使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌法中热原不易被破 坏。
2．水溶性 由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。其浓缩的水 溶液往往带有乳光，所以带乳光的水与药液提示有可能热原不 合格。
应用：适用于大多数制剂的热源检查， 但不宜用于放射性药剂、肿瘤抑制剂
2．鲎试剂法（内毒素检查法）（体外热原试验法，细菌内毒素检查法） 灵敏度0.1-1ng/ml 原理：鲎变形细胞溶解物+内毒素→胶凝反应 故采用鲎试剂与含细菌内毒素供试品产生凝聚反应判断供试品。
细菌内毒素 鲎试剂 凝固酶原 激活 凝固酶
2 注射用油的精制 （1）原料：麻油、花生油、茶油、蓖麻油。 （2）精制方法： 工艺: 植物油 NaOH 中和游离脂肪酸（皂化） 油皂分离 过滤、通蒸汽 除臭无
水CaCl2 脱水 活性炭 脱色 检测 沙滤棒 过滤 150℃干热 灭菌 注射用油 （3）贮藏：
避光、密闭，避免与空气、日光、铁、铜等接触； 脂溶性抗氧剂：没食子酸丙酯、生育酚等
3．不挥发性 热原本身不挥发，但因其溶于水，在蒸馏时，可随水蒸气中 的雾滴带入蒸馏水，故蒸馏水器上应装备完好的隔沫装置，以 防止热原污染。
4．滤过性 热原体积小，约在1～5nm之间，能通过一般滤器。即使微孔 滤膜，也不能截流。但活性炭可以吸附热原。
5.其他 热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧 化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂(如去氧胆酸钠)也能使 之失活。另外，热原在水溶液中带有电荷，也可被某些离子交 换树脂所吸附。
从高锰酸钾溶液等洗涤处理
抑制微生物增值的附加剂
作用：防止在制备，使用过程中污染微生物。 抑菌剂：苯酚，甲酚，氯甲酚，三氯叔丁醇，苯甲醇，苯乙醇 使用范围：肌肉，皮下注射使用
静脉注射 脑池内、硬膜外、椎管内 一律不得添加抑菌剂 剂量超过15ml
调节PH的附加剂
人血浆的PH约为7.35—7.45，因含缓冲系统，药液在PH4-9可耐受。 1.作用： ①防止酸、碱中毒。 ②防止药物水解，提高澄明度与稳定性，加速药物的吸收。
用途 过敏试与诊断（青霉素皮试）
皮下（真皮与 肌肉间）1-2ml
肌内与组织
1-5ml
水溶液，不需等渗 疫苗 (吸收慢于肌内) 刺激性药不宜
水,油,混悬,乳剂 各类药物
静脉 脊椎腔
推注:5-50ml 溶液,乳剂 滴注>100ml PH4-9
等渗等张
<10ml
等渗等张
水液,PH5-8
各类药物 蛋白沉淀药物不宜 禁用抑菌剂 造影剂
1.无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物。 2.无热原：用量大的、供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂， 均需进行热原检查 。 3.安全性：不应对组织有刺激性或毒性反应。 4.澄明度：不得有肉眼可见的混浊或异物。
5.渗透压，等渗等张（静注重要）。 6. PH：应尽量与血液相等或接近（血液的pH为7.4）。 7.稳定性:物理、化学、生物方面。
定义
热原是微生物的代谢产物，是一种能引起恒温动物体温 异常升高的致热物质。（又称内毒素）
热
来源
革兰阴性杆菌产生的热源，致热能力最强。
原
组成
磷脂、 脂多糖(LPS)-----主要成分 ,致热活性强 蛋白质
中药制药技术
中药注射剂
能力目标
知识目标
✓掌握中药注射剂制备的相 应知识
✓熟悉操作规程及质量检查 ✓了解注射用水的制备方法
减轻疼痛的附加剂
注意
使用应慎重，应弄清产生痛疼的原因加以解决
• 如因有效成分产生:降低浓度； • 如无效成分（鞣质）：除去； • 如PH不当:调节
调整渗透压的附加剂
（一）等渗溶液：（物理化学概念） 1.含义：与血浆或泪液的渗透压（7.4个大气压）相等的溶液。
或相当于0.9%Nacl溶液或5%葡萄糖溶液渗透压的溶液。 低渗溶液：使红细胞胀破溶血，感到头胀、胸闷、高烧、尿血；
2.PH调节剂：酸，碱，弱酸（碱）及其盐（缓冲剂：枸椽酸及其盐，磷 酸氢二钠及磷酸二氢钠等）
减轻疼痛的附加剂
作用：减轻皮下或肌内注射时引起局部痛疼。 止痛剂： ①苯甲醇。用量0.5-2%，连续注射产生局部硬结。止痛又抑菌 ②三氯叔丁醇。用量0.3-0.5%,既止痛又抑菌。个别注射出现过敏反应，
在碱性溶液中易析出沉淀。 ③盐酸普鲁卡因 用量0.5-2%,与利多卡因同用止痛作用持久。
防止主药氧化的附加剂
1 易氧化结构
a.含有稀醇结构。 b.含有酚OH的药物：醌类。 c.芳胺类药物，芳环上的-NH2氧化。
防止主药氧化的附加剂
2 抗氧化方法
（1）抗氧剂 常用抗氧剂： 水溶性：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠，硫脲，维生素C 油溶性：(BHT)， (BHA)，维生素E(α-生育酚)
• 纯化水（纯水）：经蒸馏法、离子交换法、反渗透法、电渗析法等制的供药 用的水。普通制剂的溶剂、洗瓶等。
• 注射用水：纯化水经蒸馏而得，注射剂配制用，部分容器精洗。12h内使用。 • 灭菌注射用水：按注射剂制备。临床注射前配液用。
1质量要求：无异臭、无酸败味； 色泽不得深于黄色6号标准比色液； 在10℃时应澄明； • 皂化值为185-200：游离脂肪酸+皂化成酯的脂肪酸，油的种类和纯 度 • 碘值79—128：不饱和键，易氧化 • 酸值<0.56：游离脂肪酸，酸值大，质量差 • 不得检出矿油。 对人体无害，能为组织所吸收。 常用的注射用油有注射用麻油、茶油等。
凝固蛋白原 胶凝 凝固蛋白凝胶 方法1：凝胶法：试管四支：2支供试品、阴性对 照、阳性对照 方法2：光度测定法：浊度法与显色基质法
鲎
中药制药技术
中药注射剂
能力目标
知识目标
✓掌握中药注射剂制备的相 应知识
✓熟悉操作规程及质量检查 ✓了解注射用水的制备方法
能力目标
➢学会注射剂的制备 ➢学会注射剂的检查 ➢具有分析解决实际问 题的能力