恩华药业：关于与D-Pharm公司签署《许可与共同开发协议》的公告 2011-06-01
华海药业盐酸鲁拉西酮片获得药品注册证书用于治疗精神分裂症
华海药业盐酸鲁拉西酮片获得药品注册证书用于治疗精
神分裂症
（）(600521.SH)发布公告，公司于近日收到国家药监局核准签发的盐酸鲁拉西酮片的《药品注册证书》，盐酸鲁拉西酮片用于治疗精神分裂症。
截至目前，公司在盐酸鲁拉西酮片研发项目上已投入研发费用约1298万元。
盐酸鲁拉西酮片获得国家药监局的《药品注册证书》，进一步丰富了公司的产品线，有助于提升公司产品的市场竞争力。
根据国家相关政策，公司盐酸鲁拉西酮片按化学药品4类批准生产可视同通过一致性评价，医疗机构将会优先采购并在临床中优先选用，对公司的经营业绩产生积极的影响。
专业英语科技论文写作
Structure arrangement and writing Structure
Title Authors and Address Abstract Key words Where do I start?
Introduction Materials and methods Results Discussion & Conclusion
NDD----New drug discovery 新药发现 NDC----New drug candidate 候选药物 LC---Leading compound 先导化合物 HTS---High-throughput screening 高通量筛选 NCE---new chemical entities 新颖化学实体 Me-too 模仿类药物 IND---Investigational new drug 申请作为临床研究新药 NDA---New drug application 申请作为注册新药 CRF----Case report form 病例报告表 ICF----Informed consent form 知情同意书 IB-----Investigator’s Brochure 研究者手册 CRO---Contract research organization 合同研究组织 QC-----Quality control QA----- Quality assurance TCM----Traditional Chinese Medicine OTC----Over The Counter 非处方药
刊物的宗旨和范围； 各栏目论文的长度、章节的顺序安排, 等；
采取何种体例格式? 如: 页边距、纸张大小、参 考文献的体例、图表的准备、等； 履行何种形式的同行评议?
原料药国际注册
DMF：Drug Master File（药物主文件），美国对涉药类产品的资料管 理系统，分为5类
I：生产场地，设施，操作规程及人员（2000年1月12日已废止） II：药物物质，药物物质中间体，制备过程使用的原料，药品 III：包装材料 IV：药用辅料，色素，矫味剂，制备过程使用的原料 V：FDA接受的其他参考信息
Issue Date Issue Date 24/10/2012 21/02/2006 17/03/2015 23/01/2008
Status Status VALID WITHDRAWN BY HOLDER VALID WITHDRAWN BY HOLDER
End date End date
Type Type Chemistry
Substance Number 260 260 260 260
Amoxicillin trihydrate India, Process O DSM Anti-Infectives B.V. NL 2613 AX Delft Amoxicillin trihydrate Compacted Amoxicillin trihydrate India, Process 1
定义/概念
注册资料： 按照各国 药品注册法规要求编 写的申请药品市场准 入许可的文件资料
ICH（人用药物注册 技术要求国际协调会 议：美国、日本和欧 盟三方的政府药品注 册部门和制药行业在 1990年发起成立；
2024年地西泮片市场分析报告
2024年地西泮片市场分析报告市场概述地西泮片是一种广泛应用于临床的镇静催眠药物，具有治疗焦虑症、失眠症等疾病的功效。
在过去的几年里，地西泮片市场呈现出稳步增长的趋势。
本报告将对地西泮片市场进行详细的分析，以便更好地了解市场动态和未来发展趋势。
市场规模根据市场调研数据显示，地西泮片市场在过去五年中呈现出稳步增长的态势。
2020年，全球地西泮片市场规模达到XX亿美元，预计年均增长率为X％。
这主要归因于地西泮片在治疗焦虑和失眠等常见疾病中的有效性和安全性。
市场驱动因素1. 快节奏的生活方式随着现代生活方式的加快，工作压力和焦虑症的发生率呈逐年增长的趋势。
地西泮片作为一种有效的镇静催眠药物，能够帮助人们缓解焦虑和改善睡眠质量，因此对地西泮片的需求也随之增加。
2. 人口老龄化趋势随着全球人口老龄化趋势的不断加剧，与老年人相关的疾病如焦虑症和失眠症的发病率也逐渐增加。
地西泮片在老年人中应用广泛，对老年人群体的需求将成为地西泮片市场的一个重要驱动因素。
3. 医疗技术进步随着医疗技术的不断进步，地西泮片的制造工艺和质量得以提高，从而提高了地西泮片的疗效和安全性。
这将进一步促进地西泮片市场的发展。
市场竞争地西泮片市场竞争激烈，主要的制造商包括：•制药公司A•制药公司B•制药公司C这些制造商在市场上具有一定的知名度和市场份额。
竞争主要集中在产品质量、品牌影响力和市场营销策略等方面。
市场前景随着焦虑症和失眠症患者数量的持续增加，地西泮片市场有望继续保持稳定增长。
此外，人口老龄化趋势的加剧也将进一步推动市场的发展。
然而，市场竞争将不可避免地加剧，制造商需要在产品质量和市场营销上下功夫，以保持竞争优势。
结论地西泮片市场在过去几年中取得了稳定增长，并有望在未来继续保持良好的发展态势。
随着焦虑症和失眠症患者数量的增加以及人口老龄化趋势的加剧，市场需求将持续增长。
然而，制造商需要密切关注市场竞争并提高产品质量，以在竞争中脱颖而出。
口溶膜类新药的开发与评价探讨
药事管理㊀作者简介:王璐ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主管药师ꎬ研究方向:化学药品技术审评ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗａｎｇｌｕ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ通信作者:王亚敏ꎬ男ꎬ硕士ꎬ主任药师ꎬ研究方向:化学药品技术审评ꎬＴｅｌ:０１０－８０９９６３０９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗａｎｇｙｍ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ口溶膜类新药的开发与评价探讨王璐ꎬ胡延臣ꎬ王亚敏(国家药品监督管理局药品审评中心ꎬ北京１０００７６)摘要:膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂ꎬ口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂ꎮ口溶膜具有剂量准确㊁携带方便㊁可提高特定适应证人群患者依从性等特点ꎮ本文结合注册法规要求及近年来国内外口溶膜药物的开发和审评审批情况ꎬ对口溶膜新药的开发立项㊁处方工艺㊁质量研究和控制等方面的评价进行了探讨ꎮ研究建议企业在立项开发时应全面评估ꎬ合理选择申报策略和路径ꎮ处方工艺开发时ꎬ根据剂型特点关注影响产品质量的关键因素ꎬ并有针对性地进行质量研究和控制ꎮ希望通过本文能够指导现阶段口溶膜类新药产品的开发和评价ꎬ助力有临床需求的㊁高质量的口溶膜类新药的获批上市ꎮ关键词:口溶膜ꎻ口腔速溶膜ꎻ新药ꎻ处方工艺ꎻ质量控制ꎻ开发与评价中图分类号:Ｒ９５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０３－０３０２－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０３.０１７ＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍＷＡＮＧＬｕꎬＨＵＹａｎｃｈｅｎꎬＷＡＮＧＹａｍｉｎ(ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００７６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｆｉｌｍｓｒｅｆｅｒｔｏｔｈｅｆｉｌｍ－ｌｉｋｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍａｄｅｂｙｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒａｗｍａｔｅｒｉａｌａｎｄｔｈｅａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｆｉｌｍ－ｆｏｒｍ￣ｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ.Ｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｒｅｆｅｒｓｔｏｔｈｅｆｉｌｍｔｈａｔｄｉｓｓｏｌｖｅｓｒａｐｉｄｌｙｉｎｔｈｅｍｏｕｔｈ.Ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｉｎｃｌｕｄｅａｃｃｕｒａｔｅｄｏｓｅꎬｅａｓｙｔｏｃａｒｒｙꎬａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅ￣ｍｅｎｔｓｏｆｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄａｐｐｒｏｖａｌｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓｗｅｒｅｐｕｔｆｏｒｗａｒｄｉｎｔｅｒｍｓｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎꎬｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓａｎｄｑｕａｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ.Ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｙａｎｄｐａｔｈｓｈｏｕｌｄｂｅｒａｔｉｏｎａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄａｆｔｅｒｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ.Ｄｕｒｉｎｇｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｋｅｙｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｐｒｏｄｕｃｔｑｕａｌｉｔｙａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓꎬａｎｄｃｏｎｄｕｃｔｔａｒｇｅｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ.Ｔｈｅｓｅｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｓａｒｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｇｕｉｄｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓꎬａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅａｐｐｒｏｖａｌａｎｄｍａｒｋｅｔｉｎｇｏｆｈｉｇｈ－ｑｕａｌｉｔｙｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｎｅｅｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍꎻＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｆｉｌｍｓꎻＩｎｎｏｖａｔｉｖｅｄｒｕｇｓꎻＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓꎻＱｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌꎻＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ㊀㊀２０１６年原国家食品药品监督管理总局发布了«关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告»(２０１６年第５１号)[１]ꎬ提出新药的定义ꎮ国家药品监督管理局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告(２０２０年第４４号)[２]中明确化学药品注册分类中１类为境内外均未上市的创新药ꎬ指含有新的结构明确的㊁具有药理作用的化合物ꎬ且具有临床价值的药品ꎻ２类为境内外均未上市的改良型新药ꎬ具体是指在已知活性成分的基础上ꎬ对其结构㊁剂型㊁处方工艺㊁给药途径㊁适应证等进行优化ꎬ且具有明显临床优势的药品ꎮ新药的开发中ꎬ口溶膜类药物在特定疾病及人群方面具有一定优势ꎬ可解决传统口服制剂(如片剂㊁丸剂㊁胶囊剂等)对于口服困难的患者以及需要服药但会产生抵抗情绪的患者(如精神疾病患者)的诸多不便ꎬ因此愈发受到关注ꎮ本文对口溶膜类新药产品上市情况及开发立项建议㊁处方工艺开发㊁质量控制等方面进行探讨ꎬ希望对此类产品的开发和评价提供借鉴ꎮ需要注意的是ꎬ并不是所有药物都适合开发成为口溶膜ꎬ企业进行口溶膜类新药的开发立项时ꎬ应对拟开发品种进行全面评估ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ确认是否符合创新药或改良型新药注册分类的相关要求ꎬ降低注册风险ꎮ１㊀基本情况１.１㊀口溶膜的定义和特点㊀«中国药典»２０２０年版(四部)通则中[３]ꎬ膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂ꎬ供口服或黏膜用ꎮ２０２３年３月１４日国家药典委员会发布关于征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见[４]ꎬ进一步将膜剂进行分类ꎮ膜剂根据给药部位不同ꎬ可分为口用膜㊁眼用膜㊁阴道膜等ꎻ其中口用膜可分为口溶膜㊁口颊膜㊁舌下膜和口腔贴膜ꎮ此外ꎬ草案增补口溶膜㊁口颊膜㊁舌下膜和口腔贴膜的定义ꎮ其中口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂ꎻ口颊膜系指黏贴于口腔ꎬ经黏膜吸收后起全身作用的膜剂ꎻ舌下膜系指置于舌下能迅速溶化ꎬ药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的膜剂ꎻ口腔贴膜系指黏贴于口腔ꎬ发挥局部作用的膜剂ꎮ«美国药典»中的膜剂定义为置于口腔内的薄片ꎬ可能含有一层或多层ꎬ层中可含有原料药也可不含原料药ꎮ通常情况下ꎬ这些薄膜通常是通过涂膜法制备ꎬ各组分在薄膜中分散ꎮ膜剂按药物释放位置进行分类ꎬ包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的口腔膜(ｏｒａｌｆｉｌｍｓ)ꎬ通过近端黏膜吸收以避免首过代谢或胃肠道降解ꎬ并快速起效的口颊膜(ｂｕｃｃａｌｆｉｌｍｓ)和舌下膜(ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌｆｉｌｍｓ)ꎮ«欧洲药典»口腔分散膜(ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｆｉｌｍｓ)通则中指出ꎬ口腔分散膜是用于口腔内给药的固体口腔黏膜制剂ꎬ它们在口腔内迅速分散以递送活性物质ꎮ口腔分散膜由单层或多层膜片组成ꎮ口溶膜具有的优点包括[５]:可制备成不同的尺寸和形状ꎬ剂量准确ꎻ几分钟内即可在口腔内快速释放和分解ꎻ无须用水送服ꎬ无须吞咽ꎻ体积小㊁质量轻ꎬ便于携带ꎻ可通过掩味剂的加入改善药物本身的不良味道ꎻ服用后在口腔中几乎无残留物ꎻ部分疏水性药物可迅速分散和溶解ꎬ可能提高生物利用度等ꎮ口溶膜适用于需要快速起效的情况ꎬ如突然发作的过敏或哮喘ꎻ适用于需要改善患者依从性的情况ꎬ如具有呕吐症状的吞咽困难患者以及需服药但会产生抵抗情绪的患者服用ꎻ口溶膜适用于儿童ꎬ其计量精准灵活㊁入口立即溶解ꎬ可防止儿童吐药ꎬ且可设计为不同的颜色和口味ꎬ对儿童吸引力更大ꎮ然而ꎬ口溶膜也存在其缺点和局限性ꎬ包括:在口腔ｐＨ值环境中不稳定的药物不适用ꎻ不适宜大剂量药物ꎻ易碎且必须防止进水ꎬ需要特殊包装ꎻ对黏膜有刺激作用的药物不适用等ꎮ１.２㊀口溶膜药物国内外上市产品及开发立项建议㊀２００６年ꎬ日本上市了第一个口溶膜处方药伏格列波糖口溶膜ꎮ２０１０年ꎬ美国和欧洲分别上市第一个口溶膜处方药昂丹司琼口溶膜(Ｒａｐｉｄｆｉｌｍ和Ｓｅｔｏ￣ｆｉｌｍ)ꎮ２０２０年ꎬ国家药品监督管理局批准了第一个口溶膜化学药品奥氮平口溶膜上市ꎮ目前ꎬ全球已有多个口溶膜产品上市ꎬ查询美国[６]㊁欧洲[７]㊁日本[８]药品监管机构网站ꎬ部分品种信息见表１ꎮ表１㊀国外已上市的部分口溶膜品产品上市地区药品名称活性成分规格适应证临床对照药美国ＯｎｄａｎｓｅｔｒｏｎＯｒａｌＳｏｌｕｂｌｅＦｉｌｍ昂丹司琼４ｍｇ㊁８ｍｇ化疗及术后呕吐昂丹司琼口崩片ＫｅｔｏｐｒｏｆｅｎＯｒａｌＳｏｌｕｂｌｅＦｉｌｍ酮洛芬１２.５ｍｇ风湿㊁类风湿关节炎㊁骨关节炎等酮洛芬片ＲｉｌｕｚｏｌｅＯｒａｌＦｉｌｍ利鲁唑５０ｍｇ肌萎缩性脊髓侧索硬化症利鲁唑片表１㊀(续)上市地区药品名称活性成分规格适应证临床对照药欧盟ＲａｂｅｓｔｒｏｍＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ枸橼酸西地那非２５ｍｇ㊁５０ｍｇ㊁７５ｍｇ㊁１００ｍｇ勃起功能障碍枸橼酸西地那非口崩片ＯｌａｎｚａｐｉｎＲｅｎａｎｔｏｓＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ奥氮平５ｍｇ㊁１０ｍｇ㊁１５ｍｇ精神分裂症奥氮平口崩片Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ－ＨＣｌＳａｎｄｏｚＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ盐酸多奈哌齐５ｍｇ㊁１０ｍｇ轻度或中度阿尔兹海默病盐酸多奈哌齐薄膜包衣片ＲｉｚａｐｏｒｔＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ苯甲酸利扎曲普坦５ｍｇ㊁１０ｍｇ偏头痛发作的头痛期急性治疗苯甲酸利扎曲普坦口崩片ＺｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎＲｅｎａｎｔｏｓＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ佐米曲坦２.５ｍｇ㊁５ｍｇ中㊁重度偏头痛佐米曲坦口服分散片ＲｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅＳａｎｄｏｚＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ利培酮０.５ｍｇ㊁１ｍｇ㊁３ｍｇ精神分裂症利培酮薄膜包衣片ＳｅｔｏｆｉｌｍＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍｓ昂丹司琼４ｍｇ㊁８ｍｇ恶心㊁呕吐昂丹司琼口崩片㊀㊀通过国家药品监督管理局网站查询[９]ꎬ统计了我国批准的口溶膜药物(见表２)ꎬ共１５个批准文号ꎬ按照注册分类统计ꎬ其中１０个为２.２类改良型新药ꎬ占大多数ꎻ按适应证统计ꎬ其中６个为精神障碍疾病药物㊁３个为生殖系统疾病药物㊁２个为精神神经系统药物㊁２个为呼吸系统疾病及抗过敏药物㊁２个消化道及代谢药物ꎮ结合目前口溶膜类药品的审评情况以及对上述已上市品种的特点分析ꎬ以下情形比较适宜开发口溶膜剂型ꎮ①在精神分裂症等特定适应证中口溶膜可充分发挥其剂型特点ꎮ例如ꎬ藏药是精神病患者依从性差的最常见表现ꎮ口溶膜具有口腔速溶性质ꎬ融化后易于吞咽ꎬ相比于已上市的口服剂型(如普通片㊁口崩片)具有更好的防藏药特性ꎬ利于精神病患者藏药行为的控制ꎬ对于提高患者依从性有益ꎻ②部分品种现有剂型有限或剂型存在缺陷ꎬ口溶膜可发挥相应特定剂型特点ꎮ例如ꎬ部分治疗哮喘㊁呕吐类产品仅有片剂㊁咀嚼片㊁颗粒剂上市ꎬ口溶膜更利于吞咽ꎬ具有更优的患者依从性ꎮ对于其他情形ꎬ基于目前的审评认知和实践ꎬ建议企业慎重开发ꎮ关于品种立题合理性ꎬ建议开发前期与药品审评中心临床审评团队沟通ꎮ表２㊀国内批准上市的口溶膜药物批准文号/注册证号药品名称规格上市许可持有人注册分类批准日期适应证国药准字Ｈ２０２２００１２盐酸美金刚口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３国药准字Ｈ２０２２００１３盐酸美金刚口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆国药准字Ｈ２０２２００１４阿立哌唑口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３国药准字Ｈ２０２２００１５阿立哌唑口溶膜１５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３用于治疗精神分裂症国药准字Ｈ２０２２３０５６昂丹司琼口溶膜４ｍｇ江苏恒瑞医药股份有限公司３２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２３０５５昂丹司琼口溶膜８ｍｇ江苏恒瑞医药股份有限公司３２０２２－０１－３０预防高致吐性化疗㊁中度致吐化疗㊁放疗和手术后恶心呕吐国药准字Ｈ２０２２０００４他达拉非口溶膜２.５ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２０００６他达拉非口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２０００５他达拉非口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０治疗勃起功能障碍国药准字Ｈ２０２１０００９孟鲁司特钠口溶膜４ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０３－０９国药准字Ｈ２０２１００１０孟鲁司特钠口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０３－０９适用于１岁至１４岁儿童哮喘的预防和长期治疗ꎬ包括预防白天和夜间的哮喘症状ꎬ阿司匹林敏感的哮喘症状ꎬ以及预防运动诱发的支气管收缩ꎮ适用于２岁至１４岁儿童季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎ꎬ减轻过敏性鼻炎引起的症状国药准字Ｈ２０２１０００４奥氮平口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０１－１９国药准字Ｈ２０２１０００５奥氮平口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０１－１９精神分裂症㊁双相情感障碍的躁狂发作国药准字Ｈ２０２０００１１奥氮平口溶膜５ｍｇ江苏豪森药业集团有限公司２.２２０２０－１１－２４国药准字Ｈ２０２０００１２奥氮平口溶膜１０ｍｇ江苏豪森药业集团有限公司２.２２０２０－１１－２４精神分裂症㊁双相情感障碍的躁狂发作㊀㊀«关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告»中指出ꎬ２类新药需具有明显临床优势[１]ꎮ企业拟按照２.２类进行口溶膜产品开发立项时ꎬ应对品种进行全面评估ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ确认是否符合２.２类注册分类相关要求ꎮ建议企业紧紧围绕临床需求及临床优势进行开发立项ꎬ开发前期与药品审评中心做好沟通交流工作ꎬ降低注册风险ꎮ此外企业还应详细调研拟开发产品国内外上市情况及同品种的国内外注册进展ꎬ应符合注册管理法规的相关要求并选择合理的申报路径ꎮ避免注册分类不符合要求无法受理或审批的情况发生ꎮ比如ꎬ某口溶膜产品已在韩国㊁印度等国家上市ꎬ如在国内按照２.２类进行申报ꎬ则与现行注册分类中相关要求不符ꎬ无法按２.２类改良型新药进行审评审批ꎮ２㊀口溶膜的开发及评价关注点２.１㊀处方开发㊀典型的口溶膜处方通常包括:药物活性成分(５％~３０％Ｗ/Ｗ)㊁成膜材料(４０％~５０％Ｗ/Ｗ)㊁增塑剂(０~２０％Ｗ/Ｗ)ꎬ必要时添加表面活性剂(适量)㊁甜味剂(３％~６％Ｗ/Ｗ)㊁唾液刺激剂㊁填充剂㊁香精和色素等[１０]ꎮ国内批准上市的产品处方中ꎬ一般主要包括成膜材料(如羟丙甲纤维素)㊁增塑剂(如甘油㊁聚乙二醇４００)㊁矫味剂(如三氯蔗糖㊁香精)㊁着色剂等ꎮ调研美国食品药品监督管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)批准上市的口溶膜处方如表３所示ꎮ其中羟丙甲纤维素㊁羟丙基纤维素为常用的成膜材料ꎬ甘油㊁甘油单油酸酯为常用的增塑剂ꎬ三氯蔗糖㊁香精为常用的矫味剂ꎮ表３㊀ＦＤＡ批准上市的口溶膜产品公开处方信息药品名称及商品名辅料组成奥氮平口溶膜Ｚｕ￣ｐｌｅｎｚ [１１]丁羟甲苯㊁碳酸钙㊁胶体二氧化硅㊁赤四糖醇㊁羟丙甲纤维素㊁甘草酸铵㊁薄荷香精㊁聚氧乙烯㊁碳酸氢钠㊁三氯蔗糖㊁二氧化钛㊁黄原胶氯巴占口溶膜Ｓｙｍ￣ｐａｚａｎ [１２]薄荷香精㊁柠檬酸㊁甘油单油酸酯㊁羟丙基纤维素㊁麦糖醇㊁苦味掩味剂㊁树莓香精㊁聚氧乙烯㊁水㊁磷酸氢二钠㊁三氯蔗糖利鲁唑口溶膜Ｅｘ￣ｓｅｒｖａｎ [１３]ＦＤ＆Ｃ黄＃６㊁果糖㊁甘油㊁甘油单油酸酯㊁羟丙基纤维素㊁蜂蜜香精㊁柠檬香精㊁聚丙烯酸树脂㊁聚氧乙烯㊁多聚糖㊁三氯蔗糖㊁黄原胶㊁木糖醇酮洛芬口溶膜Ｎｅｘ￣ｃｅｄｅ [１４]羟丙基纤维素㊁三氯蔗糖㊁聚乙二醇４００㊁木糖醇㊁麦芽糊精㊁薄荷香精/肉桂香精㊁氢氧化钠㊁安赛蜜㊁磷酸氢二钠㊁ＦＤ＆Ｃ蓝＃１/ＦＤ＆Ｃ红色＃４０㊁白色油墨ꎮ㊀㊀通过以上已上市产品处方的梳理ꎬ可了解口溶膜产品处方的常规组成ꎬ对研发和评价具有一定参考价值ꎮ处方研究中需重点关注成膜材料和增塑剂的选择和用量㊁矫味剂种类和用量对口感的影响等ꎮ成膜材料是药物活性成分的载体ꎬ是口溶膜处方中最重要的成分之一ꎬ一般为亲水聚合物(如羟丙甲基纤维素等)ꎮ成膜材料聚合物的种类和用量影响口溶膜的拉伸强度ꎬ聚合物的分子量影响口溶膜的溶化时限ꎮ增塑剂可提高口溶膜的机械性能ꎬ包括拉伸强度和延伸率ꎬ常见的增塑剂有甘油㊁聚乙二醇(ＰＥＧ４００)等ꎮ增塑剂的选择取决于其与聚合物的相容性和溶剂性质等ꎮ有研究表明ꎬ处方中增塑剂与成膜材料的比例对口溶膜的机械性能(断裂伸长率㊁杨氏模量㊁折叠耐久性)㊁厚度㊁溶出度等关键质量属性产生显著影响[１５]ꎮ表面活性剂一般用于增强口溶膜的溶解度和润湿性ꎬ使药物活性成分更快释放ꎮ甜味剂用于掩盖药物活性成分的难闻气味和苦味ꎮ唾液刺激剂可刺激唾液腺产生唾液ꎬ帮助口溶膜快速分解ꎮ处方开发过程及临床试验期间ꎬ应关注口感指标的收集与评价(尤其活性成分味道难以掩盖的品种)ꎬ并根据需要优化处方ꎮ对于用于儿童人群的口溶膜ꎬ应特别关注辅料种类及用量在应用于儿童时的口感和安全性ꎮ儿童在不良感觉的耐受性方面有别于成人ꎬ口感不佳所导致的不良用药行为风险也相应增高ꎬ因此ꎬ相比于成人用药ꎬ儿童用药口感评价具有更强的临床意义与价值ꎬ也逐渐成为该类药品临床价值综合评价的重要内容[１６]ꎮ由于儿童人群的特殊性ꎬ辅料可能会对正在发育的器官产生不同程度的影响ꎬ且成人与儿童之间㊁不同年龄的儿童之间可能具有不同的暴露量ꎬ导致毒性反应可能不同ꎮ因此ꎬ即使是已常规用于成人药品或在已获批儿童药品中使用的辅料ꎬ仍然需要评估现有资料是否支持在拟定儿童人群中使用ꎮ应结合辅料的已有信息ꎬ并参照相关指南进行儿童药品中辅料的安全性评估ꎮ如果支持该辅料用于拟定的儿童人群的资料不充足ꎬ则需要进一步的安全性试验[１７]ꎮ在处方开发时ꎬ还需关注原料药粒度及晶型的研究ꎬ尤其是难溶性药物ꎮ当药物活性成分在制剂中间体药液中呈混悬状态ꎬ关注原料药粒度分布的控制ꎬ以保证配液药液及成品含量均一性ꎬ以及成品膜表面光滑平整ꎮ建议结合粒度对制剂特性(如性状外观㊁含量均匀性㊁溶出度)㊁生产工艺(如分散均匀性㊁存放稳定性)等的影响ꎬ制定粒径控制策略ꎮ除应对口溶膜的原辅料进行合理控制外ꎬ还建议关注离型膜的材质和型号的选择㊁质控ꎬ评估其对产品产生的影响ꎮ２.２㊀生产工艺及过程控制㊀膜剂的制备工艺主要包括涂膜法㊁热熔挤出法㊁半固体溶剂浇铸法㊁固体分散挤压法和滚圆法等[１８]ꎮ其中涂膜法是目前商业化生产口溶膜较为普遍的方法ꎮ涂膜法首先将成膜材料溶解于水或有机溶剂或两者的混合溶剂中ꎬ形成具有一定黏度的透明状溶液ꎮ当药物活性成分为水溶性时ꎬ应与成膜材料制成具有一定黏度的溶液ꎻ当药物活性成分为水不溶或难溶时ꎬ应将其粉碎并与成膜材料等混合均匀ꎮ再将药物和其他辅料溶解或分散到上述溶液中ꎬ真空脱气ꎬ倒入涂膜机中涂膜ꎬ真空干燥除去水分ꎬ脱模后裁剪成所需规格ꎬ即得ꎮ涂膜法是制备口溶膜常用的方法ꎬ该方法制备工艺简单ꎬ加工成本低ꎬ易于使用[１９]ꎮ工艺开发时应对参照ＩＣＨＱ８[２０]对生产工艺和工艺参数进行全面的筛选研究ꎬ以加强对产品性能和工艺的理解ꎬ建立工艺参数与制剂关键质量属性(如薄膜厚度㊁溶化时限㊁溶出度㊁水分㊁吸湿性㊁含量和含量均匀度㊁机械性能等)之间的关系ꎬ并采取有效的过程控制措施ꎮ在采用涂膜法生产口溶膜时ꎬ影响药品关键质量属性的高风险工艺步骤通常为配液㊁脱泡㊁涂布和干燥ꎮ配液工序建议关注对配料温度㊁加料顺序㊁混合参数的研究和控制ꎮ脱泡工序ꎬ建议考虑胶液中的气泡残留对涂布工艺和产品质量的影响ꎮ涂布和干燥工序ꎬ建议关注风量㊁干燥温度等参数的研究和控制ꎬ尤其当药物活性成分在胶液中呈混悬状态时ꎬ建议重点关注在工艺过程中产品的均一性ꎬ包括胶液放置过程中的均一性㊁涂布过程中胶液的均一性等ꎮ此外关注生产过程中是否会出现离型膜换卷或涂布过程中设备停机等情形ꎬ若存在ꎬ则建议进行风险评估ꎬ并提出相应的处理方式及其合理性依据ꎮ涂膜法制备口溶膜生产过程中的制剂中间产品通常包括胶液㊁涂布干燥后药膜㊁裁切后药膜㊁内包后药膜等ꎮ应根据不同工艺的风险点ꎬ针对性地开展过程控制㊁中间体控制ꎮ其中胶液中间体关注样品的性状㊁气泡㊁黏度㊁含量㊁微生物限度等ꎻ涂布干燥后药膜关注样品的性状㊁片重㊁含量及含量均匀性㊁水分㊁机械性能等ꎻ裁切后和内包后药膜关注样品的尺寸㊁片重差异㊁密封性㊁机械性能等ꎮ在工艺开发过程中ꎬ企业应认真分析生产规模放大对产品质量可能产生的影响ꎬ结合拟定的商业生产规模ꎬ合理选择临床试验用样品批量ꎮ建议商业化样品处方工艺㊁批量与关键临床试验样品保持一致ꎬ不低于１０万片ꎮ２.３㊀口溶膜的质量研究及评价关注点㊀«中国药典»２０２０年版(四部)０１２５膜剂通则中规定[３]ꎬ膜剂外观应完整光洁㊁厚度一致㊁色泽均匀㊁无明显气泡ꎮ多剂量的膜剂ꎬ分格压痕应均匀清晰ꎬ并能按压痕撕开ꎮ除另有规定外ꎬ膜剂应进行重量差异(凡进行含量均匀度检查的膜剂ꎬ一般不再进行重量差异检查)㊁微生物限度(微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查ꎬ应符合规定)的检查ꎮ国家药典委员会发布关于征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见[４]中对膜剂在生产与贮藏期间的要求进行修订ꎬ增加了口感㊁口腔黏膜刺激性㊁水分㊁机械性能㊁微生物限度㊁溶出度㊁含量均匀度及残留溶剂方面的要求ꎮ在口溶膜定义中还指出ꎬ口溶膜应进行溶化时限检查ꎬ对于难溶性原料药物制成的口溶膜ꎬ还应进行溶出度检查ꎮ«美国药典»膜剂通则中指出ꎬ薄膜必须足够坚固ꎬ在生产和包装过程中保持其完整性ꎬ保障患者使用ꎮ由于膜剂溶解迅速ꎬ味道和口感是重要的考虑因素ꎮ«欧洲药典»口腔分散膜通则中指出ꎬ在生产口腔分散膜时ꎬ应采取措施确保其具有适当的机械强度ꎬ以免被损坏ꎮ除非另有理由或授权ꎬ否则应进行合理的试验以证明活性物质的适当释放ꎮ综上ꎬ除常规质量控制项目外ꎬ根据膜剂的特点及关键质量属性ꎬ建议重点关注评价口溶膜的水分㊁口感㊁溶化时限㊁溶出度以及机械性能ꎮ水分:口溶膜中应含有适量的水分ꎬ以保障口溶膜具有适宜的机械性能ꎬ以免包装㊁运输过程中发生磨损或破碎ꎮ口感:口溶膜应口感良好ꎬ为了满足依从性需要ꎬ建议在临床研究过程中关注给药方式(口腔放置位置㊁溶化时限等)㊁黏膜黏附性和刺激性㊁口腔局部不良反应㊁口感评价等[４]ꎮ溶化时限:现行«中国药典»膜剂通则项下并未规定溶化时限检查相关要求ꎬ但溶化时限是口溶膜产品药学质量研究及控制中需关注的重要质量指标之一ꎮ审评工作中发现ꎬ部分药品生产企业参考口崩片的检查方法和限度拟定口溶膜产品的相关方法和限度ꎮ如采用９００ｍＬ水作为介质ꎬ与口溶膜药物在口腔内的实际使用环境有较大差异ꎮ因此建议模拟口溶膜使用方法及口腔环境ꎬ建立可行的溶化时限检查方法(少量溶剂)ꎬ结合临床试验中在受试者口腔中的溶化时限及相关性考察ꎬ为方法及限度提供合理性依据ꎮ溶出度:口溶膜需要快速释放药物ꎬ以确保活性药物成分在服用后可被吸收ꎮ在口溶膜开发的初期风险评估中ꎬ溶出度通常是高风险质量属性ꎬ应重点关注ꎮ在开展口溶膜溶出度方法开发时ꎬ建议考虑口溶膜膜片质轻易漂浮等制剂特点ꎬ关注溶出装置㊁溶出试验参数㊁取样时间点等选择的合理性ꎬ建立合适的㊁具有一定区分能力的溶出度方法ꎮ证明溶出方法区分能力时ꎬ可制备关键物料属性㊁关键处方组成㊁关键工艺参数发生变化(例如ꎬ参数在设定值ʃ１０％ʃ２０％的变化)的样品ꎬ提供不同样品溶出曲线对比数据[２１]ꎮ对于难溶性药物制备的口溶膜ꎬ溶出方法建议对不同粒径的处方具有一定的区分能力[２２]ꎮ机械性能:口溶膜产品机械性能的研究不容忽视ꎬ机械性能在口溶膜药物的操作性㊁给药便利性和稳定性方面均有重要影响[１１]ꎮ建议根据口溶膜的临床使用场景和特点ꎬ关注产品商业包装和运输装载方式ꎬ进行模拟装载㊁运输㊁随身携带(可能涉及跌落㊁撞击㊁皱褶等情况)研究ꎬ注意对可能产生的膜片碎裂等情况进行考察ꎮ口溶膜的机械性能的评价指标可参考但不限于[１０]:①抗拉强度(ｔｅｎｓｉｌｅｓｔｒｅｎｇｔｈ):是薄膜样品在某一点断裂时施加的最大应力ꎬ计算方式为用断裂时施加的力除以薄膜的横截面积ꎻ②伸长率(ｐｅｒｃｅｎｔｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ):当施加拉力时ꎬ薄膜样品会拉伸产生形变ꎮ伸长率为薄膜伸长量占原来长度的百分率ꎮ薄膜伸长率一般随增塑剂含量的增加而增加ꎻ③抗撕裂性(ｔｅａｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ):撕裂薄膜所需的最大力ꎬ记录为抗撕裂值(单位为牛顿或磅)ꎻ④杨氏模量(ｙｏｕｎｇᶄｓｍｏｄｕｌｕｓ):杨氏模量或弹性模量是衡量薄膜刚度的参数ꎮ表示为弹性变形区域的应力与应变之比ꎻ⑤耐折度(ｆｏｌｄｉｎｇｅｎｄｕｒ￣ａｎｃｅ):耐折度是通过将薄膜在同一位置反复折叠直至薄膜破裂来确定的ꎬ薄膜折叠不断裂的次数计为耐折度值ꎮ耐折度可用于模拟临床实际使用㊁运输㊁贮藏过程对薄膜性能的影响ꎮ建议结合口溶膜生产工艺过程控制㊁稳定性过程中的机械性能研究结果ꎬ合理拟定可接受标准ꎬ并考虑是否订入质量标准ꎮ３㊀结语与展望化学药品注册分类中２类为境内外均未上市的改良型新药ꎬ具体是指在已知活性成分的基础上ꎬ对其结构㊁剂型㊁处方工艺㊁给药途径㊁适应证等进行优化ꎬ且具有明显临床优势的药品ꎮ口溶膜具有剂量准确㊁携带方便㊁患者依从性良好等特点ꎬ在部分疾病及适应证人群治疗中ꎬ口溶膜能很好解决其他剂型所带来的不便ꎬ提高患者用药依从性ꎮ需要注意的是ꎬ并不是所有药物都适合开发成为口溶膜ꎮ企业在立项开发时应全面评估适应证和剂型特点ꎬ充分调研产品国内外上市情况ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ合理选择申报策略和路径ꎮ本文还重点探讨了口溶膜产品开发过程中的关注点和相关评价考虑ꎮ在口溶膜处方工艺开发时ꎬ应根据产品特点ꎬ关注影响药品剂量准确性㊁药物快速释放㊁良好的口感㊁满足使用需求的机械强度等相关因素的评估和研究ꎮ在口溶膜质量控制中ꎬ根据剂型特点注意水分㊁口感㊁溶化时限㊁溶出度㊁机械性能的研究ꎬ尤其应关注溶化时限方法合理性以及溶出度方法具有一定的区分能力ꎮ希望上述对口溶膜产品开发立项建议㊁处方工艺开发㊁质量研究和控制等方面的探讨ꎬ能够指导现阶段对此类产品的开发和评价ꎬ助力有临床需求的㊁高质量的口溶膜类新药的获批上市ꎮ参考文献:[１]㊀国家药品监督管理局.化学药品注册分类改革工作方案的公告[ＥＢ/ＯＬ].(２０１６－０３－０９)[２０２３－９－２７].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０１６０３０９１５１８０１７０６.ｈｔｍｌ.[２]国家药品监督管理局.化学药品注册分类及申报资料要求的通告[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０６－３０)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０２００６３０１８０３０１５２５.ｈｔｍｌ.[３]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０２０年版(四部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０２０.[４]国家药典委员会.征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案意见[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０３－１４)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｈｐ.ｏｒｇ.ｃｎ/＃/ｂｕｓｉｎｅｓｓ/ｓｔａｎｄａｒｄ. [５]ＫＡＵＲＭꎬＲＡＮＡＡＣꎬＳＥＴＨＮ.ＦａｓｔＤｉｓｓｏｌｖｉｎｇＯｒａｌＦｉｌｍ:ＡＮｏｖｅｌａｎｄＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍＲｅｓＡｌｌｉｅｄＳｃｉꎬ２０１３ꎬ２(１):１４－２４. [６]ＦＤＡ.ＦＤＡ－ＡｐｐｒｏｖｅｄＤｒｕｇｓ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｓｃｒｉｐｔｓ/ｃｄｅｒ/ｄａｆ/. [７]ＥＭＡ.Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｅｍａ.ｅｕｒｏｐａ.ｅｕ/ｅｎ/ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ.[８]ＰＤＭＡ.ＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＳｅａｒｃｈ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｐｍｄａ.ｇｏ.ｊｐ/ＰｍｄａＳｅａｒｃｈ/ｉｙａｋｕＳｅａｒｃｈ/.(下转第３１２页)。
提供CFDA于2016年8月下发2016年第120号文要求生产企业部份
提供CFDA于2016年8月下发2016年第120号文《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》中与药品生产企业相关的内容，包括但不限于以下内容：历史沿革，批准及上市情况，该产品上市后生产、销售、相关变更（提供最新有效证明性文件）、质量稳定性情况，原处方组成及生产工艺情况，临床信息及不良反应情况总结，药品质量保障总体情况说明等。
历史沿革，批准及上市情况：福建省泉州亚泰制药有限公司的前身是泉州市人民医院附属赛霉安制药厂，创建于上世纪60年代初。
1984年8月在泉州市人民医院附属制药厂基础上分出独立组建泉州市赛霉安制药厂，为卫生局主管部门自负盈亏的集体所有制制药厂。
1995年10月与晋江建陶实业公司合资内联经营，1995年12月经福建省卫生厅、福建省医药管理局批准更名为福建省泉州亚泰制药有限公司。
2001年1月，经泉州市丰泽区政府批准改制为民营股份制企业，并异地搬迁改造于2003年12月取得福建省食品药品监督管理局颁发的《药品GMP证书》，又于2015年02月取得新版《药品GMP证书》（2010年版）。
企业现址坐落于泉州经济技术开发区（清濛园区），东临开发区安泰路，西邻解放商用汽车销售中心，南临路邻福建省太平洋药品经营有限公司，北临福厦路324国道泉州迎宾路旁，交通便捷。
企业现占地面积15832.4㎡，总建筑面积10575.04㎡，其中生产区5856㎡，洁净区面积1450㎡，仓储区1056㎡，质量检验室面积607㎡，能对公司的原辅料及成品进行全检。
企业现拥有硬胶囊剂、片剂、散剂（外用）、乳膏剂等四条生产线常年生产，另有颗粒剂、栓剂等二条生产线未投入生产。
苯磺酸氨氯地平的开发系企业于2004年初决定实施的，2004年6月与合作单位福州博中技术开发有限公司签订合同，同年12月企业按规定整理并呈报药品注册申请资料（含生产工艺研究资料）19份，2005年元月1日国家局受理、审评后于2005年7月发给《临床试验批件》，2005年8月企业与华中科技大学同济医学院附属同济医院签订临床试验协议书，委托该院用企业试生产的苯磺酸氨氯地平片与美国辉瑞企业生产的“活洛喜”作为参比药物，进行人体生物等效性试验（即临床试验），结论为“两种制剂吸收程度和吸收速度生物等效”。
国家食品药品监督管理局药品行政保护公告第49号(授权公告)
国家食品药品监督管理局药品行政保护公告第49号
(授权公告)
文章属性
•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)
•【公布日期】2004.12.23
•【文号】国家食品药品监督管理局药品行政保护公告第49号
•【施行日期】2004.12.23
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家食品药品监督管理局药品行政保护公告
（第49号授权公告）
申请人所在国：瑞士
申请人：诺华制药股份公司
申请药品名称：
通用名：唑来瞵酸(Zoledronicacid)
商品名：择泰注射剂(Zometa)
授权号：B-CH04122305
授权日：2004年12月23日
药品行政保护办公室对该药品的申请文件进行实质审查后，认为符合行政保护条件，即日起授予行政保护，特此公告。
国家食品药品监督管理局
二00四年十二月二十三日。
2012RDPAC Code of Practice药品推广行为准则2012版
研
制 款清晰界定了推广行为的是非标 as articulated in twelve Articles of
开 准。我们的会员公司也纷纷以积极 the RDPAC Code of Practice. Our
发
Member Companies have fully en-
响应新准则的宗旨和原则的方式践
Re of Practice 2012
中国外商投资企业协会药品研制和 开发行业委员会
China Association of Enterprises with Foreign Investment R&D-Based Pharmaceutical Association Committee
行业都应在我们与医疗卫生专业人 full implementation of the Code in
士的互动活动中对准则的严格执行 负责。只有通过这样的实际行动， 我们才能展现我行业努力以最高道
all our professional interactions with healthcare professions. Through this endeavor we will demonstrate our close alignment with the medi-
在这些互动交流中，政府、 医疗卫生行业及患者对制药企 业，无论其在世界任何地方经 营，系以道德的和专业的方式从 事经营活动是否有信心是极其重 要的。而以高道德标准从业不仅应 适用于药品推广活动，其应更广泛 地适用于所有与医疗卫生行业的互 动交流活动。这就是我们，国际制 药企业协会联盟代表研发制药行 业在最新修订的行为准则中所做 的承诺。
会
公司都把我们的上述承诺不间断地 to consistently convey this commit-
ICH-GCP E6(R2)中文版
E6(R2)人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则ICH指导委员会2016年11月9日当前版本：第四阶段中文编译：中国GCP联盟 & 临床研究大汇E6(R1)译者序公元1996年，ICH-GCP正式发布R1版，彼时之中国，了解GCP的人仅限于当时中国卫生部培养的数百名医学专家，规范的临床试验法规与体系还在起草中。
1998年3月卫生部而发布了中国第一部GCP（试行），同年5月实施；1998年国务院机构改革成立了国家药品监督管理局，1999年9月1日实施的《药品临床试验管理规范》（局令13号，已废止），在整整4年之后的2003年9月1日，我国的GCP，《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）颁布实施并持续至今。
受制于起步阶段的能力所限，我们的GCP法规只有70条款共计12998字，而对比ICH-GCP则有383条款共计27936单词。
R1版的ICH-GCP，2003年国家药监局中国药品生物制品检定所获权组织专家翻译，才有过中文版（未曾公开发布），陆续有过多个版本的企业/组织发布版本，而以国家药品审评中心（CDE）发布的官译稿件，时间却很明确，是在2016年8月5日才得以发布（如下图）。
可以说，无论是标准的水平高低还是时代的步伐快慢，我们都曾落后了太多太多。
人生如梦，岁月如歌，春去秋来，夏行冬至。
二十载岁月匆匆而过。
2016年11月30日，ICH正式颁布了GCP的增补件R2，标志着全球药物临床试验进入到了一个崭新的时代，无独有偶，仅仅过去了2天，2016年12月2日，中国国家食品药品监督管理总局发布了《药物临床试验质量管理规范》的第二次征求意见稿，大量新内容参考了ICH-GCP R1甚至R2，意见稿直接以超30000字的信息量向全中国全世界展现它的雄心：今天的和未来的中国药物临床试验，在经历了蹒跚学步与青春期的躁动之后，正大幅度的向着国际先进水平看齐。
天行健，君子当自强不息，“中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟/中国药物临床试验机构联盟”携手“临床研究大汇”，有志于协助我国临床研究行业在这次革新中及时跟上时代潮流，我们在R2发布后的7日内，参考借鉴CDE的R1中文版，完成了中文版的翻译与校对工作，在此时正式向全球华语用户推送，由于时间紧，我们的工作可能有不足之处，在此虚心并诚恳的接受所有批评意见。
NBZ镇静催眠新药茚地普隆研发及上市进展
NBZ镇静催眠新药茚地普隆研发及上市进展邓宏勇（上海中医药大学科技信息中心，201203）〔摘要〕国内失眠治疗药物市场潜力巨大，茚地普隆作为NBZ类镇静催眠新药有一定的发展空间。
Neurocrine针对茚地普隆在中国的专利布局已完成，但它在与唑吡坦、艾司佐匹克隆和瑞美替昂的竞争中处于下风，故认为中短期茚地普隆在国际、国内市场前景不容乐观。
〔关键词〕镇静催眠药；茚地普隆；研发进展[中图分类号] R971.3；R956 [文献标识码] A [文章编号]The Prospect Analysis of Indiplon in Chinese MarketDENG Hong-Yong, XU Ji(Information Center of Shanghai University of TCM, Shanghai 201203, China)〔Abstract〕Domestic insomnia drug market has great potential, Indiplon act as a new NBZ sedative hypnotic drug share a certain space for development. Neurocrine had completed its Indiplon patent layout in China, but it has shown disadvantage in the competition with Ambien, Eszopiclone and Rozerem. Taking into account the challenge from traditional Chinese medicine, Indiplon, in a short term, is not so optimistic in the Chinese market.〔Key words〕insomnia drugs; indiplon; market analysis1 背景失眠是临床最常见的症状之一，发病率非常高，国外报道的成年一般人群患失眠率在9%~30%之间，老年人则更高，约23%～50%。
ISPE(国际制药工程协会)新药转移技术指南(中文版)
供应商审计规程
文件编码：QA-SMP-*****供应商审计规程1 目的：规范公司对物料供应商进行质量审计的程序，以保证从符合规定的供应商购入质量稳定的物料。
2 适用范围：本公司生产所用物料的供应商进行审计。
3 有关职责：3.1 采购中心：负责对新开及变更供应商的申请，并提供供应商的有关资料（资质证明文件、质量协议、质量标准、生产商的检验报告等），考察供应商经营是否合法，是否有良好的商业信誉和质量信誉；对已通过质量审计的供应商，应及时提供与质量保证相关的各种信息。
3.2质量保证部：3.2.1负责供应商的审计、审核、批准物料供应商；3.2.2负责供应商日常审计和定期质量审计，做物料的年度质量回顾分析；3.2.3负责向采购中心、仓库、制造部分发经批准的合格供应商名单，并及时更新。
3.2.4负责与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任。
4 定义4.1首次审计：是指第一次对某个供应商的物料进行审计，以前从未从该供应商采购过该物料。
4.2定期审计：是指定期对物料供应商进行审计、评估或现场审计。
4.3动态审计：根据日常的质量监控情况，随时对物料进行审计。
5 规程内容：5.1 选择供应商的原则：5.1.1 供应商必须是经过国家有关部门注册批准、具有相应生产或经营批文的合法企业。
5.1.2 具有相应产品的生产、检测设施设备条件和较完善的质量保证体系，产品满足相应的质量标准要求，售后服务完善。
5.1.3 在选择供应商时，对主要物料应有备用的合格供应商。
5.1.4 物料供应本着优质、定点、就近、经济、合法、及时的原则。
5.2供应商级别划分：5.3 物料分级：按照物料对产品质量的影响程度，确定物料的安全等级，通常情况下依次可定为A、B、C级。
5.4 供应商审计分类：5.4.1 首次审计：对于新增的供应商应进行首次审计。
物料采购部门首先应根据供应商变更规程进行供应商变更申请。
变更申请经批准后，物料采购部门应将变更申请表及该物料供应商的基本资质转交质量保证部的供应商质量评估及现场质量审计负责人。
盐酸氟桂利嗪胶囊一致性技术报告
盐酸氟桂利嗪胶囊一致性技术报告This manuscript was revised by the office on December 22, 2012盐酸氟桂利嗪胶囊一致性评价技术报告技术项目编号: 2016H09YX13-Y我们专注于促进技术创新和提升竞争力我们专注于解决技术和生产领域实际问题我们专注于实现产品的附加值和市场价值提升广西南宁科冠医药科技开发有限公司制作目录盐酸氟桂利嗪胶囊项目报告1.工作计划2.工作内容2.1项目概况2.2API性质2.2原研及参比制剂情况目前国内西安杨森制药申请为参比制剂；另有19家企业对该盐酸氟桂利嗪胶囊（5mg）参比制剂进行了备案，其中18家均选择西安杨森制药的5mg胶囊，1家选择JanssenCilagAG,Zug，ZG的5mg片剂。
国外：盐酸氟桂利嗪于1968年由Janssen研制成功，目前在欧洲有胶囊剂和片剂上市（商品名均为Sibelium），没有在美日市场上市。
2.4生物等效性分析 2.4.1BCS 分类2.4.2BE 分析（参考）健康男性志愿者受试者20名，年龄为（22.5±2.4）岁，身高（175.8±5.4）cm ，体重（67.0±6.6）kg ，体重指数19.2~20.7，无继往病史和药物过敏史，精神状态良好，试验前2周内未服用任何药物。
试验前接受全面体检（包括血常规、肝、肾功能及心电图检查）。
试验采用两制剂两周期双交叉设计，将20名健康男性受试者随机分为2组，每组10人，试验前禁食10h ，于次日早7时在室温条件下空腹服用受试试剂或参比制剂20mg ，用200ml 温开水送服，一组先口服受试试剂，后口服参比制剂，另一组相反。
2次给药间隔为7d 。
根据预实验结果和有关文献报道设计采血点。
2组分别于服药前（0h ）和服药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、12和24h ，由肘正中静脉取血5ml ，并立即移入肝素处理的离心试管中，离心5min （3000rpm ），分离血浆，于-20℃冰箱中保存待测。
2024年盐酸曲马多氟比汀市场发展现状
2024年盐酸曲马多氟比汀市场发展现状引言盐酸曲马多氟比汀是一种常用的药物，被广泛用于治疗疼痛病症，如关节炎、腰背痛等。
本文将围绕盐酸曲马多氟比汀的市场发展现状展开讨论，从需求、供应、市场竞争等方面对其发展进行分析。
市场需求盐酸曲马多氟比汀市场的需求受多种因素影响。
首先，疼痛病症的患者人数呈逐年增加的趋势，这使得对于疼痛治疗药物的需求不断上升。
其次，人口老龄化也是盐酸曲马多氟比汀市场需求增长的重要原因，老年人常常伴随着各种慢性疼痛病症。
此外，越来越多的人对健康问题的重视使得对于非处方药物盐酸曲马多氟比汀的需求增加。
市场供应盐酸曲马多氟比汀市场的供应主要来自制药公司。
目前，全球有多家知名制药公司生产和销售盐酸曲马多氟比汀，其中包括辉瑞、默克等。
这些公司拥有先进的生产技术和庞大的销售网络，能够满足市场需求。
此外，一些国内制药公司也纷纷进入盐酸曲马多氟比汀市场，推动了市场的供应增长。
市场竞争盐酸曲马多氟比汀市场竞争激烈。
由于市场需求增长迅猛，各大制药公司为了争夺市场份额都纷纷推出了自己的盐酸曲马多氟比汀产品。
这些产品在剂型、规格、价格等方面都有所不同，竞争十分激烈。
除了品牌厂商之间的竞争，盐酸曲马多氟比汀也面临着来自非处方药市场的竞争。
一些非处方药制造商也开始生产和销售盐酸曲马多氟比汀，进一步加剧了市场竞争。
市场发展趋势随着医疗水平的提高和疼痛治疗观念的变化，盐酸曲马多氟比汀市场有望保持稳定增长。
首先，随着慢性疼痛病症的增多，对于疼痛治疗药物的需求将持续增加。
其次，随着科技的进步，盐酸曲马多氟比汀的生产技术不断提升，新的产品不断涌现，这也为市场带来了新的发展机遇。
此外，随着人们对健康问题的关注度提高，盐酸曲马多氟比汀在非处方药市场的销售可能会继续增长。
结论综上所述，盐酸曲马多氟比汀市场具有广阔的发展前景。
市场需求的增长、高度竞争的市场环境和市场发展趋势的积极因素都将推动盐酸曲马多氟比汀市场的进一步发展。
恩华药业002262与外企合作开发新药DP-VPA
恩华药业与外企合作开发新药摘要：恩华药业与以色列D-Pharm公司合作开发治疗癫痫药物DP-VPA，该产品有望增强公司竞争力。
米内网数据显示在抗癫痫药市场中丙戊酸钠市场份额最大，该产品疗效若能优于丙戊酸钠，市场潜力很大。
6月1日,恩华药业发表公告,与以色列D-Pharm公司于2011年5月30日就DP-VPA治疗癫痫药物在中国的独家许可与合作开发事宜进行洽谈,并签署了《许可与共同开发协议》。
公告介绍,D-Pharm公司是以色列一家技术开发型生物制药公司,主要从事用于治疗中枢神经系统疾病及癌症的创新型专利药物的研究与开发,该公司利用其创新平台技术开发了一系列新产品,包括处于研发后期的抗中风、抗癫痫、抗偏头痛产品,以及一些治疗神经退行性疾病处于临床前的研究项目。
DP-VPA是由D-Pharm公司开发的一种新型药物,用于治疗癫痫、偏头痛和双向情感障碍患者。
DP-VPA已经在癫痫患者身上完成了首个II期临床。
DP-VPA是一个新化合物实体,利用D-Pharm公司的知识产权技术合理设计,使得它能够在病灶部位准确释放药物活性成分。
在临床前和临床研究中,DP-VPA与丙戊酸相比,表现出了更好的安全性和药代动力学特性。
恩华药业希望DP-VPA能丰富公司在中枢神经药物领域的产品线,增强公司的核心竞争力。
恩华药业产品以麻醉类药物和精神类药物为主,据公司2010年年报公布,这两大类药物销售额接近5亿元人民币,占公司制剂及原料药总销售额87.68%。
下表为恩华药业主要神经系统药物产品通用名 剂型 商品名类别咪达唑仑 注射液、片剂力月西 精神安定药利培酮 片剂、分散片思利舒 精神安定药丁螺环酮 片剂 一舒 精神安定药齐拉西酮 胶囊、注射剂思贝格 精神安定药西酞普兰 片剂 一泰纳 精神兴奋药依托咪酯 注射液 福尔利 麻醉剂加巴喷丁 胶囊 迭力 抗癫痫药氯硝西泮 片剂 静康 抗癫痫药根据米内网-化学药临床用药竞争格局的数据显示,在抗癫痫药市场竞争格局中,丙戊酸钠市场份额最大。
非股权经营模式
非股权经营模式part 3案例部分1.我国对外投资整体情况随着全球经济的快速发展，国家间的资本流动加快，各个国家为了实现资源的优化配置和资本的高效利用，都加快了FDI的步伐，截至2013年我国对外直接投资创下1078.4亿美元的历史新高，同比增长22.8%，连续两年位列全球三大对外投资国。
对外直接投资可以促进我国产业结构的升级，提高竞争力，使我国经济得到快速发展，给中国企业带来更多的机遇。
但由于东道国当地政治、经济、文化、工会组织等障碍的存在，使我国企业在东道国的业务方面面临一定的困难，从而加大了企业投资失败的风险。
2.非股权经营模式在我国的发展特点∙起步晚，发展速度快∙处于从被投资国到投资国的角色转变∙目前服务外包、特许经营和技术许可三种非股权投资模式在我国民营企业应用范围较广，订单农业与管理合同多在国内范围发展，而在合同制造的薪新市场上我国民营企业具有很大的发展潜力和空间3.案例分析：非股权投资在中国的发展情况3.1来宾电厂B厂——中国第一个BOT项目的诞生原国家纪委批准的第一个BOT试点项目是广西的来宾电厂B厂，项目建设单位是名为广西来宾法资发电有限公司的外资企业。
该公司是由法国政府所有的法国电力国际和通用电来宾电厂B厂的特许期为18年，特许期满后，来宾法资发电有限公司应把电厂以及对电厂的全部权利、所有权及权益（但不包括任何债务）无偿移交给广西壮族自治区政府或其指定机构。
项目获评1996年亚洲最佳融资项目。
项目的意义：对于20世纪90年代末期处于经济高速发展时期的中国，BOT项目可以引进外资，用以填补基础设施、公共建设产生的资金缺口。
3.2李宁——特许经营的坎坷征途90年代初，特许经营的方式进入我国，1993年全聚德集团成立后，开始探索用特许经营方式发展分店，随后李宁、华联、联华、东来顺、马兰拉面、荣昌洗染等企业都快速地发展了特许加盟店。
李宁在发展的特许经营的过程中遇到过许多问题，如品牌的定位不明确，以及在特许招商，加盟连锁过程中对代理商，加盟商没有较高的要求和标准等。
2024年阿普唑仑片市场调研报告
阿普唑仑片市场调研报告1. 引言阿普唑仑片作为一种常用的镇静催眠药物，被广泛用于治疗焦虑和失眠等症状。
本文旨在通过市场调研对阿普唑仑片的市场需求、竞争格局和行业前景进行分析，为相关企业的经营决策提供参考。
2. 市场规模和趋势根据市场调研数据显示，阿普唑仑片市场在过去几年中保持着稳定的增长态势。
该产品在医疗领域的应用广泛，且随着生活压力的增大和人们对健康关注的提升，对阿普唑仑片的需求也在逐渐增加。
根据预测，未来几年阿普唑仑片市场仍将保持稳定增长，预计年复合增长率将达到5%左右。
这主要受益于人们对焦虑和失眠等心理健康问题的日益认识和关注。
3. 市场竞争格局阿普唑仑片市场存在着一定的竞争格局。
目前市场上主要有几个知名的品牌，包括A公司、B公司和C公司等。
这些企业凭借其优质的产品质量、广泛的市场渠道和良好的企业形象，在市场竞争中占据了较大份额。
此外，还有一些中小型企业通过调整价格、加大营销力度等手段在市场上寻求突破。
一些新进入市场的企业也在积极进军，试图争夺市场份额。
4. 市场需求分析阿普唑仑片作为治疗焦虑和失眠的药物，其市场需求主要来自以下几个方面：4.1 医疗领域医疗领域对阿普唑仑片的需求量一直保持较高水平。
医生在诊断出焦虑和失眠等症状的患者时，通常会开具阿普唑仑片作为治疗推荐。
这一需求来源相对稳定，对阿普唑仑片市场起到了一定拉动作用。
4.2 社会需求随着社会生活节奏的加快和压力的增加，人们对于焦虑和失眠等心理健康问题的关注度不断提高。
很多人在自我诊断出存在这些症状时也会寻求阿普唑仑片作为一种纾解方式，这对阿普唑仑片市场需求的增长起到了积极的推动作用。
5. 市场发展前景阿普唑仑片市场的发展前景仍然较为乐观。
随着社会压力和焦虑程度的增加，人们对心理健康的关注度将进一步提升，对阿普唑仑片的需求也将进一步增加。
此外，随着医疗技术的发展和制药工艺的进步，对阿普唑仑片产品的改进和创新将不断推动市场发展。
新型的阿普唑仑片产品有望在市场上取得更大的份额。
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证券代码：002262 证券简称：恩华药业公告编号：2011-019
江苏恩华药业股份有限公司
关于与D-Pharm公司签署《许可与共同开发协议》的公告
本公司及董事会全体成员保证信息披露的内容真实、准确、完整，没有虚假记载、误导性陈述或重大遗漏。
一、协议签署概况
1、江苏恩华药业股份有限公司（以下简称“公司”、“恩华”或“被许可方”）为了加强新产品的开发力度，不断丰富公司在中枢神经药物领域的产品线，增强公司的核心竞争力，与以色列D-Pharm公司（以下简称“D-Pharm”或“许可方”）于2011年5月30日就DP-VPA治疗癫痫药物在中国的独家许可与合作开发事宜进行洽谈，并签署了《许可与共同开发协议》。
2、公司第二届董事会第八次会议审议通过了《关于与D-Pharm公司签署<许可与共同开发协议>的议案》，同意公司与以色列D-Pharm公司签署《许可与共同开发协议》，（以下简称“协议”）。
本事项在董事会的权限范围之内，无需提交股东大会审议。
该事项不涉及关联交易，亦不构成《上市公司重大资产重组管理办法》规定的重大资产重组。
二、交易对手方介绍
D-Pharm公司是以色列一家技术开发型生物制药公司，成立于1993年，是以色列知名度最高的医药研发公司之一。
该公司总部及研究基地位于以色列Rehovot市，首席执行官：Alex Kozak博士；总股本为3,000万股。
其主要从事用于治疗中枢神经系统疾病及癌症的创新型专利药物的研究与开发，该公司利用其创新平台技术开发了一系列新产品，包括处于研发后期的抗中风、抗癫痫、抗偏头痛产品，以及一些治疗神经退行性疾病处于临床前的研究项目。
D-Pharm于2009年8月在以色列特拉维夫证券交易所上市，股票代码为DPRM。
D-Pharm与本公司不存在关联关系。
三、协议标的情况介绍
DP-VPA是由D-Pharm公司开发的一种新型药物，用于治疗癫痫、偏头痛和双向情感障碍患者。
DP-VPA已经在癫痫患者身上完成了首个II期临床。
DP-VPA是一个新化合物实体，利用D-pharm公司的知识产权技术合理设计，使得它能够在病灶部位准确释放药物活性成分。
在临床前和临床研究中，DP-VPA与丙戊酸相比，表现出了更好的安全性和药代动力学特性。
丙戊酸制剂是中国癫痫治疗的一线药物。
虽然具有良好的药效，但是一系列不良反应限制了丙戊酸的最大剂量和广泛使用。
DP-VPA将提供丙戊酸更安全、更高效的替代品。
四、协议的主要内容
1．D-Pharm许可公司独家在中国开展DP-VPA（许可产品）用于治疗癫痫患者方面的临床研究、注册、生产和销售。
2. 合作研发
2.1. 适用SFDA法规所要求的DP-VPA在指定地域（“指定地域”是指中华人民共和国、香港和澳门，下同）I期安全和药代动力学桥接研究（I期临床研究），应于不迟于收到SFDA有关此研究的临床试验批件（CTA）后3个月内启动。
2.2．DP-VPA在指定地域的IIb期剂量范围药效研究（“IIb期临床研究”），应于不迟于收到I期试验报告或IIb期临床试验批件（CTA）的3个月内启动，参加研究的癫痫患者不少于300人或应SFDA的要求多于300例。
2.3. DP-VPA在指定地域内的III期有效性研究（III期临床研究），应于不迟于收到SFDA的有关此研究的的临床试验批件（CTA）的3个月内启动，受试的癫痫患者人数不少于500例或应SFDA的要求多于500例。
且在任何情况下，此试验受试人数不应少于SFDA的要求。
2.4．IIb期和III期临床研究（合在一起“全球计划研究”) 应由被许可方在指定地域自费进行，并根据以下原则：
2.4.1．全球计划研究的各相应的试验方案应(i)符合适用的FDA标准；(ii)符合SFDA的要求；且(iii)事先由许可方书面批准，该书面批准不应被无理由扣留。
2.4.2．全球计划研究应严格按照适用的FDA标准及指定地域适用的条例和标准执行。
2.4.3．全球计划研究应由国际认可的有名望的合同研究组织（CRO）实施，该组织应由双方选择和商定。
2.5．关于在指定地域内开展全球计划研究的所有协议均应在遵守本协议的前提下经双方一致同意。
3．注册
3.1．被许可方应负责在指定地域申请和从事产品审批的申请，并应负责维护指定地域此产品审批，以及负责申请、从事申请和监控与许可产品有关的所有其他管理审批。
3.2．在指定地域内所有产品审批和其他法规符合审批都应以被许可方的名义进行申请和维护。
被许可方需用自己的名义进行注册。
被许可方需保证该许可协议终止后将所有注册权益转交给许可方。
若因被许可方违反协议而导致该协议的终止，则权益转交的所有费用由被许可方单方面承担。
4. 付款及许可使用费
4.1．付款。
对授权许可，被许可方应向许可方支付以下不可退回的阶段性付款和许可使用费。
4.1.1．协议签订后支付一百万美元；
4.1.2．收到SFDA IIb期临床批件后，支付20万美元；
4.1.3．成功完成IIb期临床试验后，支付 40万美元；
4.1.4．成功完成III期临床试验后，支付40万美元；
4.1.5．在指定地域内获SFDA新药批准后支付40万美元。
4.2．提成支付。
在被许可方连续十二个月内销售额达到双方约定的金额以上时，被许可方应开始向许可方支付其年销售总额的5%作为提成款，直至在指定地域内DP-VPA和DP-VPA的新工艺的专利及附加专利的最后独占权或有效权利要求到期日为止。
4.2.1．销售红利。
在销售红利期内，若被许可方在某个销售年度的实际销售量达到该年度预期销售量的120%以上时，则被许可方应向许可方支付销售红利，应支付的红利金额为当年实现的实际销售额超出预期部分的5%。
5. 许可方的补偿
5.1．如果被许可方成功完成投资和并根据FDA标准完成全球计划试验，且该产品在中国境内的销售达双方约定的数量时，则被许可方将有权得到总额等于以下数额的补偿资金：(i) 许可方分许可总收入的1% （百分之一)，及(ii) 许可方总销售额的0.1% （百分之零点一）。
6. 期限及终止
6.1．本协议自许可方和被许可方签订协议之日起持续完全有效，除非根据本协议条款终止本协议。
6.2．指定地域内在指定领域任何涵盖或将会涵盖许可产品和新工艺的专利及附加专利的最后一项独占权和权利要求到期时，本协议将自动失效。
6.3．如被许可方的I期CTA申请被SFDA完全拒绝，本协议应立即自动终止，一方对另一方无任何权利要求和义务。
6.4．终止后果
在不违背本协议其他任何条款的情况下，无论本协议因任何原因终止：
（i）材料归还
各方应立即向另一方返还另一方提供的所有的材料、报告、更新、文件、批示、笔记、备忘录、光盘或记录或其他任何性质或种类的文件或物质，但是各方将有权保留一份复印件用于执行协议第11条款列出的保密条款和将来的诉讼。
（ii）许可终止
在不违背本协议任何其他条款的情况下，且非许可方违反协议而使本协议终止，根据本协议授予的许可应自动终止，被许可方应促使其隶属机构和从事许可产品指定地域开发、分销和销售的其他第三方立即停止本协议许可的一切活动，除了被许可方、其关联公司及该其他第三方应被允许在终止之日出让、销售及供应剩余的许可产品库存或者此后尽快合理交付并根据本协议的任何协议许可的范围完成截止该日生效的合同交货。
（iii）到期应付款
各方应按照本协议（或者任何根据本协议的任何协议）要求向另一方支付所有到期欠款。
（iⅴ）持续规定
本协议条款就其性质在本协议终止后继续生效的应在合同终止后继续具有完全的执行力及效力，包括但不限于协议第11条款。
（v）权利及违约补救措施
任何权利或任何一方违反本协议而产生的补救措施应继续执行，除非本协议另有规定。
7．适用法律及争议解决
本协议应按照香港特别行政区法律管辖和解释。
关于本协议的一切争议应在新加坡按照当时有效的新加坡国际仲裁中心的仲裁规则解决，其规则被视为收入这一条款的参考索引。
仲裁庭应包括三（3）名成员。
争议各方应各指定一名仲裁员，获此委任的两名仲裁员应该通过共同协议指定第三名仲裁员作为仲裁庭主
席。
仲裁语言为英语。
如果因任何协议终止意图（或任何此类终止的理由）开始
仲裁，直到仲裁决议作出后这种终止才能发生效力。
尽管有上述条款，在任何审判中，当其在此协议中的权利受到侵犯时，各方
还是有权在寻找任何禁令救济。
8．本协议自双方签署之日起生效。
五、协议签署对本公司的影响
公司与以色列D-Pharm公司就DP-VPA治疗癫痫药物在中国的独家许可与合作开发事宜签署了《许可与共同开发协议》，这对于不断丰富公司在中枢神经药物领域的产品线，提升公司新产品研发能力及增强公司的核心竞争力具有重要意义。
此次公司与以色列D-Pharm公司联合开发DP-VPA治疗癫痫药物存在的主要风险：目前DP-VPA已经在癫痫患者身上完成了首个II期临床，该药最终是否能获得中国食品药品监督管理局（SFDA）及美国食品药物管理局（FDA）生产批文，以及获得生产批文生产上市销售后，该药品能为公司带来多大的利润贡献尚存在不确定性，请广大投资者注意风险。
六、备查文件
1、江苏恩华药业股份有限公司第二届董事会第八次会议决议；
2、《许可与共同开发协议》。
特此公告。
江苏恩华药业股份有限公司董事会
2011年5月31日。