1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810229917.7
(22)申请日 2018.03.20
(71)申请人 爱斯特（成都）生物制药股份有限公
司
地址 611137 四川省成都市温江区成都海
峡工业园科林路西段488号
(72)发明人 李楷　吴黎明　亢兴龙　何燕　
郭鹏　
(74)专利代理机构 成都创新引擎知识产权代理
有限公司 51249
代理人 柴越
(51)Int.Cl.
C07D 241/38(2006.01)
(54)发明名称
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方
法
(57)摘要
本发明公开了一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一
烷盐酸盐,具体涉及1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷
盐酸盐的合成方法。

该方法以便宜的商业化的环
己酮和甘氨酸酯为起始原料，通过两步合成反
应，使得1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的产
率与现有技术相比有所提高，且总体制备路线步
骤短，后处理简单，成本低。

该方法提供了一条全
新的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方
法，
适合工业规模化生产。

权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 108299317 A 2018.07.20
C N 108299317
A
1.一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，由下述合成路线制
备而成：
其中：R 1为烷基，[H]为还原剂体系。

2.根据权利要求1所述的一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于，所述R 1为烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基中的至少一种；所述[H]为还原剂体系,包括雷尼镍/氢气/氨气、钯碳/氢气、铂碳/氢气、氢化铝锂、氢化硼锂和氢化硼钾中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于，所述B化合物合成的具体工艺步骤为：
在室温下，将环己酮和甘氨酸酯的盐酸盐加入到溶剂中，搅拌溶解，分批加入氰化钠，室温搅拌反应10-14小时使反应完全；加入冰水和醚类进行分液，有机相水洗，干燥，脱去有机相，得到化合物B。

4.根据权利要求3所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于，所述溶剂为有机物与水的混合物，所述有机物包括二甲亚砜、丙酮、三氯甲烷和乙醇中的至少一种，优选二甲亚砜；所述醚类包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚。

5.根据权利要求4所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于，所述溶剂中有机物与水的比为20:1-30:1；所述环己酮、氰化钠、甘氨酸酯的盐酸盐摩尔比为1:1:1-1:1.2:1.5。

6.根据权利要求1所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于，所述C化合物即1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成的具体工艺步骤为：
在高压釜中加入化合物B ,10％氨气甲醇溶液和一定量的[H]还原剂，经过氮气置换后通入氢气，加压，室温搅拌至反应完全，过滤、浓缩、萃取，往萃取液中通入氯化氢气体，析出固体，过滤，得到白色1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐。

7.根据权利要求6所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于，所述萃取剂包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚。

权　利　要　求　书1/1页CN 108299317 A
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法。

背景技术
[0002]哌嗪类衍生物是医药、农药、染料行业的重要中间体，具有广泛的应用价值。

目前已知文献中报道的合成1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的方法，存在原料昂贵，合成收率低，成本高昂的缺点。

[0003]在文献“JournalofMedicinalChemistry,1995,38,4380-4392”中，报道了1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法，其反应式为：
[0004]
[0005]采用上述反应方法，产物后处理麻烦，需要精馏操作且后两步收率低，只有19.8％；同时使用的原料环己烷基甲醛价格昂贵，总体路线成本高昂。

发明内容
[0006]本发明的目的在于：针对上述现有合成1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的方法原料昂贵，合成收率严重偏低，成本非常高的问题，本发明提供一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的新的合成方法，此方法原料成本低，合成收率高且后处理简单。

[0007]本发明提供的技术方案为：
[0008]本发明提供了1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成方法，其合成制备路线为：
[0009]
[0010]其中：R1为烷基，[H]为还原剂体系。

[0011]进一步地，所述R1为烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基中的至少一种；所述[H]为还原剂体系,包括雷尼镍/氢气/氨气、钯碳/氢气、铂碳/氢气、氢化铝锂、氢化硼锂和氢化硼钾中的至少一种。

[0012]具体地，所述还原剂用于还原化合物B中的氰基，关环后用于还原羰基，进而得到终产物1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐。

[0013]所述B化合物合成的具体工艺步骤为：在室温下，将环己酮和甘氨酸酯的盐酸盐加入到溶剂中，搅拌溶解，分批加入氰化钠，室温搅拌反应10-14小时使反应完全；加入冰水和
醚类进行分液，有机相水洗，干燥，脱去有机相，得到化合物B。

[0014]进一步地，所述溶剂为有机物与水的混合物，所述有机物包括二甲亚砜、丙酮、三氯甲烷和乙醇中的至少一种，优选二甲亚砜；所述醚类包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚。

[0015]进一步地，所述溶剂中有机物与水的比为20:1-30:1；所述环己酮、氰化钠、甘氨酸酯的盐酸盐摩尔比为1:1:1-1:1.2:1.5。

[0016]具体的，所述的原料的用量比例的选择及所述溶剂的选择，影响中间化合物B和最终产物的产量及产率，采用适当的用量和溶剂，能够有效的提高中间产物和最终产物的产量及产率。

[0017]所述C化合物即1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成的具体工艺步骤为：在高压釜中加入化合物B,10％氨气甲醇溶液和一定量的[H]还原剂，经过氮气置换后通入氢气，加压，室温搅拌至反应完全，过滤、浓缩、萃取，往萃取液中通入氯化氢气体，析出固体，过滤，得到白色1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐。

[0018]进一步地，所述萃取剂包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚。

[0019]具体地，所述萃取剂的选择影响最终产物的产量及产率，选用适当的萃取剂，能够高效的萃取产物，进而提高其产量和产率。

[0020]综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明提供的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成方法，采用容易商业化获得的环己酮和甘氨酸酯为原料，和文献报道方法相比，大大降低了生产成本。

同时，本发明提供的合成路线短，后处理方法简便，收率可以达到70％以上，有利于规模化应用。

附图说明
[0021]本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
[0022]图1是1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成方法线路图。

具体实施方式
[0023]本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

[0024]根据本发明说明书(包括任何附加权利要求、摘要)的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0025]实施例1
[0026]1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成：
[0027](1)化合物B的合成
[0028]在250mL反应瓶中加入60mL二甲亚砜和2mL水，再加入环己酮(20.0g,203.7mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(28.4g,203.7mmol)，充分搅拌溶解，分批加入氰化钠(3.9g，203.7mmol)，室温搅拌12h至原料反应完全，往体系中加入120mL水和120mL甲基叔丁基醚，搅拌分液，水相用60mL甲基叔丁基醚洗2-3次，合并有机相，用水洗有机相至无氰根离子，有
机相进行减压浓缩来脱去甲基叔丁基醚，得到34.26g化合物B,收率80％。

水相用双氧水或次氯酸钠破坏氰根离子，做废液处理。

[0029](2)1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成
[0030]在500mL高压釜中加入化合物B(34.26g，163.0mmol)，10％的氨气甲醇溶液250mL，雷尼镍(6.8g，20％w/w)，氮气置换三次，通入氢气，加压至0.5Mpa，室温搅拌反应至原料反应完全，将体系过滤，滤液浓缩，用200mL甲基叔丁基醚萃取，往萃取液中通入氯化氢气体，逐渐析出固体，过滤，得到白色固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐33.3g，收率90％。

[0031]实施例2
[0032]1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成：
[0033](1)化合物B的合成
[0034]在250mL反应瓶中加入60mL二甲亚砜和2mL水，再加入环己酮(20.0g,203.7mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(34.08g,244.4mmol)，充分搅拌溶解，分批加入氰化钠(5.85g，305.6mmol)，室温搅拌12h至原料反应完全，往体系中加入120mL水和120mL甲基叔丁基醚，搅拌分液，水相用60mL甲基叔丁基醚洗2-3次，合并有机相，用水洗有机相至无氰根离子，有机相进行减压浓缩来脱去甲基叔丁基醚，得到33.26g化合物B,收率74％。

水相用双氧水或次氯酸钠破坏氰根离子，做废液处理。

[0035](2)1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成
[0036]在500mL高压釜中加入化合物B(34.26g，163.0mmol)，10％的氨气甲醇溶液250mL，钯碳(6.8g，20％w/w)，氮气置换三次，通入氢气，加压至0.5Mpa，室温搅拌反应至原料反应完全，将体系过滤，滤液浓缩，用200mL甲基叔丁基醚萃取，往萃取液中通入氯化氢气体，逐渐析出固体，过滤，得到白色固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐32.1g，收率86.8％。

[0037]实施例3
[0038]1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成：
[0039](1)化合物B的合成
[0040]在250mL反应瓶中加入60mL二甲亚砜和2mL水，再加入环己酮(20.0g,203.7mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(34.08g,203.7mmol)，充分搅拌溶解，分批加入氰化钠(5.85g，244.4mmol)，室温搅拌12h至原料反应完全，往体系中加入120mL水和120mL甲基叔丁基醚，搅拌分液，水相用60mL甲基叔丁基醚洗2-3次，合并有机相，用水洗有机相至无氰根离子，有机相进行减压浓缩来脱去甲基叔丁基醚，得到33.56g化合物B,收率73％。

水相用双氧水或次氯酸钠破坏氰根离子，做废液处理。

[0041](2)1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成
[0042]在500mL高压釜中加入化合物B(34.26g，163.0mmol)，10％的氨气甲醇溶液250mL，铂碳(6.8g，20％w/w)，氮气置换三次，通入氢气，加压至0.5Mpa，室温搅拌反应至原料反应完全，将体系过滤，滤液浓缩，用200mL甲基叔丁基醚萃取，往萃取液中通入氯化氢气体，逐渐析出固体，过滤，得到白色固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐32.1g，收率85.2％。

[0043]从实施例1、2和3的比对发现，在化合物B的制备过程中，原料的用量影响产率，当环己酮、氰化钠、甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1:1-1:1.2:1.5时，得到1,4-二氮杂螺[5, 5]十一烷双盐酸盐的收率高达70％以上；在环己酮、氰化钠、甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1:1的情况下，1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐的收率高达80％。

在第二步1,4-二氮
杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成过程中，[H]还原剂的选择直接影响最终产物的产量及收率，当[H]还原剂为雷尼镍/氢气/氨气时，最终产物1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的收率达90％。

[0044]实施例4
[0045]1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成：
[0046](1)化合物B的合成
[0047]在250mL反应瓶中加入40mL二甲亚砜和2mL水，再加入环己酮(20.0g,203.7mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(28.4g,203.7mmol)，充分搅拌溶解，分批加入氰化钠(3.9g，203.7mmol)，室温搅拌12h至原料反应完全，往体系中加入120mL水和120mL甲基叔丁基醚，搅拌分液，水相用60mL甲基叔丁基醚洗2-3次，合并有机相，用水洗有机相至无氰根离子，有机相进行减压浓缩来脱去甲基叔丁基醚，得到32.11g化合物B,收率75％。

水相用双氧水或次氯酸钠破坏氰根离子，做废液处理。

[0048](2)1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成
[0049]在500mL高压釜中加入化合物B(34.26g，163.0mmol)，10％的氨气甲醇溶液250mL，雷尼镍(6.8g，20％w/w)，氮气置换三次，通入氢气，加压至0.5Mpa，室温搅拌反应至原料反应完全，将体系过滤，滤液浓缩，用200mL乙醚萃取，往萃取液中通入氯化氢气体，逐渐析出固体，过滤，得到白色固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐28.1g，收率76％。

[0050]通过实施例1,4的比对发现，在化合物B的合成过程中，溶剂用量对化合物B的产量及产率有影响。

实施例1中，当溶剂中有机物与水的体积比为30:1时，所得化合物B的产量和收率相较实施例4有所提高；在第二步1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成过程中，萃取剂的选择对终产物1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的产量和收率都有影响，当萃取剂为甲基叔丁基醚时，萃取效果最好，从而终产物的收率和产量较实施例3有所提高。

[0051]综上所述，该方法以便宜的商业化的环己酮和甘氨酸酯为起始原料，通过两步合成反应，使得1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的产率与现有技术相比有所提高，且总体制备路线步骤短，后处理简单，成本低。

该方法提供了一条全新的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法，适合工业规模化生产。

[0052]本发明所述实施例并不限定本发明的权利要求书、说明书及说明书附图，摘要及摘要附图，在本发明实施例中未出现的限定条件，并非表示本发明未要求保护，而是依本发明所施的实施例过多，无以穷举。

[0053]本发明并不局限于前述的具体实施方式。

本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

图1。