无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查
中国药典2020版无菌检查法
中国药典2020版无菌检查法中国药典（2020版）是中华人民共和国国家药品监督管理局发布的一部重要药学法规，其中涵盖了药品质量控制的各个方面。
无菌检查法是药品生产过程中至关重要的环节之一，下面是相关参考内容（不包含链接）。
无菌检查是一种评估药品无菌状态的方法，对于注射剂、眼用制剂、口服液等非口服制剂等其它无菌制剂，都需要进行无菌检查。
1. 测试样品的选择：无菌检查的样品应根据药品特点进行选择。
例如，对于注射剂和眼用制剂，往往需要每种药品样品至少选择20个，对于其他制剂需要至少选择5个样品。
每个样品应从不同的批次中随机选择，以确保整个生产过程的无菌性。
2. 检查设备：无菌检查需要使用无菌操作台、无菌器具和应无菌化的培养基等设备。
检查设备要定期进行校验和维护，以保证其正常工作状态和准确性。
3. 环境要求：无菌检查需要在无菌环境下进行。
检查人员应穿戴无菌操作衣、戴无菌手套，确保检查操作不受外界微生物的污染。
4. 检查方法：常用的无菌检查方法包括培养法和观察法。
培养法是指将样品接种到培养基上进行培养，观察是否有微生物生长。
观察法是通过目视观察、显微镜观察等手段，直接检查样品中是否有微生物存在。
5. 结果判定：对于培养法，通常需要在相应的培养条件下培养一定的时间，观察培养基是否有菌落的生长。
如果培养基上有菌落，则说明样品不符合无菌要求。
对于观察法，检查结果应根据相关标准或规定进行判定。
6. 记录和报告：检查过程中应详细记录各项操作和结果，包括样品信息、检查方法、操作员等。
检查后，应根据相关规定填写相应的检查报告，并将报告保存备查。
无菌检查是确保药品质量和安全的重要环节，对于非口服制剂尤为重要。
药品生产企业应按照国家药典的要求，建立完善的无菌检查体系，进行规范化的检查操作和记录。
同时，应不断关注无菌检查技术的更新和发展，提高检查方法的准确性和可靠性，确保药品无菌状态的准确评估。
注射剂无菌安全存在的问题及对策思考
Oct.2009，Vol.6No.10药品审评注射剂无菌安全存在的问题及对策思考霍秀敏（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）作者简介：霍秀敏，女，主任药师。
从事药品技术审评工作。
E-mail ：huoxm@“欣弗”事件使得无菌制剂的无菌保障问题成为公众关注的焦点，保证无菌制剂达到无菌要求，确保人民用药安全，是药品生产企业和药品监管部门需要认真思考的问题。
本文针对药品研发中存在的一些问题，结合无菌制剂无菌保证的要求，从如下几个方面谈谈个人的认识，供业内人士参考。
1注射剂剂型选择的合理性众所周知，剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。
注射剂包括大容量注射剂、粉针剂和小容量注射剂，开发成注射剂不但要遵循上述原则，同时还要考虑制剂的无菌保证水平。
换句话说就是，应优先选择无菌保证水平高的剂型。
如果某主药可以制成无菌保证水平高的剂型，而选择无菌保证水平低的剂型，则应视为剂型选择不合理。
如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可以耐受最终灭菌工艺，则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证值应在6以上（微生物残存概率＜10-6）。
如果主药的稳定性不够好，则应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性，使之能够耐受最终灭菌工艺；如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。
对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F 0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
如果改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换），不但应证明变更后的剂型在安全、有效和质量可控性方面更具优势，而且其无菌保证水平也不能降低。
2无菌检查方法的局限性微生物的生长受温度、pH 、培养基、检品特性及实验操【摘要】本文从剂型选择的合理性、无菌检查方法的局限性、不同灭菌方式的无菌保证水平、无菌安全的保证要素等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行对策，以完善产品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。
无菌制剂生产关键的控制
无菌制剂生产关键的控制无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。
在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。
无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。
最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。
最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境（级别）、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。
无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。
为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控.1培训1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训；1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。
2.物料2.1供应商确认2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准；2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。
现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。
2.2物料购入从质量管理部门批准的供应商处采购。
无菌药品生产过程中的污染与控制
无菌药品生产过程中的污染与控制提纲132一、无菌药品生产简述◆无菌的定义：无菌指没有活的微生物。
◆无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。
◆无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品的物品。
一、无菌药品生产简述◆无菌药品定义：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
（2010版GMP无菌药品附录）◆常用的无菌药品一、无菌药品生产简述◆无菌生产工艺的基本特点无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。
◆取样检查不能保证支支的合格◆概率上的“无菌”理论上：无菌=没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际我们无法明产品中没有活微物存在◆无法对整批产品进行100%检验一、无菌药品生产简述◆无菌制剂的生产工艺：－采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；－部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
一、无菌药品生产简述◆最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别◆最终灭菌：◆通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器。
产品在这类环境下灌装和封口是要最大一、无菌药品生产简述◆非最终灭菌的产品：◆在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，然后把其组装起来。
由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。
无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。
◆在无菌组装成最终产品前，保证最终产品的各构成部分一一、无菌药品生产简述◆无菌产品生产涉及的内容示意图最终灭菌硬件厂房设施空调净化系统设备、仪器生产管理制约用水系统工艺用气系统物料无菌转运一、无菌药品生产简述◆控制生产过程中质量风险的目标：◆最终灭菌制剂：－灭菌前控制和最大程度减少产品的生物负荷－无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6非最终灭菌制剂◆非最终灭菌制剂:一、无菌药品生产简述◆实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础◆确保持续稳定地生产出合格的药品–适用于预定用途–符合注册要求–不仅限于质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险交叉污染！二、无菌药品生产的污染源◆无菌药品GMP管理的基本原则◆2010版GMP无菌药品附录基本要求：◆第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
浅谈注射剂生产的微生物控制
浅谈注射剂生产的微生物控制注射剂的质量关乎患者生命安危，因此我国GMP无菌附录规定“注射剂的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
”通过分析微生物的主要污染因素和防治措施，为注射剂生产的微生物控制和降低污染提供参考。
标签：无菌工艺；注射剂；微生物控制；微生物污染注射剂是直接注入人体的一种剂型，不经过任何人体屏障直接进入体循环。
微生物污染是影响注射剂质量的关键因素之一，关乎患者的生命安危。
2006年的克林霉素磷酸酯（欣弗事件）就是典型的例子之一。
安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，改变灭菌温度和时间，致使产品无菌检查和热源检查均不合格，造成93例患者发生严重反应和11例死亡的药品不良事件。
欣弗事件不是偶然，警醒我们在生产过程中时刻关注药品质量，关注微生物污染问题。
微生物的污染来源于多方面，以下是几个主要的因素。
1 人员人是主要的污染源，是微生物污染的关键影响因素。
任何一流的厂房设计和先进的设备都离不开认为人员活动的干预，因此可以说，人员的管理水平决定着药品质量水平。
国外经过试验得出：①洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量一般为10～300个/min/人，躯体一般活动时的发菌量为150～1000个/min/人，快步行走时的发菌量为900～2500个/min/人。
②咳嗽一次的发菌量一般为70～700个/min/人，喷嚏一次的发菌量一般为4000～60000个/min/人。
③穿平常衣服时发菌量为3300～62000个/min/人。
④无口罩发菌量：有口罩发菌量为（1∶7）～（1∶14）。
由上数据可知，洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300个/min/人，动态发菌量一般不超过1000个/min/人。
由此可见，人员的活动对洁净区微生物数量产生非常重大的影响，甚至是决定性的影响。
要消除人员带来的污染，必须规范人员的行为和操作。
1.1相应的洁净区域必须仅限于相关区域的生产操作人员进出，非相关区域的操作人员是不允许进入，非生产相关人员原则上禁止进出生产洁净区域。
中国药典2020无菌检查法
中国药典2020无菌检查法无菌检查法是药品生产过程中非常重要的一项质量控制检测方法，它主要用于检测药品是否受微生物污染，确保药品的无菌状况符合规定的标准。
中国药典2020年版中对无菌检查法进行了详细的规定和说明，本文将对中国药典2020版中关于无菌检查法的要点进行介绍。
一、无菌检查法的概述无菌检查法是指通过将药品接种于特定培养基上，经过一定时间的培养和观察，判断药品中是否存在微生物污染。
它是一种定性的检测方法，可较为准确地判断药品为无菌状态还是受菌状态。
二、无菌检查法的适用范围无菌检查法适用于各类药品的无菌检测，包括注射剂、眼用制剂、气雾剂、洗眼液等。
不同药品的无菌检查方法可能存在一定差异，药企在进行检测时应参照中国药典2020版中的规定进行操作。
三、无菌检查法的操作步骤1. 准备好所需器材和培养基：包括培养皿、无菌针、无菌培养基等。
根据具体的检测要求选择相应的培养基。
2. 无菌操作：操作人员需穿戴无菌手套、无菌帽等无菌防护用品，采用无菌环境进行操作，以尽量降低外界污染。
3. 取样并接种：根据药品的不同形式，采取适当的方法进行取样，并将样品接种于培养基上。
4. 培养和观察：将接种好的培养基置于适宜的温度和条件下进行培养，在规定时间内观察培养皿中是否有微生物生长。
四、无菌检查法的结果解读无菌检查法的结果由操作人员根据培养皿中的生长情况进行判读，一般可分为以下几种情况：1. 无菌：培养皿中无任何菌落生长。
2. 受菌：培养皿中存在微生物的生长，可能意味着药品受到了微生物污染。
3. 有疑似菌落：培养皿中存在一些不明确的菌落，需要进行进一步的鉴定和确认。
五、无菌检查法的注意事项1. 操作人员应严格遵循无菌操作规范，避免外界污染。
2. 选择合适的培养基和培养条件，以确保对不同种类微生物的检测灵敏性和准确性。
3. 对存在疑似菌落的样品进行进一步的鉴定，以确定是否存在真正的微生物污染。
4. 注意培养基的保存和贮存条件，保证培养基的质量和可靠性。
注射剂生产过程中微生物的质量风险控制
注射剂生产过程中微生物的质量风险控制【摘要】注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染。
因此本文从注射剂选择适应的灭菌参数、f0值灭菌应用、灭菌效果验证方面进行探究注射剂生产过程中微生物的质量风险控制,以此保障灭菌过程均匀完善，提高注射液的安全性、稳定性、有效性。
在探究后总结，注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，并且严格执行gmp管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证注射液产品的无菌安全。
【关键词】注射剂；生产过程；微生物；质量风险控制注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染，就显得尤为重要。
因此全部生产过程中的灭菌成为保障该注射液药品质量安全的关键工序，同时灭菌过程均匀完善程度直接关系到注射液的安全性、稳定性、有效性[1]。
1注射剂选择适应的灭菌参数要根据药物的理化性质、稳定性和生物学特性及临床用药的顺应性来保证制剂无菌水平。
一般湿热灭菌条件采用121℃×15min、121℃×30min、116℃×40min的程序，以此必须保证邪君后的微生物存活率≤10-6，即没100万个注射剂中存活微生物不得超过1个，以此保证灭菌后制剂的无菌保证水平。
注射剂生产过程中，为保证灭菌效果，应在密闭的制剂灭菌容器内，进行加压高温灭菌，若压力和灭菌时间不当，则不能有效杀死所有芽孢和细菌繁殖体。
对于含糖类注射剂和氨基酸类营养性注射液，高温灭菌条件会影响药物产生不稳定性，因此注射剂选择适应的灭菌参数时，要保障高温灭菌的安全性，也要保障注射剂的稳定性，以此能够即可有效去除微生物，确保药剂治疗的稳定性。
若灭菌方式方法不当，灭菌温度低、灭菌时间短，达不到灭菌目的；灭菌温度高、时间长，注射剂会产生杂质。
论无菌粉针剂生产的工程控制措施
论无菌粉针剂生产的工程控制措施作者：姜雯高莹莹来源：《科学与财富》2016年第01期摘要：无菌粉针剂生产过程很严格，在生产中，必须按照严格的程序的执行。
而且为了保证产品的无菌特性，不能只依赖产品的检验。
在确保生产出来的无菌产品都能符合标准的时候，就要在对生产设施进行有效的控制，本篇文章以无菌粉针剂的生产为视角，探讨了在生产中的工程措施，从而可以保证生产出来的产品是符合合格的标准。
关键词：无菌粉针剂；生产；工程措施无菌药品就是没有任何细菌的药品，而现在生产的过程中就要保证与细菌隔离，满足产品能够用在预定的用途上。
在保证无菌药品生产的时候，就要使生产中的污染源远离药品的生产设施，污染源有微生物污染或者是其他种类的微粒污染。
在工程操作中，最关键的操作就是无菌性指标操作，这与药品的质量有关。
除此之外，还有其他的工艺，例如无菌原料的转移或者是在无菌原料上添加其他的原料、灭菌后产品的运输后者是无菌产品的分装等。
下面仔细的分析以上几个环节。
一、无菌粉针剂生产工艺特点1、需要无菌分装的注射剂为不耐热性，不能采用成品无菌粉针剂生产工艺特点灭菌工艺的产品，其工艺进城需无菌操作，并防止异物的混入。
2、无菌分装的注射剂吸湿性强，再生产过程中应特别注意，无菌室的相对湿度，胶塞和瓶子的水份，工具的干燥和成品包装的严密性。
3、为保护产品的无菌性质，需严格检测洁净室的空气洁净度。
4、为防止污染，青霉素类的无菌分装注射剂生产中，其退出，车间的物料如工作服，废瓶，胶塞，空的容器等进行碱溶液处理。
二、无菌原料的转移和加料我国在包装无菌原料的时候，一般都是用两种方式，一种是用包装袋，这个包装袋有2层或者是3层LDPE袋组成。
而第二的包装方式是用瓶后者是桶装。
而且无菌包原料都是从最普通的地区运送到到有级别的A区灌装线，而且无菌原料要与分装机加料口快速的连接，并且连接的过程也要保证无菌，怎样能够做到无菌又快速的连接是一个有待解决的问题，现在有几种解决的方法。
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则化学药品注射剂的灭菌和无菌工艺研究及验证是制药企业在生产过程中的重要环节。
这一过程是确保药品注射剂不含有任何微生物污染，保障药品的质量和安全性的重要手段之一、下面介绍一下化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证的指导原则。
首先，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究需要根据药品的特性进行有针对性的设计。
不同的药品注射剂可能有不同的成分、浓度、pH值等特性，这些特性对灭菌和无菌工艺的设计和验证都会产生影响。
因此，在进行灭菌和无菌工艺研究时，需要充分了解药品的特性，包括对微生物的抗菌活性、对热、辐射等灭菌方法的耐受性，以及对无菌条件下的保存稳定性等方面。
其次，灭菌和无菌工艺的验证是确保工艺的可靠性和稳定性的重要环节。
验证需要制定合适的实验方案和验证方法，对工艺进行全面的检验和评估。
其中，灭菌工艺的验证主要包括辐射灭菌、热灭菌等方法的可行性研究，验证合适的灭菌剂的类型和浓度，验证灭菌剂的撤除方法等。
无菌工艺的验证主要包括对无菌条件下的原料、设备和人员操作的控制和评估。
验证不仅要考虑工艺的可行性和稳定性，还要建立可追溯的记录与审查机制。
此外，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和验证需要建立完善的质量管理体系。
对于工艺的控制，需要建立相应的监测与分析系统，确保工艺符合设计标准，以及对决策与变更进行合理的管控。
另外，需要建立灭菌和无菌工艺的知识缺口管理机制，使得每个环节的工艺都得到充分的了解和把控。
最后，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证需要进行有效的培训与交流。
这有助于提高工作人员的专业能力和意识，提高工艺研究与验证的质量和效率。
同时，培训和交流也促进了工艺的创新与优化，提高生产效率和质量。
综上所述，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则主要包括针对药品特性进行有针对性的研究设计、建立可靠的验证体系、建立完善的质量管理体系、进行有效的培训与交流等。
这些原则能够保障药品注射剂生产和质量控制的可靠性，为临床使用提供安全的药品。
无菌注射剂生产中对污染因素的控制以及无菌检查措施
无菌注射剂生产中对污染因素的控制以及无菌检查措施摘要】本文主要对无菌注射剂在生产过程中可能存在的污染因素以及相应的防治措施进行了讨论分析。
注射剂生产中的主要污染来源为人为因素和环境因素，需要采取相应的污染控制措施来消除污染，以达到注射剂无菌的质量要求。
【关键词】无菌注射剂；污染因素控制；无菌检查措施【中图分类号】R954 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）18-0384-02注射剂是临床上一种常用的制剂，而且应用广泛，在临床治疗中占有极其重要的地位。
注射剂主要是将药物与合适的分散介质公共制备形成的。
临床上一般可以将注射剂分为浓溶液、注射液以及无菌粉末三种类型。
由于注射剂具有较多的优点，如药效吸收快、显效时间短而且可以避免首过效应，因此注射剂在临床应用十分广泛，而且经常被用来抢救一些病情比较严重的患者，受到越来越多临床医生的青睐。
但是由于注射剂直接进入人体内而发挥效用，并且所需剂量一般较大，常常会导致副反应的发生，甚至出现休克等严重的不良反应。
因此对于注射剂的质量要求是十分严格的，尤其是对于无菌的控制。
无菌对于所有类型的注射剂都是一项必然的硬性质量要求，主要要求不能含有活微生物，并且必须符合内毒素的限度要求。
但是在实际的注射剂生产中不可能保证注射剂的绝对无菌，所以一般在生产中采用无菌保证值（SAL）或者是出现非无菌品的概率（PNS）进行无菌情况的评价，除菌过滤工艺的SAL要求至少为10～6。
如果在注射剂的生产过程中对无菌控制出现疏漏，则会对导致注射液质量不达标，注射剂仅仅是受到很小的污染，也会对患者造成不可挽回的伤害，包括可能会引起败血症、血管堵塞发生缺血甚至是坏死等多种有害的生理症状，而且发生死亡的风险也是非常高的。
因此对注射剂生产过程中受到污染的原因以及相应的防治措施进行探究是非常有必要的。
1.污染原因1.1 操作人员注射剂主要是由相关操作人员进行生产的，在生产的过程中，操作人员是与注射剂直接接触的，因此如果操作人员缺乏专业的知识，无菌操作不规范，则导致注射剂在生产过程中发生污染的最主要原因。
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题1. 引言在医疗领域中，注射剂作为常见的药物给药方式之一，在临床应用中扮演着重要的角色。
为保证注射剂的使用安全和有效性，无菌保证工艺的研究与验证成为关键的环节。
本文将介绍注射剂无菌保证工艺研究与验证中常见的技术问题。
2. 注射剂无菌保证工艺研究2.1 微生物检测方法为了保证注射剂的无菌性，常采用微生物检测方法。
常见的微生物检测方法包括滴定法、膜过滤法和厌氧检测法等。
滴定法是一种快速而经济高效的微生物检测方法，通过将样品与营养培养基混合，观察并计数生长的微生物菌落来确定样品的微生物含量。
膜过滤法则是通过将样品通过滤膜，将微生物截留在滤膜上，然后将滤膜放置在富含营养物的培养基上进行培养并计数。
厌氧检测法主要用于检测厌氧菌和厌氧情况下的微生物污染。
2.2 热灭菌和灭菌验证热灭菌是注射剂无菌保证工艺中常用的一种控制微生物污染的方法。
热灭菌通过高温高压的条件来杀灭微生物，常用的方法包括蒸汽灭菌和干热灭菌。
灭菌验证是验证灭菌过程是否能够有效地杀灭微生物的过程。
常用的验证方法有生物指示器法和物理化学指标法。
生物指示器法是将含有特定微生物的指示器放置在被灭菌物品中进行灭菌，然后观察是否生长。
物理化学指标法则是通过监测灭菌过程中的温度、压力和湿度等指标来验证灭菌的效果。
3. 注射剂无菌保证工艺验证常见问题3.1 多次灭菌对药物质量的影响在注射剂的生产过程中，可能需要进行多次的灭菌操作，比如药物的配制、容器的灌装等。
然而，多次灭菌操作可能对药物的质量产生不良影响，比如药物的降解、颗粒形成、药效丧失等。
因此，在注射剂无菌保证工艺验证中，需要对多次灭菌操作进行评估和优化。
3.2 瓶封焊接质量的控制在注射剂的生产中，瓶封焊接是防止外界微生物污染的重要环节。
然而，瓶封焊接的质量可能会影响到注射剂的无菌性。
常见的焊接问题包括焊接不牢固、焊接不均匀等。
因此，瓶封焊接质量的控制是注射剂无菌保证工艺验证中需要注意的问题之一。
无菌药品生产中细菌内毒素控制措施
细菌内毒素控制措施1. 水注射用水既是注射剂等药品制备中的一种重要原料，也是灌装无菌产品的包装容器、生产中使用的相关设备、管道、工器具等的最后洗涤用水，其水质好坏，对无菌产品质量的影响是至关重要的。
注射用水水质最大污染风险是微生物和热源。
注射用水水质的污染包括外源性和内源性污染。
外源性污染包括进料水、排气口或由于系统存在泄漏而与外界污染接触所致；内源性污染是系统运行中产生的，可能是水处理设备单元储存于分配系统的设计、选材、安装、运行、维护和使用不当产生利于微生物生存、繁殖的生物膜所致。
注射用水系统的水质保证体系包括硬件、软件和人员。
即硬件方面的合理设计、精心安装、严密验证、达标运行、有效监控和及时维护，只有在具有一定素质的人员，严格按相关软件要求去认真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。
2.原料用无菌过程生产的药品可能被一种或多种成分，在使用中可能受到微生物或内毒素的污染。
应优先选择无菌原料药，无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。
于可能夹带内毒素的每批组分应有书面操作步骤及适当的接收或拒收标准。
任何组分不符合规定的内毒素标准者都应该拒收。
如果无法保证原料药中内毒素限度，应尽量制定企业内控标准。
常见的去除原料药内毒素的方法有离子交换法、有机溶剂析晶法、超滤法、吸附法和高温灭菌法等。
国外流行的的是无炭化生产。
国内一般采取在药液配制时，采用0.1%活性炭吸附除去热原，达到控制内毒素的目的。
试验表明，活性炭只能除去80~90%除热原，而且还容易带入很多不可知杂质。
按照目前的条件，大多数厂家还是用的它，只是对于不耐热只能无菌灌装的药液，药液的温度不是活性炭除热源的理想温度，所以效果弱些。
这时活性炭除热源可以按照少量多次的方法来进行，比一次加入全量效果要好。
3. 辅料注射剂的辅料选择应遵循以下原则：①必须使用是前提（如稳定剂、增溶剂等）；②优先采用符合注射规格的辅料；③所用辅料的种类及用量应尽可能少；④应尽可能采用制剂剂常用的辅料（吐温80等）对于非注射用辅料应严格控制，未批准供注射用的辅料：①在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。
无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查
无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查摘要：无菌注射剂生产中污染主要与生产过程、水与空气、操作人员等有关。
目前，无菌注射剂生产中无菌检查方法主要有过度灭杀法、残存概率法、除菌过滤法等等。
为此，可以从加大力度对无菌注射剂进行检查、控制微生物污染等方面加强无菌注射剂生产中污染的控制，保障无菌注射剂安全生产。
关键词：无菌注射剂生产；污染；控制；无菌检查随着我国患病人数的增加。
医药环境逐步变得复杂，但是受到无菌管理有待加强的影响，时长发生输液污染的问题，较大程度上威胁患者的生命安全与身体健康。
/因为无菌检查这一工作直接影响了无菌注射剂生产的过程中的设备与污染控制/，若药品中存在污染的微生物，还可能通过衍生或代谢对患者生命造成威胁。
/一般情况下，不同途径的检查或用药中，若被污染的药品注射到人体后后果不堪设想。
同时，中国药典已经明确了不同给药途径对微生物含量的限度。
因为当前无菌制剂应用越来越广泛，如防疫、医疗，很有可能威胁患者的生命安全，因此还必须进一步做好无菌注射剂生产中的污染控制与无菌检查工作。
/1无菌注射剂生产中污染的原因无菌注射剂生产的过程中受到污染主要受到多种因素影响，主要有三个方面：1.1生产过程生产注射器时污染的控制关键点在于选择的工艺、材料使用与生产的选择。
一旦其中一个环节出现异常都有可能污染注射剂。
若管道设备与容器出现清洗灭菌不合格的问题，都很容易出现微粒超标与微生物污染的问题[1]。
此外，设备运行不稳、内包材料质量不达标也可能出现产品质量问题。
1.2水与空气空气与水都是微生物的主要来源。
革兰氏阴性菌是微生物的主要来源，虽然此类细菌耐热性不足，但是其中的锡箔碎片或代谢的产物可以产生肉毒素，但灭菌无法完全消毒肉毒素，因而埋下污染隐患。
若在空气中的微生物菌为革兰氏阴性菌，该类细菌耐热性较强，一旦和尘土结合或者被包裹，就会加强该类细菌的耐热性，更难将其杀灭。
此外，水与空气中还可能存在其他如纤维、灰尘与金属等微粒，都有可能进入注射剂，因而对其产生污染。
注射剂生产过程中微生物的质量风险控制
注射剂生产过程中微生物的质量风险控制发表时间：2019-05-07T10:48:38.353Z 来源：《药物与人》2019年1月作者：孙晓龙[导读] 病人在医治的过程中,注射剂是一种经常用到的药,它的用法很简单，直接注射到血管中,药物随着血液的循环流动而到达身体的每一个角落，使其发挥作用，抑制病菌。
正大天晴药业集团股份有限公司孙晓龙摘要:病人在医治的过程中,注射剂是一种经常用到的药,它的用法很简单，直接注射到血管中,药物随着血液的循环流动而到达身体的每一个角落，使其发挥作用，抑制病菌。
但是,注射液在注射到人身体的前一段时间极易被微生物感染的,因此使得注射剂达不到预想种的效果,有时还会诱导产生其他损害人身体的病菌。
所以，我们必须要大力控制注射液被污染的现象。
该文章主要谈论了有关注射剂质量控制的一些手段，仅供参考。
关键词:注射剂；微生物；质量风险控制[中图分类号]TQ460.6 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-(2019)-01-CR引言：日前，我们在制造注射剂的历程中,对于微生物质量风险的掌控持有非常重要的作用,它不但能确保注射剂的质量,提升本身的安全性能,而且还符合了现代化医疗事业的发展要求,也能够让更多的人尤其是百姓受益。
但是，注射剂制造时的质量控制仍是一大难题，因为它还是达不到微生物质量控制的范围内，一直不能达标。
这也使得我国的注射剂发展进步比较缓慢，许多研究人员都在努力的做实验，企图找到办法来克服。
1.注射剂的含义和用途病人在医治时,医生给他们用的注射剂里面的溶液是含有药性的，它能够抵挡病菌但是前提条件它也是无菌溶液，这种药物是通过血液循环来达到抑制病菌的目的。
现如今，医生在对病人进行医治时采用这种方法，医治的很迅速，且又有较高的信赖性，又不会对身体的其他的物质造成影响，所以得到了大范围的使用。
它也有不好的地方,就是在研究注射剂的时候,它的安全性较差,极易遭到微生物的感染,致使它存在的质量隐患。
注射剂过滤除菌的风险控制
注射剂过滤除菌的风险控制摘要：在无菌生产工艺当中主要包含了无菌分装工艺和过滤除菌工艺。
比如说，注射用阿奇霉素，这就属于无菌分装工艺，主要是设计为冻干粉针，其主要特点在于药物溶液在进行无菌过滤之后，在无菌的条件下将其注入到灭菌容器当中进行冻干封存或者是进行无菌封装封存。
我们主要对这种类型的产品在生产过程中，终端过滤除菌工艺当中，所出现的一些质量风险因素和控制途径进行分析和研究，以供参考。
关键词：注射剂；过滤除菌；风险控制引言注射剂主要指的是一种药物和相应的分散介质溶剂等共同形成的可以向体内注入的悬浊液、乳状液以及溶液等，或者是一些在使用之前稀释或者配制成混悬液溶液的粉末以及浓溶液的无菌制剂，通过我国相关要求规定，依照无菌保证水平、风险水平进行管理。
终端灭菌工艺是注射剂灭菌过程中使用最普遍最合理的一种方式，如果某些药物无法耐受终端灭菌工艺，也就是一些对热不稳定性的药物，使用的主要灭菌方式为无菌生产工艺。
1 过滤除菌工艺1.1GMP对过滤除菌的规定当前在新版的无菌药品规定当中对相应的条款作出了规定，可最终灭菌的产品不得通过过滤除菌的方式替代最终灭菌工艺，若是药品在进行生产的过程中无法在最终包装容器当中完成灭菌操作，可以通过除菌过滤器对药液进行过滤，放入到已灭菌的容器当中，因为除菌过滤器无法全部滤走病毒和支原体，所以可以通过热处理等方式对除菌过滤法无法消灭的细菌进行灭除处理。
与此同时，还可以通过相应的措施对过滤药液当中残留的细菌进行控制。
在过滤除菌工艺当中一定要控制细菌的相对水平，保证细菌的数量达到最低，并且对风险进行相关控制，是一种很难处理的除菌工艺。
1.2 过滤除菌膜选择的理论依据在进行除菌过滤工艺操作的过程中，有很多因素会对工艺的应用产生影响，主要是微生物的特征、液体的性质等，在除菌工艺操作的过程中使用的方法主要有微孔过滤法、超滤、反渗透法。
反渗透法主要是对离子进行交换，将水中的可溶性金属盐取出，与此同时还可以去除病毒、细菌和一些有机物。
无菌药品生产中细菌内毒素控制措施
细菌内毒素控制措施1. 水注射用水既是注射剂等药品制备中的一种重要原料，也是灌装无菌产品的包装容器、生产中使用的相关设备、管道、工器具等的最后洗涤用水，其水质好坏，对无菌产品质量的影响是至关重要的。
注射用水水质最大污染风险是微生物和热源。
注射用水水质的污染包括外源性和内源性污染。
外源性污染包括进料水、排气口或由于系统存在泄漏而与外界污染接触所致；内源性污染是系统运行中产生的，可能是水处理设备单元储存于分配系统的设计、选材、安装、运行、维护和使用不当产生利于微生物生存、繁殖的生物膜所致。
注射用水系统的水质保证体系包括硬件、软件和人员。
即硬件方面的合理设计、精心安装、严密验证、达标运行、有效监控和及时维护，只有在具有一定素质的人员，严格按相关软件要求去认真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。
2.原料用无菌过程生产的药品可能被一种或多种成分，在使用中可能受到微生物或内毒素的污染。
应优先选择无菌原料药，无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。
于可能夹带内毒素的每批组分应有书面操作步骤及适当的接收或拒收标准。
任何组分不符合规定的内毒素标准者都应该拒收。
如果无法保证原料药中内毒素限度，应尽量制定企业内控标准。
常见的去除原料药内毒素的方法有离子交换法、有机溶剂析晶法、超滤法、吸附法和高温灭菌法等。
国外流行的的是无炭化生产。
国内一般采取在药液配制时，采用0.1%活性炭吸附除去热原，达到控制内毒素的目的。
试验表明，活性炭只能除去80~90%除热原，而且还容易带入很多不可知杂质。
按照目前的条件，大多数厂家还是用的它，只是对于不耐热只能无菌灌装的药液，药液的温度不是活性炭除热源的理想温度，所以效果弱些。
这时活性炭除热源可以按照少量多次的方法来进行，比一次加入全量效果要好。
3. 辅料注射剂的辅料选择应遵循以下原则：①必须使用是前提（如稳定剂、增溶剂等）；②优先采用符合注射规格的辅料；③所用辅料的种类及用量应尽可能少；④应尽可能采用制剂剂常用的辅料（吐温80等）对于非注射用辅料应严格控制，未批准供注射用的辅料：①在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。
注射剂生产环境管理制度
注射剂生产环境管理制度一、生产环境管理的重要性注射剂是一种需要高度纯净和无菌状态下生产的制剂，任何微小的污染都可能导致严重的风险和副作用。
因此，生产环境管理是注射剂生产过程中最重要的一环。
严格的生产环境管理能够有效地防止细菌、霉菌等微生物的污染，确保注射剂的质量和安全性。
二、生产环境管理制度的内容1. 空气洁净度注射剂生产车间的空气洁净度是生产环境管理中的首要内容。
空气中的微生物和尘埃是注射剂污染的主要来源，因此必须保持车间内空气的洁净度。
根据不同的生产要求，车间的空气洁净度可以分为不同的级别，如100级、1000级等。
必须采取适当的技术措施，如空气过滤、负压、无菌操作等，确保生产车间的空气洁净度符合要求。
2. 温湿度管理温湿度是影响注射剂质量的重要因素。
过高或过低的温度、湿度都可能导致药品的变质和降解。
因此，生产车间必须保持适宜的温湿度环境，采取合适的控温控湿措施，确保温湿度处于稳定的状态。
3. 环境监测对生产车间的环境进行定期的监测是生产环境管理中不可或缺的一部分。
监测内容包括空气洁净度、温湿度、微生物菌落、细菌培养等。
通过监测，可以发现环境中的异常情况，及时采取措施进行调整和改进。
4. 无菌操作注射剂的生产过程必须采取严格的无菌操作措施，防止微生物污染。
生产人员必须接受严格的无菌操作培训，严格执行无菌操作规程，采取适当的无菌防护措施，如穿戴无菌服、戴口罩、手套等，确保整个生产过程都处于无菌状态。
5. 设备管理注射剂生产设备的管理也是生产环境管理的一部分。
生产设备必须经过定期的清洁消毒和维护，确保设备的正常运行和生产的质量。
同时，设备的布局和设计也必须符合GMP的要求，便于清洁和消毒。
6. 垃圾处理在注射剂生产过程中产生的垃圾必须进行正确的分类和处理。
污染的垃圾必须及时清理和处理，以防止交叉污染。
7. 物料进出管理对生产车间的物料进出也必须进行严格的管理。
进入生产车间的物料必须经过严格的洁净度检查和消毒处理，确保不会带入污染物。
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上海交通大学硕士学位论文无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查姓名：陈健梅申请学位级别：硕士专业：生物工程指导教师：彭华松20080528无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查摘要作为药品生产单位，无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查直接影响到无菌产品的微生物方面的质量控制。
因此运用所学的理论知识，并结合在中美上海施贵宝制药有限公司质量管理中所总结的一些经验和教训，运用理论联系实际的方法，通过案例结合各国药典系统地研究无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查方法及理念，并在以后的工作实践中加以推广应用，在实践中求得发展与创新。
本文从灭菌方法的验证、无菌检查方法的局限性、无菌安全的保证要素及无菌生产中环境监控等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行的对策与建议。
包括：在选择灭菌方法时，提出了同时保证产品无菌和稳定的灭菌工艺选择流程图。
在蒸汽灭菌验证中，提出了通过对灭菌器进行空载、满载热分布试验、热穿透试验和生物指示剂挑战试验等，来确定灭菌方式的适宜性和有效性。
在无菌检测数量的局限性方面，提出了用于无菌检查的样品应具有的代表性，即样品应包括批产品中污染风险最大的那部分产品。
在无菌检查方法的局限性方面，提出了能扩大适用范围和有利于需气菌检出的真菌培养基的营养成分和pH值；并建议了增加油膏和软膏类药品的溶解和稀释方法。
I在无菌检查方法验证方面，指出了含有抗菌成份的无菌注射剂不应使用直接接种法，而应采用薄膜过滤法；在生产环境中发现的微生物应定期地作为用于无菌检查方法验证的挑战菌种；以及定期做静止试验的目的，是为了表明测试过产品的培养基在整个培养过程中有支持微生物生长的能力。
在无菌安全的保证要素方面，通过培养基灌装实证分析及验证失败案例分析，提出了全面地调查原因的方法，并建议了相应的纠偏行为。
在无菌生产中环境监控方面，通过实例详细介绍无菌生产过程中易引起污染的各个方面，阐述了如何进行环境验证，以及在环境验证的基础上建立日常环境监控的方法。
根据笔者的工作实践经验，只要把上述对策与建议作为一个整体加以系统地利用，就有可以有效地提高无菌注射剂生产中污染的控制水平及无菌检查水平。
关键词：药品质量管理，环境控制，无菌测试，方法验证IITHE CONTAMINATIONS CONTROL DURING INJECTION PRODUCTION AND STERILITY TESTABSTRACTAs to be the drag manufacturer, it will directly influence the biological quality control of sterility product that the contaminations control during injection production and sterility test. By exerting the knowledge grasped, combining quality control management lessons learned in SASS, researching the case according to pharmacopoeias, I’d like to practice in future work, to develop and innovate the skills.This paper analyze the safety problem of injection based on autoclave and tunnel validation, many limitations in sterility test, the key assurance of sterility and environmental control in sterility production process. And bring forward the countermeasure how to improve the injection sterility level.When choice antiseptic method, proposed simultaneously guarantees the product aseptic and the stable antiseptic craft choice flow chart In the steam sterilizing validation, proposed through carries on the idling, the full load hot distribution experiment, the hot penetration test and the biological indicator challenge experiment to the sterilizer and so on, determines the antiseptic way the suitability and the validity.In the aseptic examination quantity's limited aspect, proposed uses in representation which the sterility test the sample should have, namely the sample should include approves in the product to pollute the risk biggest that partial products.IIIIn the sterility test method's limited aspect, proposed can expand the applicable scope and be advantageous the fungus culture medium nutrient content which and the pH value picks out in the aerobe; And suggested increases the grease and the ointment class drugs dissolution and the dilution method.In the sterility test method confirmation aspect, had pointed out includes the antibacterial ingredient aseptic injection not to use the direct inoculation, but should use the thin film filtration law; The microorganism which discovered in the production environment should take regularly uses in the sterility test method confirmation the challenge mold mushroom spawn; As well as performs the static test regularly the goal, is to indicate that tests the product culture medium to have ability which in the entire raise process the support microorganism grows.In the aseptic security's guarantee essential factor aspect, media fill validation and the validation defeat case analysis, proposed investigates the reason comprehensively the method, and suggested corresponding corrects an error the behavior.In the aseptic production the environment monitoring aspect, easy to cause pollution each aspect through the example detailed introduction aseptic production process, elaborated how to carry on the environment confirmation, as well as establishes the daily environment monitoring in the environment confirmation's foundation the method.According to author's working practice experience, so long as takes the above countermeasure and the suggestion a whole to perform to use systematically, has may raise the control level which and the sterility test level effectively in the aseptic injection production pollutes.IVKEY WORDS：drug quality control, environmental control, sterility test，method validationV上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。
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