最终灭菌注射剂GMP检查要点

最终灭菌注射剂GMP检查要点

一、无菌药品综述

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大容量注射剂、小容量注射剂和其它无菌药品。

注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或悬浮液及供临用前配制或稀释成溶液或悬浮液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射等。

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还通常添加其他物质，这些物质统称为“附加剂”。常用的附加剂增溶剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂、混悬剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂、止痛剂等。

为了确保用药安全，注射剂的质量必须符合要求，检查项目包括无菌试验、细菌内毒素或热原试验、不溶性颗粒、可见异物、装量、装量差异、理化指标等。

注射剂按灭菌方式可分为最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂，最终灭菌注射剂通常具有一定耐热性，能通过热处理的方式去除制品中可能存在的微生物。保证最终灭菌注射剂的无菌性的主要措施是在生产过程中有效控制生物负荷，并对内包装完毕的制品进行最终灭菌。通常采用湿热灭菌。

最终灭菌的注射剂包括大容量注射剂、小容量注射剂等，其生产工艺流程通常包括配制（浓配、稀配）、过滤、灌封、灭菌、目检、贴签和外包装等工序。

我国注射剂GMP认证检查的法律法规主要有：

《中华人民共和国药品管理法》，自2001年12月1日起施行。

《中华人民共和国药品管理法实施条例》，自2002年9月15日起施行。

《药品注册管理办法》，2007年10月1日起施行。

《药品生产质量管理规范》，自1999年8月1日起施行。

《药品生产质量管理规范》附录——总则及无菌药品部分，自1999年8月1日起施行。

《药品GMP认证检查评定标准》，自2008年1月1日起实施。

《中华人民共和国药典》，2005年版。

参考文献：

《药品生产验证指南》，国家医药管理局推行GMP.GSP委员会编，1996年4月第1版。

《药品生产质量管理规范实施指南》缪德骅主编，化学工业出版社，2001年8月第一版。

《药剂学》，人民卫生出版社，奚念朱主编，1994年7月第三版。Industrial Moist Heat Sterilization In Autoclaves，Technical Monograph No.1,2002 Revision，PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology.

下面以某企业生产的重酒石酸间羟胺注射液为例，介绍对最终灭菌的注射剂进行GMP检查的要点。

二、重酒石酸间羟胺注射液产品及其生产工艺介绍

重酒石酸间羟胺注射液为小容量注射剂，最终灭菌的无菌产品，规格为1ml：10mg间羟胺（相当于重酒石酸间羟胺19mg），贮藏要求为遮光、密闭保存。工艺处方由原料药重酒石酸间羟胺、抗氧剂焦亚硫酸钠、氯化钠组成，批量为100Kg。其生产工艺流程为：

配制：在10万级洁净区的配制罐中先加入一定量的注射用水，冷却至30℃，通CO2使之饱和，再将准备好的氯化钠溶液，重酒石酸间羟胺溶液以及焦亚硫酸钠分别加入配制罐中，加入注射用水定量，搅拌3~5分钟。用0.1N NaOH或酒石酸调节pH值至 3.4~3.6，并控制含量在98~102%。

粗滤：在100000级洁净区用0.45μm折叠式过滤芯过滤。

终端过滤：在10000级洁净区用2个0.22μm折叠式过滤芯进行终端过滤。

安瓿洗、烘及灌封：安瓿经清洗、灭菌符合要求方可灌封。正式灌

封前应检查装量、安瓿高度、残氧率以及灌封出的药液澄明度。灌封过程中每隔半小时检查一次装量，装量应为1.10-1.12ml。在10000级洁净区灌封，从配制开始到灌封开始的时间不得超过6小时。灌封实际收率在91-100%。

灭菌、检漏：灌封后的产品在10000级放入双扉安瓿检漏灭菌釜进行121℃，20分钟灭菌。灌封后的重酒石酸间羟胺注射液必须在4小时内进灭菌釜灭菌。

目检：按规定程序进行目检，安瓿泡头、瘪头、炭化等不合格品应剔除并计数。

贴标签、包装：按规定程序进行，目检安瓿外壁标签应齐整。

三、管理要点及检查重点（以重酒石酸间羟胺为例）

1、机构与人员

a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。

b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。

2、厂房设施的管理要点及检查重点

a)洁净区：

我国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是：

浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行；

稀配、滤过、小容量注射剂的灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作应在10000级洁净区内进行；

大容量注射剂的灌封应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行。

物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。

中国药典（2005年版）规定：微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。

微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。

b)空气净化系统

应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。

初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。