2010版GMP检查员培训课件 第九章-生产管理

原
则
• 第一百八十七条 每批产品应当检查产量 和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限 度。如有差异，必须查明原因，确认无潜 在质量风险后，方可按照正常产品处理。
第九章 生产管理
原
则
• 第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进 行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发 生混淆或交叉污染的可能。 • 第一百八十九条 在生产的每一阶段，应当保护 产品和物料免受微生物和其他污染。 污染的分类： -物理的 -化学的 -生物或微生物的 -对环境和人员的
第九章 生产管理
原 则
工艺规程的文件化要求(二) • 3．工艺规程不得任意更改。如需要更改， 应按制定的书面规程修订、审核和批准。 • 4．制剂的工艺规程的内容应包括三个部分 的文件内容：
生产处方 生产操作要求 包装操作要求
第九章 生产管理
原
则
• 第一百八十五条 应当建立划分产品生产 批次的操作规程，生产批次的划分应当能 够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
第九章 生产管理
避免物料交叉污染的保护措施: 7、 清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区域 外。如需设在洁净区内，其空气洁净度等级应与 本区域相同； 8、无菌工作服的洗涤和干燥设备宜专用。在 100级单向流下整理，并及时灭菌。 9、人流不要求一定是单向流。但尽量减少与 物流的交叉。 10、控制员工的交叉污染。(在易产生交叉污 染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的 防护服)
包装操作
• 第二百零四条 包装操作前，还应当检查 所领用的包装材料正确无误，核对待包装 产品和所用包装材料的名称、规格、数量、 质量状态，且与工艺规程相符。 • 第二百零五条 每一包装操作场所或包装 生产线，应当有标识标明包装中的产品名 称、规格、批号和批量的生产状态。
第九章 生产管理
包装操作
• 第二百零六条 有数条包装线同时进行包 装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、 交叉污染或混淆的措施。 • 第二百零七条 待用分装容器在分装前应 当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金 属颗粒等污染物。 • 第二百零八条 产品分装、封口后应当及 时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关 的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标 签等差错。
第九章 生产管理
• 避免物料交叉污染的保护措施: 4、分别设置人员和物料进出生产区域的通道， 极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废 弃物等）必要时可设置专用出入口。 5、生产操作区内应只设置必要的工艺设备和 设施。用于生产、贮存的区域不得用作非本区域 内工作人员的通道； 6、输送人和物料的电梯宜分开。电梯不宜设 在洁净区内。必需设置时，电梯前应设置气闸室 或其他确保洁净区空气洁净度的措施。
第九章 生产管理
防止生产过程中的污染和交叉污染
（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作 规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设 备表面的残留物进行检测； （七）采用密闭系统生产； （八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当 有防止空气倒流装置； （九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、 易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成 污染的措施； （十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应 当在规定时间内完成； （十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及 栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。
第九章 生产管理
防止生产过程中的污染和交叉污染
• 第一百九十八条 应当定期检查防止污染 和交叉污染的措施并评估其适用性和有效 性。
第九章 生产管理
生产操作
• 第一百九十九条 生产开始前应当进行检 查，确保设备和工作场所没有上批遗留的 产品、文件或与本批产品生产无关的物料， 设备处于已清洁及待用状态。检查结果应 当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间 产品的名称、代码、批号和标识，确保生 产所用物料或中间产品正确且符合要求。
第九章 生产管理
原
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• 第一百八十六条 应当建立编制药品批号 和确定生产日期的操作规程。每批药品均 应当编制唯一的批号。除另有法定要求外， 生产日期不得迟于产品成型或灌装（封） 前经最后混合的操作开始日期，不得以产 品包装日期作为生产日期。 多批原料药总混后成一批，其生产日期和 有效期如何确定？
第九章 生产管理
第九章 生产管理
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• 第一百九十二条 容器、设备或设施所用 标识应当清晰明了，标识的格式应当经企 业相关部门批准。除在标识上使用文字说 明外，还可采用不同的颜色区分被标识物 的状态（如待验、合格、不合格或已清洁 等）。 • 第一百九十三条 应当检查产品从一个区 域输送至另一个区域的管道和其他设备连 接，确保连接正确无误。
第九章 生产管理
• 从保护产品角度，人流控制措施: 1、洁净厂房要配备对人员进入实施控制的系统。 如：门禁系统。 2、对一些人员不宜同时进/出的区域，除了行 政管理要求之外，还要配备门的互锁以及报警灯 系统。 3、人员净化用室宜包括雨具存放室、换鞋室、 存外衣室、盥洗室、更换洁净工作服室、气闸室 或空气吹淋室等。 4、厕所、淋浴室、休息室等生活用室，可根据 需要设置，但不得对洁净区产生影响。
第九章 生产管理
层流系统示意图
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第九章 生产管理
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隔离装置（手套箱）
高危成分的配料
对于高危险性 的成分，应考虑 在隔离装置（手 套箱）中进行物 料称量。
第九章 生产管理
原 则
保护区工作线、安全区、最佳保护区
第九章 生产管理
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• 第一百九十一条 生产期间使用的所有物 料、中间产品或待包装产品的容器及主要 设备、必要的操作室应当贴签标识或以其 他方式标明生产中的产品或物料名称、规 格和批号，如有必要，还应当标明生产工 序。
第九章 生产管理
原
则
• 第一百九十条 在干燥物料或产品，尤其是高活 性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中， 应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。
人工配料 在开放环境下人工配料将会导致粉尘浓度达 到或超过职业接触限值和交叉污染的限度。因而， 典型的方法是在向下的层流装置中进行配料称量。 对于活性成分和辅料可以使用分开的层流装置。
第九章 生产管理
防止生产过程中的污染和交叉污染
确定风险的程度 -不同产品的风险?
颗粒物污染（如. 来自于设备、环境的颗粒） 微生物污染（如. 物料易于微生物生长、环 境污染、人的污染） 交叉污染（ 如. 清洁不彻底和（或） 物料, 空调系统, 使用密闭系统、人带来的交叉污染 等）
第九章 生产管理
第九章 生产管理
包装操作
• 二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应 当清晰，不易褪色和擦除。 • 第二百一十三条 包装期间，产品的中间控制检 查应当至少包括下述内容： （一）包装外观； （二）包装是否完整； （三）产品和包装材料是否正确； （四）打印信息是否正确； （五）在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以 防止产品混
• 第二百零九条 单独打印或包装过程中在 线打印的信息（如产品批号或有效期）均 应当进行检查，确保其正确无误，并予以 记录。如手工打印，应当增加检查频次。 • 第二百一十条 使用切割式标签或在包装 线以外单独打印标签，应当采取专门措施， 防止混淆。 • 第二百一十一条 应当对电子读码机、标 签计数器或其他类似装置的功能进行检查， 确保其准确运行。检查应当有记录。
原 则
气动/真空传料：最小化物料传送空间 需求，减少运输时间，在平层建筑结构即 可满足要求。但清洗和物料隔离因素限制 了该技术应用。 容器传料：是最基本的传料方式。往往 是为了满足特殊工艺设备（如：混合机） 的技术需求，或者是因为中转的需要。在 厂房设施设计中，需要综合考虑运输工具、 储存区域、上/下料设备以及清洗因素
确定生产控制关键点的基本思路：
• 关键区域的确定
药物制剂 关键质量属性
关键参数
潜在关键参数
关键步骤
关键区域
• 典型的固体制剂生产流程图
药物
粉碎
过筛
混合
制粒
压片
散剂
颗粒剂
包衣
胶囊剂
质量属性
片剂成品的属性 鉴别 外观 完整性 硬度 脆碎度 含量和 含量均匀度 纯度 溶出度 释放度 微生物限度 检验 所有鉴别测试 物理测试 颜色 厚度 药片完整性、硬度、厚度测 试 脆碎度 片重差异 含量均匀度 有机杂质 崩解时限 溶出度 微生物总量 控制菌 压片过程中的物料流动性 生产性能 片重差异 （混合流动性和压片粘冲） 药片表面缺陷（麻片） 关键 原料药和工艺 是否关键 关键 关键 控制方式 质量体系 过程控制 物料控制
第九章 生产管理
重力传送示意图
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设备连接示意图
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真空/压力稀相传输示意图
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柔性螺旋输送机示意图
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物料桶示意图
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第九章 生产管理
原
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• 第一百九十四条 每次生产结束后应当进 行清场，确保设备和工作场所没有遗留与 本次生产有关的物料、产品和文件。下次 生产开始前，应当对前次清场情况进行确 认。
第九章 生产管理
包装操作
• 第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需 要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由 指定人员批准。重新包装应当有详细记录。 • 第二百一十五条 在物料平衡检查中，发现待包 装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异 时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放 行。 • 第二百一十六条 包装结束时，已打印批号的剩 余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有 记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应 当按照操作规程执行
生产操作 • 第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测， 并予以记录。
为片剂中间控制示例，企业应根据自身工艺过程需要确定中控项目和标准
第九章 生产管理
第九章 生产管理
生产操作
第九章 生产管理
生产操作
• 第二百零一条 每批药品的每一生产阶段 完成后必须由生产操作人员清场，并填写 清场记录。清场记录内容包括：操作间编 号、产品名称、批号、生产工序、清场日 期、检查项目及结果、清场负责人及复核 人签名。清场记录应当纳入批生产记录。
第九章 生产管理
原 则
传料方式紧密相关。目前主要有三种传 料方式：垂直传料、气动和真空传料和容 器传料。在实际操作中，往往是三种传料 方式的组合 ： 垂直传料：需要高层或者多层的建筑结 构设计，优点是减少或避免了生产工序间 的操作，不受到生产设备批次能力限制， 物料暂存区域设置减少。
第九章 生产管理
第九章 生产管理
原
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• 第一百九十五条 应当尽可能避免出现任 何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦 出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执 行。 • 第一百九十六条 生产厂房应当仅限于经 批准的人员出入。
第九章 生产管理
防止生产过程中的污染和交叉污染
• 第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措 施，防止污染和交叉污染，如： （一）在分隔的区域内生产不同品种的药品； （二）采用阶段性生产方式； （三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净 度级别不同的区域应当有压差控制； （四）应当降低未经处理或未经充分处理的 空气再次进入生产区导致污染的风险； （五）在易产生交叉污染的生产区内，操作 人员应当穿戴该区域专用的防护服；
第九章 生产管理
第九章 生产管理
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• 第一百八十四条 所有药品的生产和包装 均应当按照批准的工艺规程和操作规程进 行操作并有相关记录，以确保药品达到规 定的质量标准，并符合药品生产许可和注 册批准的要求。
第九章 生产管理
原 则
工艺规程的文件化要求(一) • 1．每种药品的每个生产批量均应当有 经企业批准的工艺规程，不同药品规 格的每种包装形式均应当有各自的包 装操作要求。 • 2．工艺规程的制定应当以注册批准的 工艺为依据
• 避免物料交叉污染的保护措施: 1、进入有空气洁净度要求区域的原辅料、包 装材料等应有清洁措施，如设置原辅料外包装清 洁室，包装材料清洁室等。 2、进入不可灭菌产品生产区的原辅料、包装 材料和其他物品，除满足以上要求外还应设置灭 菌室和灭菌设施。 3、生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料 进口合用一个气闸或传递窗（柜），宜单独设置 专用传递设施。
第九章 生产管理
包装操作
• 第二百零二条 包装操作规程应当规定降 低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措 施。 • 第二百零三条 包装开始前应当进行检查， 确保工作场所、包装生产线、印刷机及其 他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗 留的产品、文件或与本批产品包装无关的 物料。检查结果应当有记录。
第九章 生产管理