酰化反应原理与实例解析

第四章酰化技术
本章教学设计
工作任务
通过本章的学习及本课程实训,完成以下三个方面的工作任务:
1、围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品;
2、围绕典型药品生产过程,完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品;
3、围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。

学习目标
1、掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用;
2、掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法;
3、掌握生产中操作及注意事项;
4、掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用,在生产中的应用及注意事项
5、理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用;
6、掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用;
7、了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用
学时安排
课堂教学10学时
现场教学6学时
实训项目
项目一:对氯苯甲酰苯甲酸的制备
项目二:扑热息痛的制备
项目三:草酸二乙酯的制备
学习目标
● 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用; ● 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。

● 掌握生产中操作及注意事项
● 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用
第四章 酰化技术
第一节 概述
一、酰化反应 1． 概念
酰化反应就是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。

酰基 就是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。

2． 反应通式
R
Z
O
R S
O
H
Z
(式中RCOZ 为酰化剂,Z 代表X,OCOR,OH,OR ˊ,NHR ″等;SH 为被酰化物,S 代表R ˊO 、R ″、Ar 等。

)二、常用酰化剂及其活性
★1.常用酰化剂:羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律:当酰化剂(RCOZ)中R 基相同时,其酰化能力随Z —的离去能力增大而增加(即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大)★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序:酰氯 >酸酐 > 羧酸酯 > 羧酸 > 酰胺
三、酰化反应在化学制药中的应用
永久性酰化 制备含有某些官能团的药物 保护性酰化
第二节 N-酰化
常用酰化剂:羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂与酰氯酰化剂 一、羧酸酰化剂 1、反应过程
R C NR'R''
O R C L O NR'R''
R C L
O R'R''NH
H HL
_
★2、适用对象 羧酸就是弱的酰化试剂,一般适用于酰化活性较强的胺类。

3、反应条件及催化剂 (1)反应条件
酸过量 为了加速反应,并使反应向生成酰胺的方向移动,必须使反应物之一过量,通常就是
酸过量。

脱水 可用以下方法脱水
高温熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水,例如苯甲酸与苯胺加热到225℃进行脱水,
可制得N-苯甲酰苯胺。

反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的N-酰化,例如,将乙酸与苯胺加热至沸腾,用蒸馏
法先蒸出含水乙酸,然后减压蒸出多余的乙酸,即可得N-乙酰苯胺。

溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸(沸点100.8℃)与芳胺的N-酰化反应。

(以上方法大多在较高温度下进行,因此,不适合热敏性酸或胺) (2)催化剂
强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化
缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类 常用的此类缩合剂有
★DCC (Dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺) DIC (Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺)等。

DCC 就是一个良好的脱水剂,以DCC 作脱水剂用羧酸直接酰化,条件温与,收率高,在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。

CH 2OCONHCH 2COOH
HO
CH 2CHCOOC 2H 5NH 2
DCC/HTF
HO
CH 2CHCOOC 2H 5
NHCOCH 2NHCOOCH 2
(83%)
r.t.
H (27)
NH
Ph 3C NH Ph 3C CH
C
O (67%)
DCC
N
S CH 3
CH 3
COOCH 2Ph
N S CH 3
CH 3
COOCH 2Ph
O
N
S
CONH
CH 3
CH 3COOH
O
N
S
NH 2Me Me COOH
O
RCOOH
r.t.
R
二、羧酸酯酰化剂 反应过程
R'O R
C
R C O 2R''
C OH R C OR'
O R''NH H 1.反应物活性
(1)对于羧酸酯(RCOOR ˊ)
位阻 若酰基中R 空间位阻大,则活性小 电性 有吸电子取代基则活性高,易酰化。

离去基团的稳定性 离去基团越稳定,则活性越高 (2)对于胺类
胺的碱性 碱性越强,活性越高, 空间位阻 空间位阻越小,活性越高
(3)羧酸二酯与二胺类化合物,如果反应后能得到稳定的六元环,则反应易发生。

如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2,3-哌嗪二酮(6)催眠药苯巴比妥(Phenobarbital,7)等的合成。

C 2H 5NHCH 2CH 2NH 2
NH
N O
O 2H 5
(COOC 2H 5)2
50
C 2H 5OH
2(6 )
C(COOC 2H 5)2C 2H 5
Ph
O NH 2
H 2N C
C 2H 5Ph C N
N
C O
O
H H ( 7 )
2.催化剂
(1)强碱作催化剂 由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子,以增加胺的
亲核性。

用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱,如NaNH2、n-BuLi 、LiAlH4、Na 等 (2)反应物胺作催化剂 过量的反应物胺也可起催化作用。

(3)催化剂的选择与反应物的活性有关 反应物活性越高,则可选用较弱的碱催化;反之,则需
用较强的碱催化。

(4)在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率。

CH 3COCH 2COOC 2H 5
PhCH 2NH 2
CH 3COCH 2CONHCH 2Ph
N S O
O
OH
COOCH 3
CH
3N
H 2N
(8)
N S O
O
OH
CONH CH 3
N
COOC 2H 5COOC 2H 5
NH 2
Cl
CONH CONH
Cl
Cl
3.活性酯
制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性,以促使其离去
CH 3COO CH 3
CH 2
O CH 3CH 2
( 9 )
PhCH 2COO NHR
N
R
O NHR N
R
( 10)
RCOO
O 2N NO 2
O 2N NO 2
O
( 11 )
★4、生产实例(头孢噻肟酸的合
成)
N S
H 2N
C C O
N OCH 3
S
S
N +
S
O
H 2N COOH
CH 2OCOCH 3
3N S
H 2N
C
C O
N
OCH 3N S
O
COOH CH 2OCOCH 3
H
将７—ACA 、水、丙酮加入反应体系中,降温,加入三乙胺、活性酯,反应至７－ACA 基本消失后,加有机酸酸,有头孢噻肟酸沉淀生成。

操作注意事项
(1)水与丙酮的配比 (2)三乙胺用量及滴加速度 (3)活性酯质量 (4)终点检测
(5)有机酸的种类及用量 (6)温度控制 流程框图
学习目标
● 掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用; ● 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。

● 掌握生产中操作及注意事项
● 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用
第二节 N-酰化
三、酸酐酰化剂 1、反应过程
产品7－ACA 水 丙酮
三乙胺 活性酯
注: TLC 检测终点
(RCO)2O
R'R''H( ArNH 2 )
酸或碱
RCONR'R''( RCONHAr ) RCOOH
★2、反应条件与催化剂
酸酐 用量 一般略高于理论量的5~10%(不可逆),最常用的酸酐就是乙酸酐,通常在20~90℃
可顺利进行反应(活性高)
溶剂
不另加溶剂 被酰化的胺与酰化产物熔点不太高时 非水惰性有机溶剂 被酰化的胺与酰化产物熔点较高时
水 被酰化的胺与酰化产物易溶于水(乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快) ★3、应用
脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类(酸酐酰化能力强)
CH 3CH 2NHCH 2CH 2
H 2SO 4
CH 3CH 2NCH 2CH 2
3
Ac 2O
环状的酸酐为酰化剂时,制得二酰亚胺类化合物(高温)
C O
O
O PhCH 2CHCOOH NH 2
N CHCOOH CH 2Ph
C O O
(95%)
4、混合酸酐
★特点
反应活性更强 应用范围更广
位阻大或离去基团离去能力强
制备 混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得
★5、生产实例
(１)头孢拉定的生产
头孢拉定的合成就是以双氢苯甘氨酸(DHPC)为原料,成盐后经两次缩合制成混酐,再与7-ADCA 进行酰化反应,而后经水解、中与、结晶与精制等过程制得的。

反应过程
(２)对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮(氯霉素中间体)的制备 反应过程
2O 2N
O
NH 2·HCl + CH 3COONa +(CH 3CO)2O
2O 2N
O
NH COCH 3+ 2CH 3COOH + NaCl
操作过程
向乙酰化反应罐中加入母液
加入乙酸酐,搅拌均匀后,先慢后快地加入38%～40%的乙酸钠溶液。

反应,测定反应终点 终点到达后,冷却 析出晶体,过滤、洗涤 甩干称重交缩合岗位
滤液回收乙酸钠
终点测定
取少量反应液,过滤,往滤液中加入碳酸氢钠溶液中与至碱性,在40℃左右加热后放置15min,滤液澄清不显红色示终点到达,若滤液显红色或混浊,应适当补加乙酸酐与乙酸钠溶液,继续反应。

★反应条件及影响因素
PH值
PH过低,在酸的影响下反应物会进一步环合,PH过高,不仅游离的氨基酮会发生双分子缩合,而且乙酰化物也会发生双分子缩合。

加料次序与加乙酸钠的速度
四、酰氯酰化剂
酰氯性质活泼,很容易与胺反应生成酰胺反应为不可逆)
反应过程
RCOCl R'NH 2(ArNH2)RCONHR' (RCONHAr)HCl
1．反应条件
(1)加入碱性试剂以中与生成的氯化氢(防止氯化氢与胺反应成铵盐)
中与生成的氯化氢可采用三种形式
使用过量的胺反应
加入有机碱(同时起到催化作用)
加入无机碱
(2)反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定
对于高级的脂肪酰氯
由于其亲水性差,而且容易分解,应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。

吡啶既可做溶剂,又可中与氯化氢,还能促进反应,但由于其毒性大,在工业上应尽量避免使用。

对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯
由于其反应速度快,反应可以在水中进行。

为了减少酰氯水解的副反应,常在滴加酰氯的同时,不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠,始终控制反应体系的pH值在7～8左右对于芳酰氯
芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差,反应温度需要高一些,但一般不易水解,可以在强碱性
水介质中进行反应。

★2.应用
活性低的氨基的酰化
位阻大的胺以及热敏性物质的酰化
3.生产实例
在干燥的反应器中加入DMA、羟基－EPCP,溶解后冷却,向其中加入7－ATCA的DMA溶液,反应得头孢哌酮酸。

向上述反应液中加入碳酸氢钠,缓慢升温反应。

加盐酸调PH值,结晶得头孢哌酮钠。

★4.生产操作控制方案
进料流量控制方案
反应温度与夹套温度串接控制方案
反应温度与冷却剂流量串接控制方案
改变冷却剂控制温度方案
学习目标
●掌握Friedel-Crafts 酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用;
●理解Hoesch 反应、Gattermann 反应、Vilsmeier 反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用;
●掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用。

●掌握主要反应在生产中的应用及注意事项
一、芳烃的碳酰化 1、Friedel-Crafts 酰化反应 (１)基本原理
★Friedel-Crafts 酰化反应 在三氯化铝或其她Lewis 酸(或质子酸)催化下,酰化剂与芳烃
发生芳环上的亲电取代,生成芳酮的反应。

(RCO)2O AlCl
3
RCOCl
RCOOAlCl 2
RCOCl
AlCl
3
R C O
AlCl
R O AlCl 4
R C
O AlCl AlCl 4
C
O
R
AlCl 3HCl
O R
★注意事项
①反应生成的酮与AlCl3以络合物的形式存在, AlCl3必须过量。

酸酐酰化剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化;酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍以上的AlCl3催化。

②反应结束后,产物需经稀酸处理溶解铝盐,才能得到游离的酮。

★(２)主要影响因素 催化剂
常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis 酸以及液体HF 、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等质子酸。

被酰化物结构
当芳环上含有给电子基时,反应容易进行。

因酰基的立体位阻比较大,所以酰基主要进入给电子基的对位,对位被占,才进入邻位。

溶剂 选择溶剂时,要注意溶剂对催化剂活性及酰基引入的位置也有影响:
● 用过量的低沸点芳烃作溶剂(回收) ● 用过量的酰化剂作溶剂
● 另外加入适当的溶剂 (反应组分均不就是液体时) (3)酰化剂及其应用
①酸酐酰化剂 常用的酸酐多数为二元酸酐,如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物。

如苯与丁二酸酐反应最后可制得奈满酮。

C CH 2CH 2COOH
O
,1.5h
AlCl O O
O
(CH 2)3COOH
O
②酰卤酰化剂
酰卤中最常用的就是酰氯
2
COCl
COPh
COPh
2HCl
3
③羧酸酰化剂 羧酸可以直接作酰化剂,且当羧酸的烃基中有芳基取代时,可以进行分子内酰化得芳酮衍生物。

其反应难易与形成环的大小有关,一般由易到难的顺序就是:六元环>五元环>七元环。

C O COOH
24O
O
(98%)
2.Hoesch 反应
★(1)概念:腈类化合物与氯化氢在Lewis 酸ZnCl2催化下,与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应,可生成相应的酮亚胺,再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮——就是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法。

(2)反应过程
R C N [R C NH
C NH ]Cl
OH
HO
C NH 2Cl
H 2O 4OH
HO
COR
★(3)应用:适用于由间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环。

腈化物中的R 可以就是芳基、烷基、卤代烃基,其中以卤代烃基腈活性最强,可用于烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化。

催化剂一般用无水氯化锌,有时也用三氯化铝、三氯化铁等。

溶剂以无水乙醚最好,冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用。

反应在低温下进行。

OH
OH
HO
CH 3CN
HCl
CH 3
NH HCl HO
CH 3O 100
(85%)
NH 2
Cl 233
2NH 2
Cl
C CH 2Cl (66%)
3.Gattermann 及Gattermann-Koch 反应(了解) (1)Gattermann 反应
ArH HCN HCl
ZnCl ArCH NHHCl
2ArCHO
改用无水Zn(CN)2与HCl 来代替氰化氢与氯化氢,可用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂环如吡咯、吲哚等的甲酰化。

(2)Gattermann-Koch 反应 用AlCl3与氯化亚酮为催化剂,在芳烃中通入一氧化碳与氯化氢,使芳烃上引入甲酰基。

CHO
3
HCl
CO
该反应主要用于烷基苯、烷基联苯等具有推电子烷基的芳醛的合成(工业制法)。

4.Vilsmeier 反应
取代的甲酰胺在三氯氧磷作用下,在芳环上引入甲酰基的反应 (1)应用:用于活泼的芳环及某些多π电子的芳杂环
(CH 3)2N (CH 3)2N
CHO
2
(2)催化剂 POCl3及COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O 、(COCl)2等。

氮取代甲酰胺可以就是单取代或双取代烷基、芳烃基衍生物、N-甲基甲酰基苯胺、N-甲酰基哌啶等。

）
（R,R'为H 或烷基N COR'
N POCl (CH 3)2N O
R'
(3)改进的Vilsmeier 反应 可制备某些芳酮与杂环芳酮类。

二、活性亚甲基化合物α-位C-酰化
CH 2
X Y
B
Y
X CH RCOCl
Y X
O CH
(1)反应条件 常用强碱(如NaOR 、NaH 、NaNH2等)作催化剂,可用镁在乙醇中(加少量的CCl4为活化剂)与活性亚甲基化合物反应,生成乙氧基镁盐[EtOMg+C —H(COOEt)2],再与酰化剂反应。

常用酰氯与酸酐为酰化试剂,羧酸、酰基咪唑等也有应用。

(2)应用 制备β-二酮、β-酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物
CH 3COCH 2COOEt
2CH 3COCHCOOEt PhCOCl CH 3COCHCOOEt
H 2O
CH 3COCH 2COPh
CO
2
EtOH
CH 3COCHCOOEt
42PhCOCH 2COOC 2H 5(68~71%)
★三、应用实例 对氯苯甲酰苯甲酸的制备
反应过程
C
C O O
O Cl
3
C COOH
O
Cl
操作过程
1．付—克酰化反应
(1)向反应器中迅速加入氯苯与无水三氯化铝,
(2)开动搅拌,油浴加热至70o C,再缓慢加入邻苯二甲酸酐③,加料温度控制在75~80o C之间
④,
(3)加完后,继续在此温度下反应2、5小时,得透明红棕色粘稠液体,停止反应,自然冷却。

2．提取与精制
(1)酸化
(2)碱化
(3)酸化结晶
★注意事项
①反应中有氯化氢气体逸出,需在球形冷凝器顶端连接气体吸收装置
②邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大,应采用熔点为130、5~131、5o C的原料。

③邻苯二甲酸酐加入速度应控制,过快反应剧烈,温度不易控制,大量氯化氢气体逸出,有冲料危险。

④反应应控制在75~80o C之间,过低反应不完全,太高反应物容易分解, 影响产品质量与收率。

⑤酸化时酸度应控制在pH3以下,否则可能有氢氧化铝一起析出。

学习目标
●掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在酯化、中的
应用
●掌握生产中操作及注意事项
●了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用
第四节酯化反应
一、羧酸法
1.基本原理 可逆平衡反应,反应式如下:
RCOOH
R'OH
RCOOR'
H 2O
①提高反应物活性,设法提高平衡常数;②打破平衡。

★2.影响因素
(1)醇与羧酸结构 电性因素、位阻因素。

醇:伯醇〉仲醇〉叔醇〉苄醇、烯丙醇〉酚 羧酸:脂肪族羧酸〉芳酸。

脂肪酸:甲酸活性高,侧链越多,反应越困难。

芳酸:羧基的邻位连有给电子基活性降低;羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大。

HOCH CH NEt Xyl
2N
COOCH 2
CH 2NEt 2
/COOH
O 2N
(97.6%)
(2)配料比
及操作特点
增大反应物(醇或酸)的配比,同时不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去。

除去水的方法:
①加脱水剂,如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮、无水硫酸铝。

②蒸馏除水,如直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等。

HO
OH
CH (CH )COOH 170~180
HO
OCO(CH 2)3CH 3
(77%)
③共沸脱水 对溶剂的要求: a 共沸点应低于100℃; b 共沸物中含水量尽可能高;
c 溶剂与水的溶解度应尽可能小。

常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等。

优点:产品纯度好、收率高,不用回收催化剂。

N
CH 3
C 6H 5
COOH
HCl
N
CH 3
C 6H 5
COOC 2H 5
(3)温度与催化剂 ①质子酸
如浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。

NO 2
COOH
2524
回流,1.5h
NO 2COOC 2H 5
Cl
OCH 2
COOH
Cl
OCH 2COOCH 2CH 2NMe 2
HCl(gas)
Cl
OCH 2COOCH 2CH 2NMe 2HCl
②
强酸型离子交换树脂
优点:反应速度快,反应条件温与,选择性好,收率高;产物后处理简单,无需中与及水洗;树脂可循环使用,并可连续化生产;对设备无腐蚀,废水排放少等。

CH 3COOH
CH 3OH
R
34
10min
CH 3COOCH 3
(94%)
CH 2OH
CH 3COOH
R 3CH 2OCOCH 3
③脱水剂
如DCC,多用于酸、醇的价格较高,或具有敏感官能团的某些结构复杂的酯及酰胺等化合物的合成。

N
CH 3O
CH 2COOH CH 3
H
(CH )COH
DCC
N CH 3O
CH 2COOC(CH 3)3CH
3
H
（吲哚美锌钠中间体）
★3.选择
性酰化
两种方法:一就是采用基团保护;二就是通过选择适当的酰化剂、催化剂、适宜的反应条件。

( 13 )
H 2O
NHAc HO
AcOH(过量）
NH 2
HO
(17)
O
OH HO
COOCH 3
65
3
二、酯交换法 1.基本原理
RCOOR'R''OH
RCOOR''R'OH
RCOOH R''COOR'
R''COOH RCOOR'R''COOR'
RCOOR'''
R''COOR'''
RCOOR'
R OR''
O R'O
R C OR'
OR''
R''O
R OR'
O
2.影响因素 (1)反应物
①亲核性:烷氧基(RˊˊO—)RˊO— ②沸点: RˊO H 〉RˊˊOH
EtOH t t OOC COOBu BuOOC COO
EtONa
BuOH t COOEt
EtOOC
(2)催化剂 酸或碱
酸催化剂:硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸,或Lewis 酸
碱催化剂:醇钠或其她的醇盐,或胺类。

取决于醇的性质
C 4H 9NH
O
n n COCH 2CH 2NEt 2
C 4H 9NH
O
注意:①无水条件;②其她醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶,其她酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶。

3.应用
反应条件温与,适合于热敏性或反应活性较小的羧酸,以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物。

Ph 2C OH
COOEt N HO
3
EtONa ,Ph 2C COO N 3
CH 3Br
N CH 3
3
Ph 2C COO Br
(77%)
( 19 )
三、酸酐法
(RCO)2O
R'OH( ArOH )
酸或碱
RCOOR'( RCOOAr ) RCOOH
★1.影响因素
(1)催化剂 可用酸或碱催化以加速反应 酸:硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸等 碱:吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠。

选用哪种催化剂,要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件。

Me OH
Ac O/Et N Me
OAc
(86%)
回流
回流
O
OH
C
CH
O OAc
C
CH
2(20)
(2)溶剂 反应比较平稳,可不用溶剂,或用与酸酐对应的羧酸为溶剂;若反应激烈,不易控制,可加入惰性溶剂。

常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。

严格控制反应体系中的水分
2.应用
用于反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化。

OH COOH
Ac O/conc.H SO 60~80
OAc COOH
N OH CH 3CH 3
1) (C 2H 5CO)2O 2) HCl(gas)
/Py,N 2H 5
3CH 3
HCl (59%)
(81%)
O
OAc
Ac O/Py
O
OH
混合酸酐的开发与利用:
HOCH 2(CHOH)4CH 2OH
AcOH
CH 2OAc CHOAc 2OAc
()4(CF 3CO)2O
(80%)
D 甘露糖醇
O
OH
C O CH 2OAc
(80%~90%)
★四、生产实例 阿司匹林的生产 反应过程
OCOCH 3COOH
OH COOH
(CH 3CO)2O
H 2SO 4
CH 3COOH
+
+
操作过程
在干燥的反应器中,依次加入水杨、醋酐,开动搅拌,加浓硫酸 打开冷却水,逐渐加热到70℃, 在70－75℃反应半小时 取样测定
反应完成后,将反应液倾入冷水中 继续缓缓搅拌,直至乙酰水杨酸全部析出 抽滤,用水洗涤、压干,即得粗品 ★反应条件及影响因素
酰化反应严格无水温度控制
醋酐用量
★工艺流程框图
★工艺流程图
学习目标
● 通过对典型药物的生产过程的分析,熟悉药品生产的一般过程。

● 掌握分析、解决问题的思路与方法。

● 熟悉酰化技术在药物合成中的地位。

酰化技术典型案例分析
案例一 阿司匹林的生产 反应过程
OCOCH 3COOH
OH COOH
(CH 3CO)2O
H 2SO 4
CH 3COOH
+
+
工艺流程框图
工艺流程图
★分析:
1.阿司匹林的生产应用的就是哪种酰化技术？反应时能否用其她的酰化剂？为什么？
2.阿司匹林制备反应会发生哪些副反应？产生哪些副产物？
3.阿司匹林制备反应可采用什么方法检测反应终点？
4.本实验所用的仪器、量具为何干燥无水？
5.根据工艺流程简要描述阿司匹林的生产过程。

6.比较结晶釜与酰化釜的异同。

7.母液循环有何意义？
8.结晶釜上的“接真空”有何作用？
9.冷冻盐水与冷却水有何区别？若所需温度更低,可选哪种冷却介质？
10.通过旋风分离器的产品为何要过筛？
11、结晶釜与酰化釜分别可选择什么样的搅拌器？
案例二头孢氨苄的生产
反应过程
操作过程
(1)酯化、氧化将丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反应罐,加入青霉素G钾盐,搅拌,控制
内温10℃,滴加三氯氧磷,加毕后反应1h,酯化结束。

反应液转入氧化罐,冷却至内温0℃,滴加过氧乙酸与双氧水混合液,反应温度应不超过20℃,加毕反应2h。

加水,继续搅拌30min,静置、过滤、洗涤、干燥,得S-氧化物。

收率为80%。

配料比青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1、0:1、34:1、9:8、1:2、6(重量比)
(2)重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐将乙酸丁酯吸入反应罐,加入S-氧化物、
磷酸、吡啶,搅拌回流3h,以薄层层析观察,无明显S-氧化物点存在即表示反应结束。

减压回收部分乙酸丁酯,再经浓缩,得浓缩液。

冷却,析出黄色结晶,过滤、洗涤、干燥,熔点125-127℃的经晶即为重排物。

将重排物及二氯乙烷加入反应罐,搅拌使全溶,冷至内温-10℃,加入吡啶及五氯化磷,温度不超过-2℃。

加毕后在-5℃反应2h,再降温至-15℃,缓缓加入甲醇进行醚化,加毕,在-10℃反应1、5h。

然后加水,于室温水解30min,以1mol/L NaOH中与至PH为6、5-7、0,静置,分取有机层,浓缩至一定量,加入对甲苯磺酸(PTS),即得淡黄色结晶,冷却、过滤、洗涤、干燥,得7-ADCA酯PTS盐。

收率为65%-70%(以S-氧化物计)。

配料比 S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1、0:14、0:0、025:0、0184(重量比)
重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2、226:57、5:1、345(重量比)
(3)酰化将7-ADCA酯PTS盐加入二氯乙烷中,加入碳酸氢钠饱与液使7-ADCA酯游离。

分取有机层入反应罐,冷至内温0℃,加入NaHCO3与苯甘氨酰氯盐酸盐,于0℃反应1h,15-20℃反应2h,反应过程中使PH为5、5-6、0。

反应结束过滤,有机层经薄膜浓缩后加入乙醚,析出酰化物,过滤、洗涤、干燥即得头孢酯酰化物。

收率为60%。

配料比 7-ADCA酯PTS盐:NaHCO3:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1:4:9(重量比)
(4)水解将酰化物、甲酸加入反应罐使全溶,加入锌粉温度不超过50℃,加毕于50℃
反应30min。

冷至室温,过滤除去锌泥,洗涤,合并滤、洗液,浓缩、加水,用氨水调节PH为3-3、5,加入乙腈即有结晶析出,再用乙醇精制一次,即得头孢氯苄。

分析:
1、从上述生产过程中找出有关酰化技术的操作过程,并说出在酰化操作中的注意事项。

2、根据工艺过程画出生产流程图与流程框图。

3、从生产操作及工艺的角度分析,制备7－ADCA酯PTS中间体的目的。

4、本工艺中第一步酯化(O－酰化)用的酰化剂就是什么？酯化的目的有哪些？其中吡啶的作用就是什么？
5、N－酰化中所用酰化剂就是什么？其特点有哪些？
6、指出本工艺中需要改进的地方,提出改进思路。

7、实际生产过程中,为何原料配比与理论不一致？
8、本生产过程就是以青霉素为原料,请以其她物质为原料,设计头孢氨苄的生产路线,并简要说明所设计中的注意事项。