水通道

调节神经兴奋性 星形胶质细胞上的 AQP4 依赖性水转运参与神经兴奋的调节。
参与脑水肿的发生及发展
可能通过对血管内水的快速转运而促进细胞毒性 脑水肿的发生、 发展; 促使缺血性中风后脑水肿的发生、 发展; 在血管源性脑水肿的发生发展过程中, 水进入脑 不依赖AQP4, 而水从脑中清除则与其密切相关。
早期，人们一直认为水是以单纯扩散透过细胞 膜的，但在某些细胞如红细胞、肾近曲小管 细胞对水的通透性很高，不能简单以单纯扩 散来解释，于是推测此类细胞膜上可能存在 某种功能性转运水的通道。
水通道蛋白的发现
Agre于1988年发现并成功分离出一种细胞膜蛋白并证 明这就是科学家孜孜以求的水通道蛋白(aquaporin, AQP)。 2000年，Agre公布了世界第一张水通道蛋白的高清晰 立体照片，照片揭示这种蛋白的特殊结构只允许水分 子通过。
其它眼病
泪腺疾病:AQP5. 参与泪液分泌，维持眼 表泪膜的完整和功能 —— 干眼症。 结膜病:AQP3. 参与泪膜的形成 —— 干 眼症。 角膜病:AQP3 、AQP5. 参与维持角膜的 脱水状态及角膜的透明度 —— 角膜的水 肿和变性。
其它眼病
晶状体病:AQP1 、AQP0. 参与维持晶状体的 脱水状态、 透明性 —— 白内障。 视网膜病:AQP1、AQP4，AQP4 主要存在于 Müller 细胞和星形胶质细胞，对维持视网膜 水平衡起关键作用 —— 视网膜脱离和黄斑水 肿的发病。 视神经病变:Na+-K+的平衡一旦失去平衡，可 能导致发生视乳头水肿(乃至脑水肿)等严重疾 病。
AQP4：脑组织中大量表达，主要分布于星形胶质细胞。
参与对中枢神经系统水、 电解质的调节 允许
水的快速转运，促进星形胶质细胞通过 Kir4.1 对钾 的摄取；在胶质细胞、 血、 脑脊液间进行水的调节, 维持脑的水盐平衡；感受渗透压变化，调节ADH分泌， 调节机体水平衡。
参与部分感觉冲动的传导
视觉、听觉
分
布
AQP0原名晶状体纤维膜主体内在蛋白，只在晶状体囊内 的纤维细胞膜上表达。 AQP1是红细胞膜的主要水通道蛋白。在肾脏，AQP1主 要表达在肾单位的近端小管和髓拌下降支细段上皮细胞 的顶质膜。还分布在肺泡和气管的微血管内皮以及肺脏 层胸膜上，脑脉络丛上皮细胞的微绒毛表面，眼睫状体、 晶状体上皮、角膜内皮细胞的顶侧和基底侧膜，毛细血 管和小淋巴管内皮，肝胆管上皮，结肠隐窝上皮，胰腺 上皮，睾丸的输出小管、精囊腺和前列腺上皮。 AQP2原名为集合管水通道(water channel of the collecting duct, WCH - CD) ，只存在于肾脏集合管主 细胞，分布于细胞的顶质膜和胞内小泡内。
Discovery of aquaporin-1 (AQP1).
Control oocyte not expressing AQP1 (left) and test oocyte expressing AQP1 (right) 15 s after transfer to hypoosmotic culture medium. Same oocytes 3min after transfer to hypoosmotic culture medium. The control oocyte failed to swell. The test oocyte swelled rapidly by osmosis and ruptured.
AQP1 AQP5
微血管和胸膜的顶 质膜和基侧质膜
气道粘膜下腺体的Ⅰ型肺 泡细胞 分泌细胞的顶质膜
与淡水溺水、成人呼吸窘迫综合症、高原性 肺水肿有关，参与充血性心衰的肺脏反应。
AQP3 AQP4
气道和鼻烟的上皮组织 细胞的基侧质膜
四、消化道：AQP3、AQP4、AQP8、AQP10

AQP3：口腔至前胃的上消化道、远端结 肠至肛门的上皮细胞——维持渗透压
Peter Agre因最早发现并证实细胞膜水通道的功能而 与罗德里克· 麦金农（Roderick MacKinnon）分享2003 年诺贝尔化学奖。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
发现过程
分离纯化红细胞膜上的Rh多肽时发现一个分子量为28KD的疏水性 跨膜蛋白，称为形成通道的整合膜蛋白28 (Channel—Forming integral membrane protein，CHIP28)。 将体外转录合成的CHIP28 cDNA注入非洲爪蟾的卵母细胞中 —— 在低渗溶液中，卵母细胞迅速膨胀，细胞膜水的通透性增加 8倍 并于5min内破裂。 建构于蛋白磷脂体内，测定活化能及渗透系数及抑制剂敏感性等， 证实该蛋白为水通道蛋白。 经人类基 因委员会命名CHIP 28为Aquaporinl (AQP1)。
五、唾液腺： AQP3、AQP4、AQP5、AQP8
AQP5：下颌下腺、腮腺、舌下腺分泌细 胞的顶质膜——腺体分泌
Sjőgren’s综合症患者AQP5在唾液腺的 分布异常。 干燥综合症
AQP3：唾液腺腺体的基侧膜
六、脑 AQP1： 脉络膜上皮组织顶质膜微绒毛，与Na＋ －K＋－ATP酶共表达 —— 脑脊液的产 生。 正常人脑的微血管内皮，星形细胞瘤及 转移癌的微血管内皮。 脊髓痛觉感觉神经纤维 —— 神经信号的 转导及快速的水循环。
AQP5 in secretory glands. Drawings of secretory glands reveal AQP5 at the apical membrane.
AQP5 in alveolar type 1 pneumocytes. Drawing of alveolar space reveals AQP5 in apical membrane of type 1 pneumocytes (P1) but not type 2 pneumocytes (P2).
AQP1：角膜、产生房水的睫状体上皮、
晶状体上皮
AQP5：角膜上皮
AQP4：Műller细胞，睫状体
AQP3：球结膜、角膜
青光眼
正常情况下：AQP1、 AQP3、 AQP4 和 AQP5 在眼部的 分布以及各种类型之间的比例关系处于一种平衡稳定的 状态，AQP发挥正常的功能调控着房水的产生、 分泌 及排出，维持正常的眼压。 外界因素(如激素、 压力等)和/或内部因素(如基因突变等) 影响下：AQP的表达及其功能状态可能发生改变，睫状 体上皮、小梁网和 Schlemm 管内皮上的AQP不能发挥 其正常水通道的作用，该部位水的产生、 转运不能正 常进行，引起小梁网和Schlemm管内皮结构和功能的改 变，小梁网细胞蛋白分泌、 降解及某些蛋白的功能发 生改变，造成细胞外基质堆积，引起眼压升高、 最后 导致青光眼。


AQP4：胃壁细胞——胃酸分泌
AQP8：肠道水吸收

AQP10：小肠
食管 大鼠 胃 人 大鼠 小鼠 肝 人 大鼠 小鼠 胆囊 人 小鼠 胰腺 人 大鼠 小鼠 小肠 人 大鼠 结肠 人 大鼠 小鼠
AQP1、AQP3 AQP4 AQP3、AQP4 AQP4 AQP1 AQP0、 AQP1、 AQP4、 AQP5、 AQP8、AQP9 AQP1 AQP1 AQP1 AQP1 AQP1、 AQP8 AQP1 AQP10 AQP1、 AQP3、 AQP4、 AQP8 AQP3 AQP1、 AQP2、 AQP3、 AQP4、 AQP8 AQP4、 AQP8
一级结构：2个胞内襻，3个胞外襻
二级结构：40%α螺旋及β片层和转角 2个天冬氨酸-脯氨酸-丙氨酸 （NPA）折叠形成“沙漏模型”
(a) The AQP1 tetramer, with each monomer rendered in a different representation
B: AQP1 is a multisubunit oligomer that is organized as a tetrameric assembly of four identical polypeptide subunits with a large glycan attached to only one.
三、呼吸道 6种肺AQPs , AQP1、 AQP3、 AQP4
及AQP5在肺泡毛细血管的液体转运中发挥着重要作用。
Aquaporins in respiratory epithelia. absence of aquaporin expression in goblet cells, AQP4 in surface columnar cells, AQP3 in basal cells, AQP1 in underlying fibroblasts and capillaries.
AQP4在血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿的病理生理 中具有重要作用, 两种作用相反。在细胞性脑水肿的早
期，AQP4促进脑水肿的形成。在血管源性脑水肿，AQP4 促进脑水肿的消除。因此，AQP4抑制剂有可能会在细
胞毒性脑水肿中保护脑织，AQP4激活剂也有可能会促 使血管源性脑水肿的清除。
七、眼： AQP0、AQP1、AQP3、AQP4、AQP5 MIP（AQP0）：晶体纤维细胞蛋白
分
布
各系统水通道蛋白的分布和功能
一、血细胞
AQP1最早在哺乳动物的红细胞膜上发现，但 AQP1基因突变的成人无特殊临床表现，提示 可能有其它代偿AQP1缺失的机制。
先天性促红细胞功能不良性贫血与红细胞 AQP1和CD44蛋白表达缺陷有关，可能影响红 细胞成熟。 AQP1缺陷的患者有低水平AQP3表达，AQP3 在人外周白细胞上也有表达。
AQP6：集合管泌酸细胞和近曲小管细胞囊泡
AQP7：近端小管，对甘油和尿素通透。
AQP1缺乏使近曲小管和降枝细段水通透性降低，液体 重吸收能力降低，逆流倍增系统受到破坏。AQP1基因 敲除小鼠在剥夺摄水 2～3天后即不能相应高度浓缩尿 液,血浆渗透压升高,出现严重脱水。 肾源性尿崩症AQP2基因突变或表达减少。 AQP3 敲除小鼠皮质集合管基底质膜通透性降低，并 排泄大量稀释尿。 AQP4敲除鼠降低内髓质集合管水的通透性，但在浓缩 尿液方面只表现轻微缺陷。 在常染色体显性多囊肾的晚期病人中， 在 2/3的囊内 可发现 AQP1 或AQP2 ， 而同一囊内两种亚型不同时 存在 ，并且这些表达随多囊肾进展程度而下降。
二、肾脏（主要集中在近曲小管、集合管和髓袢的细段）
从目前发现的 11种水通道蛋白 中，肾脏存在7 种，即：AQP1， 2，3，4，6，7， 8.
AQP1：近曲小管和降支细段，对水通透性高
AQP2：集合管主细胞管腔膜，参与介导ADH依 赖的肾集合管通透性。 AQP3：集合管皮质部和外髓部基侧质膜
AQP4：集合管内髓部基侧质膜，髓质小血管
Hourglass model for AQP1 topology
Arrangement of loops B and E with highly conserved NPA motifs forms a single aqueous pathway through the AQP1 subunit.
分
布
AQP3在结肠、肾脏、肝、胰腺、肺、气管、外周血白 细胞、脾、眼、前列腺和皮肤均有表达。在肾脏主 要定位于集合管主细胞基底侧。 AQP4分布广泛。大脑皮质和脑干边缘的胶质细胞高度 表达，肾集合管主细胞、气管和支气管上皮细胞的 基底膜、肌肉，以及睫状体、虹膜、视网膜等结构。 AQP5主要分布在肺泡上皮细胞、外分泌腺的上皮细胞 和角膜上皮细胞的顶质膜。
分
布
AQP6只在肾脏表达，在肾小球足突细胞的足突、近曲 小管第2 段和第3 段上皮细胞的顶质膜下间隙、集合 管A型间隔细胞的细胞质等处发现AQP6的表达。 AQP7分布在心脏、肾脏、辜丸和脂肪组织。 AQP8在小鼠的胃肠道、胎盘和心脏有很强的表达，也 分布于睾丸、肾、肝、胰、脑等多种组织。 AQP9主要表达组织器官为外周血白细胞、肝脏、脑和 附攀。 AQP10是从小肠新近克隆的水通道蛋白。
水的跨膜转运方式
1.穿越膜脂质双分子层的简单扩散
等 渗
2. 水通道介导的水转运 低渗向高渗
分 类
⒈ 仅通透水
AQP0， AQP1， AQP2， AQP4， AQP5， AQP6 ⒉ 通透水、甘油、 尿素等 AQP3， AQP7， AQP9， AQP10
分 子 结 构
空间结构：四 聚 体
AQP1