04 MHC,APC,AP

HLA单元型遗传：以单倍型作为遗传基本 单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代 。 意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。
Inheritance of MHC haplotypes
父亲
DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12
DP DQ DR BC A
α链：34KDa
β链：29KDa
MHC-II类分子
1. 分子结构：
(1) 肽结合区(1/1)：结合抗原肽
(2) Ig样区(2/2)：与CD4结合 (3) 跨膜区：固定HLAII类抗原于 膜上 (4) 胞浆区：信号转导 2. 组织分布: 专职APC、活化T细胞和胸腺上皮 细胞
MHC-II类分子的组织分布
一、 树突状细胞（dendric cell）
DC由美国学者 Steinman于1973年 首次在小鼠淋巴结中 发现，因其在成熟时 伸出许多树突状或伪足状突起而得名，是 迄今所知的提呈能力最强大的APC。
主要内容
（一）DC的来源、分化、发育与迁移
BC
A
DP
DQ DR
BC
A
母亲
b
DP DQ DR BC A
c
共显性等位基因遗传
共显性(codominance)：一对等位基因同为显性。 共显性等位基因遗传：HLA复合体中每一对等位基因
均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白
质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。 意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLA表 型的多样性。
第二部分
抗原提呈细胞与抗原提呈
第一节 抗原提呈细胞
一、树突状细胞
二、单核巨噬细胞
三、B细胞
四、非专职抗原提呈细胞
第二节 抗原提呈
第一节 抗原提呈细胞
(antigen presenting cell, APC)
APC:能够摄取、加工、处理抗原，并将 抗原信息提呈给T细胞的一类免疫细胞， 在机体免疫应答中发挥重要作用。
Simplified map of the HLA region

DP

DM LMP/TAP DQ

1
DR

B C
A
Class II
Class III
Class I
HLA复合体的基因组成及定位
1．HLA-I类基因
* 经典I类基因（HLA Ia）: HLA-A、-B、-C 编码产物是HLA I类分子α链 *非经典I类基因（HLA Ib） : HLA-E、-G、-F 2．HLA-II类基因 *经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 每个基因座 均有A和B基因 之分, 编码产物是HLA II类分子α链和 β链 * 非 经 典 II 类 基 因 : LMP 、 TAP 、 tapasin 、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运 3. HLA-Ⅲ类基因 * 包括编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因
第四讲
MHC,APC,抗原提呈
第一部分
主要组织相容性复合体及其
编码分子
主要内容
• MHC和HLA的基本概念
• MHC的基因组成及定位
• MHC分子的遗传特点 • MHC分子的结构与分布 • MHC分子的功能
移植物的排斥反应
20世纪30 – 40年代， Gorer和Snell及其 同事们发现当皮肤 在同一近交系小鼠 之间移植时，皮肤 存活，功能正常。 如果皮片在不同近 交系小鼠之间移植 时，皮片将被受者 免疫系统摧毁，即 被排斥
多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合的，故
人群中的HLA基因型高达108，表现为HLA表型的高度多样性。
复等位基因
In the human population, over 1,546 MHC alleles have been identified
486
No of polymorphisms
DP
DQ DR
BC
A
a
DP DQ DR BC A
c a
DP
DQ DR
BC
A
a b
DP
DQ DR
BC
A
DP
DQ DR
BC
A
d
DP DQ DR BC A
X
DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10
DP DQ DR BC A
子女
b d
DP
DQ DR
BC
A
c d
DP
DQ DR
专职APC(professional APC)
组成性表达MHC-Ⅱ类分子和参与T细胞活化的共刺激 分子，抗原提呈能力强，包括巨噬细胞(Mφ)、树突 状细胞(dendritic cell, DC)和B细胞等。
非专职性APC(分子，抗原提呈能力弱，包括 内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。（自学内容）
元型的现象。
连锁不平衡
在白种人中A1的基因频率为0.12，B8的基因频率为 *
0.17，A1和B8基因出现在同一条单倍体上的预期频 率为0.12 x 0.17 = 0.02，但实际观察的频率为 0.09。为理论值的4.5倍。
我国北方汉族人中DRB1*0901的基因频率为 0.156，DRB1*0703的基因频率为0.219，按随机 分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上 的预期频率为0.156 x 0.219 = 0.034， 即 3.4%，然而两者同时出现的频率为11.3%，为理 论值的3.3倍。
一、抗 原 提 呈
MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物 →以MHC限制性的方式供T细胞识别 →启动特异性免疫应答。
Antigen recognition by T cells requires peptide antigens and presenting cells that express MHC molecules
经典的Ⅰ类抗原广泛 分布于体内各种有核 细胞表面，包括血小 板和网织红细胞。 经典的Ⅱ类抗原主要 表达在某些免疫细胞 表面，如B细胞、单核 -巨噬细胞，树突状细 胞，激活的T 细胞等， 内皮细胞和某些组织 的上皮细胞也可检出 MHC-Ⅱ抗原。
HLA I类分子 组织/细胞 淋巴组织 HLA II类分子
注意区分以下概念
MHC
MHC分子 HLA基因/复合体
HLA分子/抗原
第一节 MHC的基因组成及定位
一、MHC的结构
MHC是一 组紧密连 锁的基因 群，其结
构非常复
杂。
HLA 复合体
HLA复合体位于人第
六号染色体短臂
6p21.31, 有200余个 基因座(locus)，按 其产物的结构、分 布与功能分为三群
T cell response
MHC分子选择性结合抗原肽
Class I Class II
二、参与T细胞限制性识别
* TCR识别抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。
抗原特异性的 TCR与Tc之间 MHC型别相同
Kuby Fig. 9-1 MHC型别相同
抗原相同 MHC型别不同
T细胞
B细胞 巨噬细胞 DC 胸腺上皮细胞 其它有核细胞 中性白细胞 肝细胞 肾细胞 脑细胞 无核细胞
+++
+++ +++ +++ + +++ + + +
+
+++ ++ +++ +++ -
红细胞
-
-
第四节 MHC分子的功能
一、参与加工与提呈抗原 二、参与T细胞的限制性识别 三、参与T细胞分化、发育 四、参与调节NK细胞活性（见第9章） 五、参与对免疫应答的遗传控制
识别
抗原不同
不识别
不识别
三、参与T 细胞分化、 发育
四、参与对免疫应答的遗传控制
1. 经典的III类基因为补体的编码成分，参与补体 反应和免疫性疾病的发生; 2. 非经典I类基因和MIC基因产物可作为配体分子， 以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节 NK细胞核部分杀伤细胞的活性; 3. 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应 急反应中发挥作用;
这种决定移植物排斥反应发生(或组织相容性)的抗原被
称为移植抗原(transplantation antigen)或组织相
容性抗原(histocompatibility antigens)
可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相
容性抗原（major histocompatibility antigen）; 引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容 性抗原（minor histocompatibility antigen ）。
Expression of MHC alleles is co-dominant
共显性遗传
（三）连锁不平衡
连锁不平衡(linkage disequilibrium): HLA的基因之间有一定的交换和重组机率，不同 基因座位的各个等位基因在人群中以一定频率 出现。群体中各HLA等位基因非随机地组成单
DP-1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9
Soluble native Ag
Cell surface native Ag
Soluble peptides of Ag
No T cell response
No T cell response
No T cell response
Y
No T cell response
T
Cell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens Cell surface peptides of Ag
*
连锁不平衡
以上这种现象称为连锁不平衡（linkage disequilibrium）。也就是说，实际观察到的 两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率 大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不 平衡与某些疾病的易感性有关。
第三节 MHC分子的结构与分布
MHC-I类分子结构
α链：43KDa
β链：12KDa 其基因位于15号 染色体

主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）：编码主要组织相容性抗原的一 组紧密连锁的基因群称为主要组织相容性复合体。
一方面他编码抗原在排斥反应中起主要作用，另一方面，他是由 多个功能相近的基因座位构成的一个复合体。


人类白细胞抗原 (Human Leukocyte Antigen, HLA)： 或人类组织相容性抗原，是人类MHC基因编码 抗原。编码HLA抗原的基因群称为HLA复合体。
MHC-I类分子
1．分子结构： (1) 肽结合区（1/2）： 结合抗原肽 (2) Ig样区（3）： 与CD8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) 2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性 2．组织分布：分布于所有有核细胞表面
MHC-II类分子结构
第二节、HLA的遗传特点
（一）高度多态性
（二）单倍型遗传方式
（三）连锁不平衡
（一）复等位基因遗传现象
等位基因（allele）：位于一对同源染色体上基因座位对应位
臵上的一对基因。
复等位基因（multiple alleles）：群体中同一基因座位不同
等位基因系列。
HLA的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众
385
Class I
847 alleles 248 113
Class II
699 alleles
99 3 20
22 53
A
B
C
DR DP
DQ
MHC多态性（polymorphism)的形成机制
复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个 及2个以上不同的基因; 共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为 显性基因; 多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。



MHC多态性的意义

利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原 体的侵袭，从而维持种群的生存; 实现对机体免疫应答的遗传控制; 可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供 者。

（二）单元型遗传方式

单元型(haplotype)：同一染色体上紧密连锁的MHC 各等位基因的组合。 基因型（genotype）：二倍体生物体细胞内两条同 源染色体上的基因组合。 表型（phenotype）：某一个体基因所编码的抗原 分子的特异性型别。