气道平滑肌细胞免疫调节功能与哮喘

趋化因子在 炎 症 细 胞 的 聚 集 和 转 运 中 起 到 重 要的作用 。 组织损伤或炎症形成 后 ， 趋化 因 子 可 以
８］ 为细胞转 运 提 供 扩 散 梯 度 ［ 。趋化因子可以根据
分子结构不同 或 对 不 同 炎 症 细 胞 选 择 程 度 的 不 同
１ ４］ 进行分类 ［ 。 例如 ， 嗜 酸 性 粒 细 胞 活 化 趋 化 因 子、
趋化因 Ｒ ＡＮＴ Ｅ Ｓ和Ｉ Ｌ ５ 趋 化 嗜 酸 性 粒 细 胞 聚 集； 子 ８ 趋 化 中 性 粒 细 胞 聚 集； 单核细胞趋化蛋白 （ 趋化单核细胞聚集 ； 干细胞因子趋化肥 大 细 ＭＣ Ｐ） 胞聚集 。 这些 趋 化 因 子 在 哮 喘 的 支 气 管 肺 泡 灌 洗 液和肺组织中均有表达 。
因小鼠的研究也发现 ， 细胞因子是诱 导 气 道病 理 改
］ １ １ 。 平 滑 肌 细 胞 自 分 泌 的Ｉ 变的重要因素 ［ Ｆ Ｎ β可
以通过抑制 Ｉ Ｌ ６ 表达和促进调节 激 活 Ｔ 淋 巴细胞 表达和分 泌 因 子 （ 分 泌， 降 低 ＴＮ Ｒ ＡＮＴ Ｅ Ｓ） Ｆ α介 ［ １ ２］ 导的气道炎 症 基 因 表 达 。Ｉ Ｆ Ｎ γ可以通过增加 从而 组蛋白脱乙酰基酶干扰核因子 （ Ｎ Ｆ） Ｂ 通路， κ 抑制 ＴＮ Ｆ α 介导的气道炎症 。 有研究表明 ， 在体及离体实验 均 发 现 气 道 平 滑 表 达， 它 肌上有胸腺间 质 淋 巴 细 胞 生 成 素 （ Ｔ Ｓ Ｌ Ｐ） 是过 敏 原 诱 发 气 道 炎 症 加 重 的 必 要 蛋 白 之 一 。 ＴＮ Ｆ α 刺激气道平滑 肌 细 胞 时 会 使 其 蛋 白 及 ｍＲ 这种作用需要激活 Ｎ ＮＡ 表达增加 ， Ｆ Ｂ 及 活性蛋 κ 白 １。Ｔ Ｓ Ｌ Ｐ 的作用包括激活树突状细 胞分 泌炎 性 介质 、 诱使 Ｔ 淋巴细胞向特异类型转化 。 气道平滑 肌细胞上有功能性 Ｔ 激活后可以介 Ｓ Ｌ Ｐ 受体表达 ， 导Ｉ Ｌ ８、 Ｉ Ｌ ６ 和嗜 酸 性 粒 细 胞 活 化 趋 化 因 子 分 泌 ， 并且在轻度哮 喘 患 者 的 支 气 管 活 检 中 也 发 现 了 有
２ ２］ 裂［ 。
， 参与一系列病理变化 。 在致敏
原诱导的小鼠气道高反应模型中 ， 气道平滑肌细胞 上嗜酸性粒细胞活化趋化因子表 达 明 显 增 加 ， 同时 其受体趋化因子 ３ 受体在哮喘时 也 明 显 增 强 ， 趋化 因子 ３ 受体在哮喘的病理生理变化中起到重要的作 用
［ ］ １ ８ ２ ０
尽管很多细胞都可以分泌细胞因子 ， 但是在气 道黏膜下气道平 滑 肌 是 趋 化 因 子 的 主 要 来 源 。 通 气 过哮喘患者支气管活检免疫组织化学分析发现 ， 道平滑肌细胞可以表达 ＭＣ Ｐ １、 Ｒ ＡＮＴ Ｅ Ｓ和 Ｆ ＫＮ ［ ］ １ ５ （ 一种 Ｃ 等趋化因子 。趋化因子 Ｘ Ｃ ３ 趋化 因 子 ） １ ０ 在哮喘和 Ｃ Ｏ Ｐ Ｄ 的气道平滑肌细胞上也可表达 ， 气道平滑肌细胞可以通过趋化因 子 １ ０结合于激活 的 Ｔ 淋巴细胞 、 自然杀伤 （ 细胞 、 肥大细胞的趋 Ｎ Ｋ） 化因子 １ ０ 受体
山西医药杂志 ２ ， ０ １ ３ 年 １ 月第 ４ ２ 卷第 １ 期上半月 Ｓ ｈ ａ ｎ ｘ ｉＭ ｅ ｄＪ Ｊ ａ ｎ ｕ ａ ｒ ０ １ ３， Ｖ ｏ ｌ ． ４ ２， Ｎ ｏ ． １ｔ ｈ ｅＦ ｉ ｒ ｓ ｔ ｙ２
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· 专 论 ·
气道平滑肌细胞免疫调节功能与哮喘
中国医科大学附属第一医院 （ ） １ １ ０ ０ ０ １ 孙喜家 马 虹
１ ０］ 气道高反应中起 到 重 要 的 作 用 ［ 。在敲除或转基
。
１ 气道平滑肌细胞与哮喘 哮喘与过敏相关是众所周知的 ， 但是哮 喘 与 气 道平滑肌的关系还 有 争 论 。２ ０年前有研究发现特 异性哮喘患者 与 非 哮 喘 患 者 的 气 道 平 滑 肌 组 织 不 同 。 肥大细胞释放 的 纤 维 蛋 白 溶 酶 使 特 异 性 哮 喘 患者气道敏感性增加 ， 这 纯 化 的 肥
时会放 大 趋 化 因 子 的 作 用 ， 增 加 细 胞 间 渗 透。 例 如， 肠道血管活性肽可以调节气道平 滑 肌 细胞 的 功 能蛋白之一 Ｆ ＫＮ， Ｆ ＫＮ 具 有 可 溶 性 及 部 分 膜 结 合 的特性 ， 分泌后可以诱导肥大细胞迁 移 和 黏附 到 气 道平滑肌细胞 。 肠道血管活性肽调节 Ｆ ＫＮ 的亚细 增加气道平滑肌细胞与肥大细胞的黏附 。 胞分布 ， ５ 气道平滑肌细胞与气道重塑和增殖 气道重塑被 认 为 是 严 重 持 续 性 哮 喘 的 重 要 特 征之一 ， 它包括气道平滑肌数量增加 、 基底 膜 增 厚、 新生 血 管 的 形 成 及 上 皮 细 胞 、 黏 膜 细 胞 发 育 不 良。 早期因为 ３ 倍正常数量的细 胞核 被 发现 ， 因此认为
气道平滑 肌 反 应 性 增 强 是 哮 喘 的 重 要 表 现 之 一， 而气道平滑肌的收缩归根到底决定于气道平 滑 肌细胞 。 近年研究发现 ， 气道平滑肌细胞除了 具 有 收缩功能外 ， 还 具 有 免 疫 调 节 功 能， 可以分泌多种 炎性因子影响细胞外基质 （ 的组成 ， 同时还可 Ｅ ＣＭ） 以分泌 黏 附 分 子 使 肥 大 细 胞 、 嗜 酸 性 粒 细 胞、 Ｔ淋 参 与 炎 症、 哮喘样改 巴细胞与之 结 合 并 相 互 作 用 ， 变以及病毒感染等病理过程
［ １］
后， 可以产 生 一 系 列 级 联 反 应 的 炎 症 变 化 。 另 外 ， 在气道平滑肌 细 胞 表 面 上 有 炎 症 因 子 及 受 体 的 表 达， 这说明在体内自分泌和旁分泌都 参 与 了气 道 平
９］ 滑肌炎症过程 ［ 。 细胞因子 在哮 喘 、 慢性阻塞性肺
疾病 （ 等疾 病 中 ， 起到很重要的炎症调节和 Ｃ Ｏ Ｐ Ｄ） 应用 特 异 的 细 免疫调节作用 。 在动物活体研究 中 ， 胞因子拮抗剂发现 ， 其在过敏原诱导 的 气 道炎 症 和
。 进一步 研 究 发 现 ， 在特定的炎症因子刺激
下， 气道平滑肌细胞还可以表达和 分 泌 多 种 趋 化 因 子， 如趋化因子 ８ 、 、 Ｍ Ｃ Ｐ １ Ｍ Ｃ Ｐ ２、 Ｍ Ｃ Ｐ ３和 Ｔ Ａ Ｒ Ｃ 等。 研究发现 ， 肥大细胞可以渗透进气道平 滑 肌 束 间， 这表明肥大细胞可通过细胞趋化因子通过黏 膜 下层
国家自然科学基金（ ； 辽宁省自然 ３ ０ ８ ０ １ ０ ７ ８） 基金项目 ： 科学基金 （ ） ２ ０ １ ０ ２ ２ ７ １ 万方数据
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山西医药杂志 ２ ， ０ １ ３ 年 １ 月第 ４ ２ 卷第 １ 期上半月 Ｓ ｈ ａ ｎ ｘ ｉＭ ｅ ｄＪ Ｊ ａ ｎ ｕ ａ ｒ ０ １ ３， Ｖ ｏ ｌ ． ４ ２， Ｎ ｏ ． １ｔ ｈ ｅＦ ｉ ｒ ｓ ｔ ｙ２
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基底膜蛋白多糖 、 层 黏 连 蛋 白 β（ 、 层黏连蛋白 γ １） （ ） 、 层黏连蛋白 β （ ） 、 层黏连蛋白 α （ ）链 、 血小板 １ ２ １ 多 功 能 蛋 白 聚 糖、 基质金属蛋白 凝血 酶 敏 感 蛋 白 、 酶（ 组织抑制金属 蛋 白 ＭＭＰ） １、 ＭＭＰ ２、 ＭＭＰ ９、 酶（ Ｔ Ｉ ＭＰ） １、 Ｔ Ｉ ＭＰ ２。Ｅ ＣＭ 与 气 道 平 滑 肌 细 胞 之间的相互作用 ， 可以调节 Ｅ ＣＭ 组 成 及 气 道 平 滑 肌细胞的 功 能 。Ｅ 每天更新 ＣＭ 更 新 速 率 非 常 快 ， １ ０％ ～１ ５％ 。Ｅ ＣＭ 降解所产生 的 炎 症 调 节 因 子 和 同样气道 生长因子可以反馈调节气道平滑 肌 细胞 ， 平滑 肌 细 胞 可 以 调 节 Ｅ 气道平 ＣＭ 的 组 成 。 例 如 ， 滑肌细胞的 增 殖 依 赖 于 自 分 泌 所 产 生 的 ＭＭＰ ２。 血小板来源的生长因子 （ 凝血酶能 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ） Ｂ Ｂ和α 抑制气道平滑肌细胞增殖 ， 这种作用 能 被 层黏 连 蛋 白抑制 ， 然而纤维结合素和胶原 Ⅰ 能增加细胞分
［ ２ １］
在体内 ， 哮喘 Ｅ ＣＭ 的 组 成 成 分 与 正 常 相 比 是 哮喘的气道平滑肌细胞会产 生 大 量的 基 底 不同的 ， 膜蛋白 多 糖 和 胶 原 Ⅰ ， 降 低 胶 原 Ⅳ、 层黏连蛋白 α １
２ ３］ 和硫酸软骨 素 ［ 。另 外， Ｅ ＣＭ 在 炎 症 和 气 道 重 构
２］ 钙离子有 关 ［ 。特异性哮喘患者的血清或大量的 ［ ］ ３ ５ ， 另 外， 平 Ｉ Ｅ 都可以使气 道 平 滑 肌 敏 感 性 增 加 ｇ 滑肌细胞本 身 可 以 表 达 人 免 疫 球 蛋 白 Ｅ（ Ｉ Ｅ）Ｆ ｃ ｇ ［ ［］ ６］ 段受体 １ 。然 而， 这种气 Ｗ ａ ｔ ｓ ｏ ｎ 等 ７ 研 究 证 明，
＋ ［ ］ １ ５
研究发
这可能 现， Ｆ ＫＮ 也可以产生趋化 肥 大 细 胞 的 作 用 ，
肌三维结构的观察发现 ， 在大气道和 小 气 道除 了 细 胞数量过 度 增 生 以 外 ， 还有平滑肌细胞的过度肥 大 。 哮喘肺脏 气 道 平 滑 肌 细 胞 增 生 与 其 产 生 的 细 胞因子 、 化学增活素及基质蛋白等内环境密切相 关 。 细胞因子刺激气道平滑肌细 胞 增生 ， 部分与其 自分泌及旁分泌所产生的能够抑制 Ｄ ＮＡ 合成的前
８］ 的潜在靶器官 ［ 。 同时有确实证据 表 明 ， 气道平滑
肌细胞也可以分泌大量细胞因子和免疫相关蛋 白 ， 如白 细 胞 介 素 （ 干扰素 Ｉ Ｌ） ５、 Ｉ Ｌ ６、 Ｉ Ｌ ８、 Ｉ Ｌ １ ７、 （ 、 粒 巨噬细胞集落刺激因子 （ 、 细 Ｉ Ｆ Ｎ） ＧＭ Ｃ Ｓ Ｆ） β 胞间黏 附 分 子 （ ） 、 血 管 细 胞 黏 附 分 子 １Ｉ Ｃ ＡＭ １ １ （ ） 等， 这些炎症因子 很 多 都 是 在 前 炎 症 因 Ｖ Ｃ ＡＭ １ 子如肿瘤 坏 死 因 子 （ 、 ＴＮ Ｆ） Ｉ Ｎ Ｆ Ｉ Ｌ １ α γ、 β等 刺 激 下分泌的 ， 因为这些因子在哮喘患者的气道内增 加， 体外试 验 中 哮 喘 气 道 平 滑 肌 细 胞 在 炎 症 刺 激
３ 。 Ｔ Ｓ Ｌ Ｐ 受体 １ ３ 气道平滑肌细胞与黏附分子 ［ ］
道平滑肌被 动 性 的 敏 感 性 增 加 与 Ｉ Ｅ 无 关。 有 研 ｇ 究发现 ， Ｉ Ｇ 参与使炎 症 细 胞 分 泌 纤 维 蛋 白 溶 酶 和 ｇ 细胞因子增加 ， 才导致气道反应性增加 。 有趣 的 是 临床上加用 Ｉ Ｅ 抗体可以辅助增加治疗哮喘的效 ｇ 果， 但不能证明是对气道平滑肌起的作用 。 ２ 气道平滑肌细胞与炎症 气道平滑肌 细 胞 是 免 疫 细 胞 分 泌 的 细 胞 因 子
２ ４］ 重塑是细胞的过度 增 生 ［ ； 最 近， 通过对哮喘平滑
使其向平滑肌细胞迁 移 。 虽 大细胞具有趋化特性 ， 然其确切机制尚未清楚 ， 但这为通过降低免疫细 胞 和炎性细胞渗 透 治 疗 哮 喘 提 供 了 一 种 新 的 治 疗 途 径 。 例如 ， 阻滞 趋 化 因 子 １ ０可以降低肥大细胞向 平滑 肌 细 胞 迁 移 。 同 时 ，Ｅ ｌ Ｓ ｈ ａ ｚ ｌ ｙ等 是另一可能有用的作用靶点 。 有文献报道 ， 激活的 Ｔ 淋巴细胞可以结合于气 道平 滑 肌 细 胞 ， 这种结合通过Ｉ Ｃ ＡＭ １、 Ｖ Ｃ ＡＭ １ 和Ｃ Ｄ ４ ４调 节。 结 合 后 使 气 道 平 滑 肌 对 乙 酰 胆 碱 收缩反应增强 ， 并且降低其对异丙肾上腺素的舒 张 作用 。 最近研究还 发 现 ， 在活体内 Ｃ Ｄ ４＋ Ｔ 淋 巴 细 胞可以与 气 道 平 滑 肌 细 胞 相 互 作 用 ， 致敏小鼠的 会使其在多 Ｃ Ｄ ４ Ｔ 淋 巴 细 胞 转 移 至 受 体 小 鼠 后， 次致敏原刺 激 时 ， 气 道 平 滑 肌 增 生 显 著 增 加， 同时