紫杉醇mPEG-PLGA纳米粒的制备及其抗肿瘤作用研究
肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展
医学信息2010年06月第23卷第6期Medical Information.Jun.2010.Vol.23.No.6临床医学肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展罗智琳,李娟(中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009)摘要：该文就纳米粒的发展、纳米技术在肿瘤靶向药物递送中的应用进行综述，并对其存在的问题和发展趋势进行了探讨。
关键词：纳米粒；肿瘤；靶向；药物递送!!!!!!广义的纳米递药系统包括纳米囊、纳米球、脂质体、固体脂质纳米粒和聚合物胶束。
纳米囊是一种囊泡系统，该系统将药物限制在聚合物膜包裹的空腔中。
纳米球是一种基质系统，该系统将药物物理地均匀地分散。
纳米粒是由大分子物质组成的固态胶粒，粒径为10~1000nm[1]。
但是，粒径大于200nm的纳米粒适用性不高，因此纳米药物一般需小于200nm。
一般而言，药物被溶解、嵌入、吸附、结合或包裹于纳米基质。
通过改变纳米粒的制备方法，可以得到具有不同性质和释放特性的纳米粒，以筛选出最佳递送药物或包封药物的纳米粒[2,3,4]。
纳米载体在改善药物的治疗指数方面很有潜力，它们能够增强药物疗效，降低药物毒性，延长药物处于稳态治疗水平的时间。
纳米载体还能改善药物水溶性和稳定性，使得更多潜在有效的新化学实体得以开发。
此外，纳米载体还能促进靶向递药系统的发展[5,6]。
肿瘤的多血管状态具有很高的异质性，它从血管坏死区域至血管稠密区域均有分布，以维持肿瘤生长所需氧气和营养素的供应。
肿瘤血管与正常血管相比有几处异常，包括有变体的上皮细胞的高比例增育，血管曲折度的增强和周皮细胞的缺乏。
肿瘤微血管的通透性增强，该过程由以下异常分泌作用参与调节：脉管内皮组织生长因子、缓激肽、氧化亚氮、前列腺素、和基质金属蛋白酶。
这些大分子穿透肿瘤微脉管系统的转运，依赖于内皮结点或跨内皮通道的打开。
研究者估测不同模型中的转运通道的截流孔径小于1μm，体内脂质体渗透至肿瘤异种嫁接物的测定结果表明截流粒径小于400 nm。
PLGA纳米粒抗肿瘤药物载体的研究进展
ｈ ｕ ｍａ ｎ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ，
２０ ０１， ７： ６ ６卜 ６ ６８ ．
而Ｐ Ｌ ＧＡ 是 经 Ｆ Ｄ Ａ 认 证 的 具 有 生 物 降解 性 及 生物 相 容性 的 功 能 高 分 子 有 机 聚 合 物 ， 已经 被 广 泛 地 应 用 于 抗 肿 瘤 药 物 的 载 体 研
究 。结 论 Ｐ Ｌ Ｇ Ａ 纳 米粒 作 为抗 肿 瘤 药 物 载 体 具 有 广 阔 的 应 用 前 景 。
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： ０ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｓ ｕ ｍｍａ ｒ ｉ ｚ ｅ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｐ ｏ ｌ ｙ （ １ ａ ｃ ｔ ｉ ｄ ｅ — Ｃ Ｏ — ｇ ｌ ｙ ｃ ｏ ｌ ｉ ｄ ｅ ）（ Ｐ Ｌ ＧＡ）ｎ ａ ｎ ｏ ｐ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ｓ ｆ ｏ ｒ ｄ ｅ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｙ ｏ ｆ
amjadi15将阿霉素包入plga纳米粒粒径约为360nm应用plga7525和plga5050制备的纳米粒包封率分别为39和48种不同纳米粒的阿霉素释放非常缓慢天的释放率分别为791和1470种不同纳米粒的累积释放率达到7098因此将阿霉素制备成具有缓释作用的阿霉素plga纳米粒可以避免由于阿霉素的突释所导致的不良反16研究了包裹阿霉素的plga纳米粒在大鼠体内的药代动力学毒性以及纳米粒在血浆中的稳定性
文 献标 志 码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ４ — ２ ４ ０ ７ （ ２ Ｏ １ ３ ） ０ ６ — ０ ６ ５ ６ － ０ ５
纳米抗肿瘤药物及其研究进展
纳米抗肿瘤药物及其研究进展纳米抗肿瘤药物是指以纳米技术为基础，将药物粒径控制在纳米尺度的药物制剂。
相较于传统的药物制剂，纳米抗肿瘤药物具有更高的药物负荷量、优良的药物释放动力学特性以及更好的针对性。
这些特点使得纳米抗肿瘤药物在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。
以下是一些纳米抗肿瘤药物及其研究进展的例子。
1. 纳米脂质体药物载体：纳米脂质体是一种由人工合成的磷脂双层包裹的药物载体，具有较小的粒度和良好的稳定性，可用于输送肿瘤治疗药物。
文献报道了一种利用纳米脂质体输送顺铂（一种常用的抗肿瘤药物）的方法，该方法通过调节脂质体的成分和药物的包封率，实现了顺铂的高负荷量输送和减少了非肿瘤组织的毒性。
2. 纳米金属颗粒药物载体：纳米金属颗粒是一种应用最广泛的纳米药物载体。
纳米金属颗粒可以作为基于光热效应的抗肿瘤治疗药物载体。
研究者们利用纳米金颗粒在近红外光下的光热转换特性，将其用于肿瘤热疗。
在此方法中，纳米金颗粒被注入到肿瘤细胞中，然后通过激发近红外光，使颗粒发热，并破坏肿瘤细胞。
该方法具有高效和可控性的特点。
3. 肽类纳米药物载体：肽类纳米药物载体是利用肽分子的特异性靶向性质，来改善肿瘤药物的输送效果。
一种名为Arg-Gly-Asp（RGD）的短肽被发现可以高度特异性地结合于肿瘤细胞表面的整合素受体，这为研究人员设计并合成了一类RGD修饰的纳米载体。
这些载体在输送抗肿瘤药物时，可以通过与肿瘤细胞表面的整合素受体结合，实现对肿瘤细胞的高度针对性。
纳米抗肿瘤药物在肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景。
通过纳米技术，研究人员可以精确地控制药物的释放动力学特性，并提高药物的载荷量。
通过利用纳米载体的靶向性质，可以提高药物的针对性。
尽管在药物设计和合成方面取得了显著进展，纳米抗肿瘤药物仍然面临一些挑战，例如生产工艺复杂、价格昂贵以及未来需要进行更多的临床研究证明其效果和安全性。
对纳米抗肿瘤药物的进一步研究和发展具有重要意义。
PLGA纳米药物在肿瘤治疗中的应用
肿瘤细胞内谷胱甘肽 ( ＧＳＨ) 含量显著高于胞
白受体等ꎮ 根据这些蛋白的表达ꎬ叶酸( ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄꎬ
外环境ꎬ其浓度是胞外的 １００ ~ １ ０００ 倍 [２５] ꎮ 在纳米
常被修饰在纳米粒表面ꎬ以实现主动靶向递送化疗
实现 抗 肿 瘤 药 物 在 肿 瘤 细 胞 内 的 释 放ꎮ Ｂｉｒｈａｎ
径利用葡萄糖ꎮ 这最终导致乳酸积累ꎬ从而使肿瘤
组织 ｐＨ ( ５. ７ ~ ６. ８ ) 较 正 常 组 织 ( ｐＨ ７. ４ ) 偏
低 [２１ － ２２] ꎮ 肿瘤细胞内还 有另一酸性区室ꎬ即溶酶
体ꎮ 溶酶体酸性进一步降低可达到 ｐＨ ４. ５ ~ ５. ５ [２３] ꎮ
很多抗肿瘤纳米药物都被肿瘤细胞以内吞的方式摄
饰的 ＰＬＧＡ 纳米粒能够增强耐药细胞对化疗药物的
曹晓静等
[２９]
报道了槲皮素与阿霉素联载的方
式克服乳腺癌多药耐药性ꎮ Ａｈｍａｄｉ 等
[３０]
赖于载体输送到靶细胞ꎮ 与病毒载体相比ꎬ非病毒
和控制释放ꎬ是目前核酸药物递送研究的热门领域ꎮ
报道了阿
非病毒载体借助纳米技术ꎬ依靠材料本身的正电荷
霉素和维拉帕米共载的 ＰＬＧＡ 纳米粒克服 Ｐ － ｇｐ 介
的方式实现ꎮ
１ １ 被动靶向输送小分子化疗药物 利用实体肿
瘤血管的高通透性和滞留效应( ＥＰＲ) [１０] 可实现被
动靶向ꎬ使纳米药物在肿瘤部位富集ꎬ以改善组织分
布来降低毒性、提高疗效ꎮ 岳武恒等
[１１]
制备了胡桃
醌 ＰＬＧＡ 纳米粒ꎬ并以荷载黑色素瘤的裸鼠验证其
ＰＬＧＡ － ＭＮＰ) ꎬ并在 ＭＣＦ － ７ 细胞中验证了磁靶向
介绍 ＰＬＧＡ 递送小分子化疗药物、核酸、疫苗和多药
紫杉醇在抗癌治疗中的作用与机制研究
紫杉醇在抗癌治疗中的作用与机制研究近年来，癌症已经成为了世界范围内的主要死亡原因之一，而抗癌药物的发展也成为了科学家的重点研究方向之一。
其中，紫杉醇作为一种天然存在的生物碱，一直是科学家们关注的研究对象之一，其在抗癌治疗中的作用和机制也是一个备受关注的话题。
一、紫杉醇的来源和特性先来简单介绍一下紫杉醇的来源和特性。
紫杉醇是存在于某些云杉属植物中的一种天然物质，主要存在于云杉的根和树皮。
紫杉醇的分子式为C47H51NO14，分子量为853.924，其化学结构中含有一个苯并环的四环体结构和一个侧链苄氧基结构，这种化学结构为其提供了极为有效的生物活性和药理作用。
二、紫杉醇在抗癌治疗中的应用紫杉醇主要作为一种微管抑制剂，在抑制肿瘤细胞的增殖和生长方面有着极为卓越的作用。
与其它微管抑制剂不同的是，紫杉醇通过特定的机制干扰亚微管调节的动态平衡，导致微管失稳，从而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，达到抗癌的效果。
此外，紫杉醇还具有诱导肿瘤细胞凋亡和抑制血管新生等作用，可以说紫杉醇在抗癌治疗中拥有足够的优势和潜力。
三、紫杉醇的机制研究那么，紫杉醇是如何发挥作用的呢？其作用机制目前已经得到了广泛的研究和探讨。
首先，紫杉醇通过干扰微管的动态平衡，从而阻止肿瘤细胞的有丝分裂过程。
这是因为微管是有丝分裂时必需的组成部分，其相互交错和缩短可以推动染色体的分离和细胞核的分裂。
而紫杉醇作为一种微管抑制剂，则能够干扰微管动态极性的维持和调控，从而影响肿瘤细胞的有丝分裂过程。
其次，紫杉醇还能够对肿瘤细胞的亚细胞结构和分子机制进行干预，从而诱导肿瘤细胞的凋亡和细胞周期的阻滞。
对于已经发生凋亡的肿瘤细胞，紫杉醇还能够促进它们的程序性死亡，防止其产生黑色素瘤或白血病等恶性变异。
此外，紫杉醇还能够抑制血管新生，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
这是因为，血管新生是肿瘤生长和扩散的必要条件之一，而紫杉醇可以通过抑制血管新生的过程来阻止肿瘤细胞的生长和扩散，进一步达到抗癌的效果。
纳米控释紫杉醇及其抗肿瘤作用研究
纳米控释紫杉醇及其抗肿瘤作用研究
凌亭生;施瑞华
【期刊名称】《国际肿瘤学杂志》
【年(卷),期】2004(031)005
【摘要】纳米控释紫杉醇不仅毒副反应小,而且可实现靶向控释给药,成为近年研究的热点,部分制剂已进入临床试验阶段.现对合成高分子聚合物纳米粒紫杉醇、固体脂质体纳米粒紫杉醇、天然大分子纳米粒紫杉醇等作一概述,并简要介绍其抗肿瘤作用.
【总页数】5页(P361-365)
【作者】凌亭生;施瑞华
【作者单位】210029,南京医科大学第一附属医院消化科;210029,南京医科大学第一附属医院消化科
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.纳米控释紫杉醇对小鼠乳癌的凋亡诱导研究 [J], 邹江;孙慧
2.紫杉醇纳米控释制剂对小鼠乳癌移植瘤Bax表达的影响 [J], 邹江;姚宏昌;孙慧
3.紫杉醇长循环纳米脂质体的抗肿瘤作用 [J], 唐勇;李坚;张阳德
4.紫杉醇mPEG-PLGA纳米粒的制备及其抗肿瘤作用研究 [J], 方琴;王季石;许红玮;李芳琼
5.紫杉醇纳米粒注射液在荷瘤小鼠体内的组织分布及抗肿瘤作用 [J], 高彦慧;厉保秋;甘一如;董欣;程秀民;赵燕彪
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纳米粒载药系统的制备及其性能的研究
纳米粒载药系统的制备及其性能的研究生物制药1201 颜飞飞U201212613摘要：载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物, 是一种新型的药物输送载体。
它缓释药物、延长药物作用时间, 透过生物屏障靶向输送药物, 建立新的给药途径等等, 在药物控释方面显示出其他输送体系无法比拟的优势。
近年来载药纳米微粒在临床各个领域的应用基础研究势头强劲, 并取得了可喜的成绩。
本文综述了载药纳米微粒在临床各领域应用的研究成果, 并对其发展应用前景进行展望。
一.纳米载药系统的特点1.提高药物的靶向性和缓释性载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。
到达靶部位的载药纳米粒，可由载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速率。
通过调整载体材料种类或配比，可控制药物的释放速率，从而制备出具有靶向性和缓释特性的载药纳米粒。
如肿瘤血管对纳米粒有较高的通透性，因此可用纳米载体携带药物靶向作用于肿瘤组织。
2.改变药物的给药途径纳米载药系统可以改变药物的给药途径，使药物的给药途径和给药方式多样化。
利用聚合物纳米颗粒作为药物载体包裹药物，可以保护肽类、蛋白质或反义核酸等药物不被酶解或水解，使药物可以口服，并可减少用药剂量和次数。
3.增加药物的吸收，提高药物的生物利用度，延长药物作用的时间纳米粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积，纳米粒的特殊表面性能使其在小肠中的滞留时间大大延长，药物负载于纳米载体上可形成较高的局部浓度，明显增加和提高药物的吸收与生物利用度。
而对于眼部疾病的治疗，一般滴眼剂药物代谢快、需反复多次给药，且增加并发症发生的几率，而纳米载药系统的长效作用有效地解决这一难题。
4.增加生物膜的通透性与一般药物的跨膜转运机制不同，纳米粒可以通过内吞等机制进入细胞，因此载药纳米粒可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥，使其通过某些生理屏障( 如血脑屏障) ，到达重要的靶位点，从而治疗某些特殊部位的病变。
plga纳米粒制备方法
plga纳米粒制备方法PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid))纳米粒是一种常用于药物传递系统的纳米材料，具有优异的生物相容性和可降解性。
下面将介绍几种常用的PLGA纳米粒制备方法。
1.溶剂挥发法溶剂挥发法是制备PLGA纳米粒最常用的方法之一、首先，将PLGA和所需药物溶解在有机溶剂中，如乙酸乙酯或二氯甲烷。
然后，将有机溶液缓慢滴加到水相中，加入表面活性剂（如Tween 80或磺化聚丙烯酸钠）来稳定纳米粒。
在搅拌的同时，有机溶剂会逐渐挥发，形成PLGA纳米粒。
最后，通过离心或超滤法收集纳米粒。
2.乳化法乳化法是另一种常用的PLGA纳米粒制备方法。
首先，将PLGA和所需药物溶解在有机溶剂中，如二氯甲烷。
然后，将有机溶液滴加到水相中，并在高剪切下搅拌。
这会使PLGA形成微米级的乳液颗粒。
接下来，使用超声波或高压均质机来进一步减小颗粒大小，以获得纳米级的PLGA颗粒。
最后，通过离心或超滤法分离纳米粒。
3.沉淀法沉淀法是一种简单的PLGA纳米粒制备方法。
首先，将PLGA和所需药物在有机溶剂中溶解。
然后，将有机溶液缓慢滴加到抗溶剂（如水、乙醇或二甲亚砜）中。
抗溶剂的加入会使PLGA从有机相中析出，并形成纳米粒。
最后，通过离心或超滤法分离纳米粒。
4.反相乳液法反相乳液法是一种适用于疏水性药物的PLGA纳米粒制备方法。
首先，将药物溶解在有机溶剂中。
然后，将有机溶液滴加到水相中的表面活性剂溶液中，进行乳化。
接下来，将PLGA溶解在有机溶剂中，并缓慢加入到乳液中。
这会导致PLGA在乳液中析出，并形成纳米粒。
最后，通过离心或超滤法分离纳米粒。
这些制备方法在PLGA纳米粒制备中得到广泛应用，可以根据具体的药物性质和研究要求选择合适的方法进行制备。
紫杉醇及其衍生物在抗肿瘤中的作用机制研究
紫杉醇及其衍生物在抗肿瘤中的作用机制研究在当今世界，肿瘤已经成为了危及人类生命的重大疾病之一。
为了能够有效地治疗肿瘤，科学家们一直在努力研究肿瘤的治疗方法，而紫杉醇及其衍生物在抗肿瘤中的作用机制研究，也是人们关注的焦点之一。
1.紫杉醇及其衍生物的来源和结构首先，我们需要了解一个基本概念，那就是紫杉醇以及它的衍生物来源和化学结构。
紫杉醇最初是在云南发现，是一种被称为红豆杉的植物所产生的天然次级代谢产物。
后来，人们在红豆杉的混合物中发现了紫杉醇，并通过半合成的方式大量制备。
紫杉醇的化学式为C47H51NO14，分子量为853.9。
它的基本结构是由三部分组成：两个苯环和一个十字花科植物芸香甙基构成。
衍生物是紫杉醇结构的变异体，包括半合成的和全合成的，更为重要的是，它们具有纯化、稳定性和低毒性。
2.紫杉醇及其衍生物的抗肿瘤作用紫杉醇和其衍生物的抗肿瘤作用已经被人们广泛关注和研究。
实验表明它们具有以下几种抗肿瘤作用：2.1 细胞週期阻滞研究表明，紫杉醇及其衍生物可以通过抑制微管的动态功能，起到细胞週期阻滞的作用。
具体来说，它们可以阻止在有丝分裂中，微管的聚合和解聚，由此导致的微管稳定性的降低，细胞周期被停滞在分裂后期，从而阻止了细胞的进一步分裂。
2.2 细胞凋亡诱导紫杉醇及其衍生物还具有诱导细胞凋亡的能力。
一方面，它们可以抑制 Bcl-2 相关的凋亡抑制因子的作用，从而通过促进胞浆和线粒体的膜电位下降诱导细胞凋亡。
另一方面，它们也可以通过激活转录因子 p53 和与之相关的蛋白，引发细胞凋亡。
2.3 抗侵袭和转移紫杉醇及其衍生物还可以抑制肿瘤的侵袭和转移。
研究表明，它们可以抑制肿瘤细胞的黏附，干扰肿瘤细胞与基底膜或间质细胞的粘附，减少肿瘤细胞向周围组织的侵袭。
2.4 免疫增强紫杉醇及其衍生物还可以增强免疫系统的功能。
研究表明，它们可以通过增加T 细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的数目，提高宿主细胞的免疫力，并促进肿瘤的消退。
聚多巴胺表面修饰的紫杉醇纳米颗粒抗恶性黑色素瘤的作用研究
聚多巴胺表面修饰的紫杉醇纳米颗粒抗恶性黑色素瘤的作用研究研究背景和目的据世界卫生组织(WHO)的统计,每年全世界至少有1000万人患上癌症,每年约有600万人因癌症死亡,死亡率位居第二,仅次于心血管系统疾病,占全球死亡人数的12%。
随着环境恶化和人们生活方式的改变,近年来癌症的发病率呈急剧上升趋势。
预计2020年全世界每年新发癌症病例将达2000万以上,死亡病例达1200万。
我国每年新增癌症病例接近300万,死亡病例接近200万。
卫生部公布的2008年城乡居民主要死亡原因统计显示,恶性肿瘤在我国城市已成为首位死因,在农村是第二位死因。
美国国家癌症研究所数据库显示,恶性黑色素瘤是最常见的癌症之一,在全美每年有超过65,000的新增病例,有8650例死亡。
白种人发病率高于其他肤色人种。
澳大利亚Queensland和美国的南亚利桑那州为恶性黑色素瘤的高发地区,发病率为40/10万、30/10万。
亚洲发病率低,男性发病率占1.7%,女性1.3%。
恶性黑色素瘤90%发生于皮肤,皮肤恶性黑色素瘤是起源于神经嵴黑色素细胞的恶性肿瘤,多由色素痣或色斑发展而来。
该病预后差、死亡率高达75%,仅次于肺癌,是大多皮肤癌患者的死因。
在过去的二十年中,与其他恶性肿瘤相比,恶性黑色素瘤的发生率及死亡率都以更快的速度增长。
癌症的治疗一直是临床医生和肿瘤研究专家所面临的难点,治疗方法包括手术治疗、化学治疗、放射治疗、基因治疗、辅助治疗等。
在癌症的化学治疗中,药物进入人体后,主要是通过血液循环在人体内弥散性分布,真正蓄积到病患部位进而发挥药效的只是少部分药物,多数都被代谢排出体外,生物利用度很低,在治疗的同时对正常机体器官和细胞造成很大损伤,这些缺点都极大影响了治疗效果。
一般情况下,一种化疗药物越有效,它的毒性就越强,由此带来严重的副反应甚至导致化疗失败。
通常认为化疗中存在的诸多问题以及化疗失败主要是由化疗药物的药代动力学特性、制剂形式、制剂毒性以及癌细胞的耐药性造成。
PEG—PLGA纳米粒子介导反基因寡核苷酸体外抗前列腺癌作用研究
分别转染体外培养的 ＬＣ Ｐ细胞 ， Ｎａ 倒置荧光显微镜观察转染效率 ，Ｔ 法检测细胞增殖活性 ，ＴＰ Ｒ ＭＴ Ｒ — Ｃ 和 Ｗ ｓ ｅｎ ｂ ｏ 方法检测 Ａ ｅ ｔｒ ｌ ｔ Ｒ基因表达 。结 果 Ｔ Ｏ Ｎ ｓ平均粒径 １ ８ ｎ ， Ｆ ＿Ｐ ２ ｍ 载药 量为 １ ０ ％ ， ．２ 包封 率为
ｐ ｓｍｅ （ Ｆ Ｌｐ ａ ｄ ｎ ｋ ｄ Ｔ Ｏ ｒ ｔ ｎｆ ｔ ｔ ｅｃ ｌ ｒｄＬ ａ ｅ ｓ Ｔ ｅｔ ｎｆ ｔ ｎ ｅ — ｏｏ Ｔ Ｏ— ｉ ｎ ａ ｅ Ｆ ｗｅｅ ｒ ｓ ｃ ｄｉ ｏｔ ｕｔ ｅ ＮＣ Ｐ ｃｎ ． ｈ ａ ｓ ｃ ｏ ｆ ） ａ ｅ ｅ ｎ ｈ ｕ ｒ ｅｉ ｉ
PLGA-PEG纳米粒子载药
纳米医学已经被用于各种癌症治疗，包括肿瘤靶向药物传递、热疗以及光动力治疗。
PLGA材料是一种常用的纳米药物载体。
在《PLGA-b-PEG纳米载药平台系列介绍之一：PLGA-b-PEG共聚物的起源，合成及物化性能》中，主要介绍了PLGA及PLGA-b-PEG共聚物的合成及物化性能，制备PLGA-b-PEG纳米载体的常用方法以及PLGA纳米载体及PLGA-b-PEG纳米载体的优缺点。
本篇将对PLGA及PLGA-b-PEG纳米载体在癌症治疗中的应用作进一步介绍。
首先介绍肿瘤靶向药物治疗的几种靶向形式（被动靶向、主动靶向、磁靶向），然后介绍PLGA及PLGA-b-PEG纳米载药系统在磁热疗、光动力和光热治疗、基因治疗中所体现出来的优势。
药物靶向治疗通常来说，癌症治疗将涉及到系统性地全身给药或者是口服吸收给药，这两种方式都会因为肿瘤外药物累积对健康组织造成损害，产生严重的副作用。
非靶向累积的副作用限制了可给药物的剂量，并不能达到很好的治疗效果，而肿瘤靶向治疗的研究正是为了克服这一限制而产生的新策略。
被动靶向治疗肿瘤聚集纳米载体首先是通过实体瘤的高通透性和滞留效应（ERP）效应。
正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作肿瘤增强的渗透和滞留效应，简称EPR效应。
PLGA纳米粒子具有稳定性好及较长的血管循环时间的特点，特别适用于肿瘤的被动靶向治疗。
PLGA包裹的化疗药物，例如阿霉素、紫杉醇、顺铂、姜黄素等，均是采用这种被动靶向治疗策略，以增加抗肿瘤活性，延长循环时间以及避免药物与血液的接触来提高药物的稳定性。
例如，PEG化PLAG纳米粒子载阿霉素的半衰期比自由的药物要高3.7倍。
在药物被动靶向治疗中，嗜菌吞噬效应会缩短药物在血液中循环时间，而PEG化的PLGA纳米粒子由于PEG的隐蔽效应，阻止了嗜菌吞噬效应对纳米粒子的作用从而延长循环时间。
抗肿瘤药物紫杉醇结构修饰的研究进展
抗肿瘤药物紫杉醇结构修饰的研究进展黄晓妍ꎬ师以康(山东大学国家糖工程技术研究中心ꎬ济南２５００１２)㊀㊀摘要:紫杉醇是临床上用于治疗多种肿瘤的药物ꎬ但是由于紫杉醇几乎不溶于水ꎬ含有助溶剂的紫杉醇注射液会导致患者发生超敏反应ꎬ并且注射前要对患者进行脱敏药物的预处理ꎮ为了增强紫杉醇的水溶性和靶向性㊁降低紫杉醇的毒副作用㊁增强紫杉醇的抗肿瘤作用ꎬ需要对紫杉醇进行结构修饰ꎮ本文重点介绍紫杉醇的Ｃ￣７位和Ｃᶄ￣２位的修饰方法及其对紫杉醇水溶性㊁靶向性和抗肿瘤活性的影响ꎬ为紫杉醇结构修饰的新药研发提供参考信息ꎮ㊀㊀关键词:紫杉醇ꎻ结构修饰ꎻ药物载体ꎻ抗肿瘤活性㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１５.０２７㊀㊀中图分类号:Ｒ９４４.９㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１５￣００９５￣０６基金项目:山东省重大科技创新工程项目(２０１８ＣＸＧＣ１４０２)ꎮ通信作者:师以康(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｓｈｉｙｉｋａｎｇ＠ｓｄｕ.ｅｄｕ.ｃｎ)㊀㊀紫杉醇(ＰＴＸ)是从短叶红豆杉树皮中提取的天然产物ꎬ也可经半合成的方法获得ꎮ紫杉醇与细胞的微管蛋白结合ꎬ促进微管蛋白聚集并抑制其解离ꎬ细胞不能正常分裂ꎬ引起细胞周期阻滞和凋亡ꎮ紫杉醇是治疗乳腺癌㊁卵巢癌㊁非小细胞肺癌等的广谱抗肿瘤药物ꎬ疗效显著ꎮ然而紫杉醇几乎不溶于水ꎬ作为临床常用制剂的紫杉醇注射液是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混合液作为溶剂的ꎬ而这种非水溶媒的使用会导致严重的过敏性反应ꎻ为减少过敏反应的产生ꎬ患者注射紫杉醇之前需给予地塞米松和苯海拉明等药物进行脱敏预处理ꎬ增加了患者和医护人员的负担ꎻ另外ꎬ紫杉醇缺乏靶向性ꎬ极易引起嗜中性白血球减少症㊁神经性疾病等全身性不良反应ꎮ因而ꎬ从紫杉醇应用于临床开始ꎬ对紫杉醇的结构修饰㊁改造以及剂型的改造在国内外一直受到重视ꎮ紫杉醇的结构改造主要是使用不同的化学基团ꎬ合成具有不同取代基的紫杉醇结构类似物ꎻ剂型的改造主要是指使用两性高分子聚合物对紫杉醇进行物理包覆ꎬ形成纳米胶束㊁纳米胶囊或纳米颗粒[１ꎬ２]ꎮ紫杉醇的结构修饰主要是指在紫杉醇的基团上通过化学键连接小分子或者大分子化合物生成偶联物ꎬ偶联物在体内水解重新释放出紫杉醇ꎬ发挥紫杉醇原型药的抗肿瘤作用ꎮ目前ꎬ仍然有众多的紫杉醇结构修饰物处于临床前或者临床试验中ꎮ现将紫杉醇结构修饰的方法及修饰后紫杉醇的水溶性㊁靶向性㊁抗肿瘤活性变化研究进展情况做一综述ꎮ１㊀紫杉醇的结构及其构效关系㊀㊀紫杉醇是一种二萜类化合物ꎬ主要由巴卡亭环和Ｃ￣１３侧链两个部分组成ꎬ结构如图１所示ꎬ其分子上有很多羟基和氨基基团ꎬ可以引入酯或酰胺连接水溶性分子或者靶向片段生成偶联物ꎬ偶联物在体内水解释放出游离的紫杉醇ꎬ发挥抗肿瘤作用[１ꎬ３]ꎮ图１㊀紫杉醇的分子结构式㊀㊀紫杉醇的巴卡亭环具有多个手性碳㊁刚性桥式双键和非稳定性季元环氧丙烷ꎬ其主要作用是稳定紫杉醇的活性构象[３]ꎮＣ￣１位羟基和Ｃ￣２位苯甲酰氧基为紫杉醇的重要活性基团ꎬＣ￣１位去羟基后细胞毒性降低ꎬ而Ｃ￣２位的苯甲酰氧基被除去或者被乙酰基㊁戊酰基㊁异戊酰基等非芳香族基团取代ꎬ均会造成紫杉醇活性下降甚至失活ꎻＣ￣４位的羰基是紫杉醇的活性基团之一ꎬＣ￣４位的末端电子会影响其与微管蛋白氨基酸残基的结合ꎻＣ￣４位和Ｃ￣５位的环氧丙烷环是紫杉醇抗肿瘤活性所必须的ꎬ该环５９开环后抗肿瘤活性几乎完全消失ꎻＣ￣６位如果被卤素基团取代ꎬ对紫杉醇的细胞毒性影响较小ꎬ但在体内的代谢将变慢ꎬ半衰期延长ꎻＣ￣９位的羰基和Ｃ￣１０位的乙酰基对紫杉醇的抗肿瘤活性影响较小ꎬ但是Ｃ￣９位的羰基不利于修饰ꎬＣ￣１０位的乙酰基有助于紫杉醇分子的构象稳定[１ꎬ３]ꎮＣ￣７位是羟基ꎬ对紫杉醇的活性影响较小ꎬ目前针对紫杉醇巴卡亭骨架的结构修饰主要是对Ｃ￣７位进行修饰ꎮ㊀㊀Ｃ￣１３侧链主要包括Ｃ￣３ᶄ位酰胺结构和Ｃ￣２ᶄ位羟基ꎮＣ￣３ᶄ位酰胺结构对紫杉烷的活性是必须的[３]ꎬ对Ｃ￣３ᶄ进行结构修饰的文献比较少ꎮＣ￣２ᶄ位羟基是紫杉醇的药效基团ꎬＣ￣２ᶄ位羟基通过与微管结合位点内的Ｄ２６区域结合ꎬ在稳定微管蛋白聚合中发挥重要作用[４]ꎮ如果Ｃ￣２ᶄ位羟基被酯化其活性将丧失ꎻ但酯基被水解游离出羟基后ꎬ紫杉醇分子将重新获得活性ꎬ所以游离的羟基或者可水解的酯基是保证紫杉醇分子活性的关键ꎮＣ￣２ᶄ位的位阻较小ꎬ是紫杉醇分子结构修饰最理想的取代位点ꎬ在大多数紫杉醇￣高分子偶联物的合成过程中ꎬ都选择对紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ羟基而不是Ｃ￣７羟基进行修饰ꎬ因为这种修饰容易进行ꎬ并且有利于从偶联聚合物中释放出紫杉醇[５ꎬ６]ꎮ２ 紫杉醇的结构修饰方法及修饰后紫杉醇的水溶性㊁靶向性㊁抗肿瘤活性的变化２.１㊀紫杉醇Ｃ￣７位的结构修饰㊀Ｃ￣７位是紫杉醇结构修饰的重点ꎬＣ￣７位的羟基对紫杉醇的抗肿瘤活性不是必需的ꎬ酰化㊁酯化㊁差向异构化甚至脱去Ｃ￣７位的羟基ꎬ都不会影响紫杉醇分子的药效ꎬ但是其位阻比Ｃ￣２ᶄ位羟基大ꎬ修饰难度也更大[３]ꎮＷｏｈｌ等[７]通过修饰Ｃ￣７或Ｃ￣２ᶄ位得到多个紫杉醇硅酸盐酯衍生物￣Ｓｉ(ＯＲ)３￣ꎬ可以通过改变烷基Ｒ来控制化合物的疏水性和水解稳定性ꎬ并且在血浆中酯键断裂可以使紫杉醇游离出来ꎬ作者得到的部分化合物对细胞增殖抑制活性与紫杉醇原型药相当ꎮＰａ￣ｃｉｏｔｔｉ等[８]通过修饰紫杉醇的Ｃ￣７位或者Ｃ￣２ᶄ位得到一系列紫杉醇硫醇化衍生物ꎬ经过筛选ꎬ一个Ｃ￣７位硫醇化修饰的紫杉醇衍生物与含有肿瘤坏死因子的纳米金颗粒制备而成的纳米颗粒具备良好的药动学常数ꎬ对裸鼠肿瘤生长的抑制率为６２％ꎬ而相同给药剂量的紫杉醇的抑制率为２４％ꎬ纳米颗粒的抗肿瘤活性显著升高ꎮＳｈａｎ等[９]利用半胱氨酸对紫杉醇的Ｃ￣７位进行修饰ꎬ在半胱氨酸的氨基上连接叶酸(ＦＡ)ꎬ在半胱氨酸的巯基上连接一种能够与血浆白蛋白高度亲和的偶氮型染料伊文思蓝(ＥＢ)ꎬ合成酯类前药ＦＡ￣ＰＴＸ￣ＥＢꎻ叶酸能够主动靶向肿瘤细胞的叶酸受体ꎬＥＢ可以结合血浆中的白蛋白进而增加药物体内循环时间ꎻ与紫杉醇的半衰期２.１９ｈ相比ꎬＦＡ￣ＰＴＸ￣ＥＢ前药的药物半衰期是７.５１ｈꎬ紫杉醇偶联物的半衰期明显延长ꎻ荷瘤裸鼠试验结果表明ＦＡ￣ＰＴＸ￣ＦＡ对肿瘤生长的抑制率为７４.８２％ꎬ而紫杉醇的抑制率为４１.０４％ꎬＦＡ￣ＰＴＸ￣ＦＡ抗肿瘤作用增强并且毒性作用降低ꎮ肿瘤细胞摄取葡萄糖的水平增加ꎬ在紫杉醇上连接葡萄糖可以通过葡萄糖转运蛋白使紫杉醇进入细胞内ꎬ提高细胞内紫杉醇含量ꎻ在紫杉醇的Ｃ￣７位和Ｃ￣２ᶄ位分别通过琥珀酸连接一分子的葡萄糖ꎬ得到的化合物在水中的溶解度为３８.９７μｇ/ｍＬꎬ与紫杉醇０.４μｇ/ｍＬ的溶解度相比较得到了提高ꎬ但溶解性仍然很低ꎬ葡萄糖修饰的紫杉醇对细胞增殖抑制活性与紫杉醇原型药没有显著差别[１０]ꎮ在肝细胞膜上大量表达去唾液酸化糖蛋白受体(ＡＳＧＰＲ)ꎬ无唾液酸糖链中的半乳糖可以识别该受体ꎬ利用该特异识别机制ꎬ可以把ＡＳＧＰＲ作为靶蛋白ꎬ在紫杉醇上修饰半乳糖提高紫杉醇的靶向性ꎻ利用此策略ꎬ在紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ和Ｃ￣７位置分别或者同时连接Ｎ￣乙酰氨基半乳糖获得单价或双价修饰的紫杉醇偶联物ꎬ结果表明紫杉醇偶联物通过识别ＡＳＧＰＲ诱导细胞发生内吞作用ꎬ偶联物显示出比紫杉醇原型药更强的对肝癌细胞ＨｅｐＧ２增殖抑制作用[１１]ꎮ因为在多种肿瘤细胞表面高表达生物素识别受体 钠依赖性复合维生素转运蛋白(ＳＭＶＴ)ꎬＬｉｓ等[１２]在紫杉醇的Ｃ￣７位连接生物素交联剂ＮＨＳ￣ＬＣ￣ＬＣ￣ｂｉｏｔｉｎ生成紫杉醇￣生物素偶联物ꎬ在体内该偶联物的连接臂不断裂ꎬ偶联物保持了紫杉醇与微管蛋白的结合特性ꎬ同时具有生物素针对ＳＭＶＴ蛋白的靶向性ꎮ目前所有的文献显示ꎬ在Ｃ￣７位置进行修饰均是添加小的基团或者靶向性蛋白片段ꎬ还没有在Ｃ￣７位连接大分子的文献报道ꎬ改变Ｃ￣７羟基基团或者添加蛋白靶向片段ꎬ对紫杉醇的溶解性影响较小ꎬ加之Ｃ￣７空间位阻较大ꎬ因而Ｃ￣７位置修饰的应用前景比较小ꎮ２.２㊀紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位的结构修饰２.２.１㊀配体修饰㊀在紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位进行配体修饰ꎬ把肿瘤细胞特异性受体的配体与Ｃ￣２ᶄ位羟基结合形成偶联物ꎬ使偶联物具备主动靶向性核仁蛋白是细胞核蛋白ꎬ但在肿瘤细胞表面也大量表达ꎬ因而Ｌｉ等通过一个二肽片段在紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位置连接上核仁蛋白的核酸适配体(ＮｕｃＡ)ꎬ获得一种水溶性核仁蛋白适配体￣紫杉醇偶联物(ＮｕｃＡ￣ＰＴＸ)ꎬ可选择性的将紫杉醇靶向传送到卵巢肿瘤组织ꎬ并通过蛋白酶Ｂ水解二肽键连接片段释放紫杉醇ꎬ对裸鼠肿瘤生６９长的抑制效果显著高于同等剂量的紫杉醇[５]ꎮＥｐｈＡ２是一个酪氨酸激酶受体ꎬ把能够特异结合该受体的由１２个氨基酸组成的短肽(ＹＳＡ)通过６￣叠氮乙酰基连接在紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ位置形成偶联物ＹＳＡ￣ＰＴＸꎬＹＳＡ￣ＰＴＸ能够靶向到ＥｐｈＡ２高表达的前列腺癌和乳腺癌肿瘤细胞中ꎬ显著抑制肿瘤的生长和转移[１３]ꎮＲａｐｏｓｏ等[１４]合成了一个肽模拟物ꎬ这个肽模拟物包括一个短肽和二酮哌嗪(ＤＫＰ)骨架ꎬ短肽可以识别细胞膜受体整合素ＲＧＤꎬ这个肽模拟物通过３个氨基酸Ａｓｎ￣Ｐｒｏ￣Ｖａｌ(ＮＰＶ)与紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位置相连接生成偶联物ｃｙｃｌｏ(ＤＫＰ￣ＲＧＤ)￣ＮＰＶ￣ＰＴＸꎬＮＰＶ在细胞中被蛋白酶降解释放出紫杉醇ꎬ该偶联物对整合素高表达细胞的增殖抑制活性与紫杉醇相当ꎮ在前列腺癌细胞膜表面表达大量的前列腺特异膜抗原(ＰＳＭＡ)ꎬ而谷氨酸脲ＤＵＰＡ对ＰＳＭＡ具有较高的亲和力ꎻ在紫杉醇Ｃ￣２ᶄ通过一个含有二硫键的片段把ＤＵＰＡ连接起来ꎬ生成的偶联物ＤＵ￣ＰＡ￣ＰＴＸ对前列腺癌细胞具有靶向作用ꎬ尽管在体外对细胞增殖抑制作用并不强于紫杉醇ꎬ但是在裸鼠体内ＤＵＰＡ￣ＰＴＸ可以断裂释放紫杉醇ꎬＤＵＰＡ￣ＰＴＸ可以完全抑制前列腺癌的生长[１５]ꎮ来源于ＨＩＶ的短肽ＴＡＴ以及来源于鱼精蛋白的短肽ＬＭ￣ＷＰ均是由１４个氨基酸组成的细胞穿膜肽ꎬ常用来修饰药物ꎬ提高药物进入肿瘤细胞的能力ꎮ利用琥珀酸把紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ羟基与上述穿膜肽的胺基连接起来ꎬ分别生成２种偶联物ＰＴＸ￣ＴＡＴ和ＰＴＸ￣ＬＭ￣ＷＰꎬ穿膜肽不但提高了紫杉醇的水溶性ꎬ还提高了紫杉醇在细胞中的含量ꎬ这２种偶联物对细胞增殖抑制均强于紫杉醇ꎬ对裸鼠移植瘤生长的抑制活性也强于紫杉醇ꎬ但还没有达到完全抑制肿瘤生长的程度[１６]ꎮＡｎｇｉｏｐｅｐ￣２是一个能够识别并靶向低密度脂蛋白相关受体１(ＬＲＰ￣１)的１９个氨基酸组成的短肽ꎬ把Ａｎｇｉｏｐｅｐ￣２与琥珀酸化的紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位相连接生成偶联物ＡＮＧ１００５ꎬＡＮＧ１００５能够通过血脑屏障ꎬ对发生脑转移的肿瘤具有抑制作用[１７]ꎬ在美国国立卫生院的临床试验网站上检索发现ꎬＡＮＧ１００５已经完成临床Ⅱ期试验ꎬ准备进入临床Ⅲ期试验ꎮ抗体偶联药物(ＡＤＣ)是目前研究的热点ꎬ但仅发现一篇抗体偶联紫杉醇的文献ꎬ该文显示把癌胚抗原抗体(α￣ＣＥＡ)以１ʒ１的摩尔比与紫杉醇偶联而成的偶联体α￣ＣＥＡ￣ＰＴＸ在体外的ＩＣ５０值为３７.９９ｎｍｏｌꎬ而紫杉醇的ＩＣ５０值为９.８４ｎｍｏｌꎻ但在动物体内的抗肿瘤活性显著强于紫杉醇ꎬ但也没有完全抑制肿瘤的生长[１８]ꎮ这类修饰偶联物增强了紫杉醇的靶向性ꎬ在肿瘤组织中的含量高于正常组织ꎬ减少了紫杉醇对正常组织的毒性ꎬ但紫杉醇的溶解性仍没有得到解决ꎬ在动物体内还不能完全抑制肿瘤的生长ꎮ２.２.２㊀环境敏感型片段的修饰㊀在紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位进行修饰ꎬ制备成环境敏感型的药物前体ꎮＴｈａｐａ等通过氨基丙烯酸酯把紫杉醇Ｃ￣２ᶄ羟基与光敏剂酞硅菁连接生成紫杉醇前体药物ꎬ该前体药物经远红外光线照射ꎬ光敏剂酞硅菁产生单态氧ꎬ单态氧裂解连接片段氨基丙烯酸酯ꎬ释放出游离紫杉醇来ꎬ同时单态氧对肿瘤细胞也具有毒性作用ꎬ增强了紫杉醇对肿瘤细胞增殖的抑制作用ꎻ由于红外光线聚集于肿瘤部位ꎬ该前体药物也降低了紫杉醇对正常组织的毒性作用[４]ꎮＬｕｏ等在紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ位置通过二硫键连接油酸(ＯＡ)生成偶联物ＰＴＸ￣Ｓ￣ＯＡꎬ该偶联物中的二硫键在肿瘤细胞的高还原环境中断裂ꎬ在肿瘤细胞内释放游离的紫杉醇ꎬ油酸的作用是使偶联物ＰＴＸ￣Ｓ￣ＯＡ具有自组装成纳米颗粒的特性ꎻ如果把该偶联物与聚乙二醇组装成纳米颗粒ꎬ紫杉醇的载药量达到５７.４％ꎬ该纳米颗粒可以完全抑制荷瘤裸鼠肿瘤的生长ꎬ具有非常强的抑制肿瘤生长的活性[１９]ꎮ紫杉醇Ｃ￣２ᶄ羟基被Ｎ￣取代马来酰亚胺修饰ꎬ在连接片段中加入硫醚基团ꎬ该紫杉醇前体药物进入体内后ꎬ血浆中的人白蛋白(ＨＳＡ)第３４位的半胱氨酸Ｃｙｓ￣３４中的巯基与亲核受体马来酰亚胺结合ꎬ导致紫杉醇与ＨＳＡ形成大分子偶联物ꎬ通过实体瘤的高通透性和滞留效应(ＥＰＲ效应)紫杉醇与ＨＳＡ的偶联物聚集在肿瘤部位ꎬ肿瘤微环境使紫杉醇连接的硫醚被氧化ꎬ进而诱导酯键断裂释放紫杉醇ꎻ经马来酰亚胺修饰的紫杉醇前体药物在裸鼠体内显示出比紫杉醇强的抑制肿瘤生长的活性[２０]ꎮ这类药物前体依赖于肿瘤组织的低氧性㊁高还原性㊁弱酸性等特征ꎬ可以使紫杉醇只在肿瘤细胞中释放ꎬ在正常细胞中不能释放ꎬ因而只对肿瘤细胞产生毒性作用ꎬ降低了对正常组织的毒性作用ꎻ但这类药物前体不可能大幅度提高紫杉醇的溶解性ꎬ依然面临使用有机溶剂作为溶剂带来的过敏反应等ꎮ２.２.３㊀大分子聚合物的修饰㊀在紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位羟基进行大分子聚合物的修饰ꎬ形成大分子偶联物ꎮ使用的高分子可以是天然来源的也可以是合成的聚合物ꎬ透明质酸㊁羧甲基纤维素㊁右旋糖酐㊁壳聚糖和肝素等水溶性多聚糖常用来进行紫杉醇的修饰ꎬ这些多聚糖无免疫原性并且可以生物降解ꎮ大分子偶联物可以利用实体瘤的ＥＰＲ效应实现药物的被动靶向ꎬ另外也提高了紫杉醇的水溶性ꎮ紫杉醇￣高分子聚合物的偶联物的生成主要有以下３种方式:①７９大分子聚合物通过连接片段与紫杉醇Ｃ￣２ᶄ相连ꎬ生成的偶联物一般为纳米颗粒ꎮＣｈｅｎ等以己二胺为连接剂ꎬ将紫杉醇连接到透明质酸(ＨＡ)组成单元乙酰氨基葡萄糖(ＧｌｃＮＡｃ)的Ｃ￣６位ꎬ合成ＨＡ￣６￣ＰＴＸ偶联物ꎻＨＡ对肿瘤细胞高表达的ＣＤ４４受体具有较强的亲和力ꎬ能够特异性靶向药物到肿瘤细胞ꎻＨＡ￣６￣ＰＴＸ的载药量高达２１.８％ꎬ与游离紫杉醇相比ꎬ水溶性得到极大改善ꎬ且ＨＡ￣６￣ＰＴＸ通过ＨＡ受体介导的内吞作用增加了对ＨｅｐＧ２细胞和Ａ５４９细胞的增殖抑制活性[８]ꎮ把疏水性的聚乳酸(ＰＬＡ)与具有较强亲水性的磺基甜菜碱(ＳＢ)通过硫醇烯反应生成ＰＬＡ￣ＳＢꎬ然后与Ｃ￣２ᶄ位置巯基修饰的紫杉醇生成偶联物ＰＬＡ￣ＳＢ/ＰＴＸꎬ该偶联物为纳米颗粒ꎬ粒径２０ｎｍꎬ可生物降解ꎬ可通过细胞内吞进入细胞ꎬ在体外对肿瘤细胞的增殖抑制活性强于紫杉醇原型药[２１]ꎮＰａｃｌｉｔａｘｅｌｐｏｌｉｇｌｕｍｅｘ(又称之为ＣＴ￣２１０３㊁Ｘｙｏｔａｘ㊁Ｏｐａｘｉｏ)是多聚谷氨酸￣紫杉醇的共价偶联物ꎬ水溶性提高ꎬ临床前实验显示出疗效提高ꎬ然而临床Ⅲ期试验表明其抗肿瘤活性并不强于紫杉醇ꎬ２０１６年终止了该药物的临床试验ꎬＯｐａｘｉｏ临床Ⅲ期没有显示出较强疗效的原因是在血浆中多聚谷氨酸被降解成小分子片段ꎬ紫杉醇分布在所有组织ꎬ紫杉醇在肿瘤组织没有富集[２２]ꎮ②大分子聚合物与紫杉醇化学偶联生成偶联物后ꎬ该偶联物再与游离的紫杉醇组装成纳米颗粒ꎬ这种方式提高了紫杉醇的载药量ꎬ延长了紫杉醇的释放时间ꎮＺｈａｎｇ等通过一个小片段把紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ位与大分子聚磷酸酯连接形成化学结合的偶联物ꎬ该偶联物再经过物理吸附的方式与紫杉醇形成纳米颗粒ꎬ该纳米颗粒最大载药量为３８.４％ꎬ紫杉醇在水中的溶解度提高到２５.３０ｍｇ/ｍＬꎬ提高了紫杉醇的抗肿瘤活性[２３]ꎮＨｕａｎｇ等在紫杉醇的Ｃ￣７和Ｃ￣２ᶄ位置通过乙缩醛丙烯酸连接聚乙二醇ＰＥＧ生成偶联物聚乙二醇￣乙醛￣紫杉醇ꎬ该偶联物的紫杉醇含量达到４４.４％ꎻ该偶联物还可以继续物理性包覆游离的紫杉醇生成纳米颗粒ꎬ纳米颗粒中紫杉醇的载药量达到６０.３％ꎻ在肿瘤酸性环境中ꎬ偶联物聚乙二醇－乙醛－紫杉醇的乙醛断裂ꎬ释放出游离的紫杉醇ꎬ同时物理吸附的紫杉醇也缓慢释放出来ꎬ显示出强于紫杉醇原型药的抗肿瘤活性[２４]ꎮ③高分子聚合物除了与紫杉醇偶联之外ꎬ还与其它具有靶向作用的分子进行化学结合ꎬ使偶联物具有主动靶向性ꎮＪｉｎ等在紫杉醇Ｃ￣２ᶄ羟基上通过酯键连接透明质酸(ＨＡ)生成ＨＡ￣ＰＴＸ偶联物ꎬ然后把Ｎ￣乙酰半胱氨酸(ＮＡＣ)与ＨＡ￣ＰＴＸ相连ꎬ生成偶联物ＮＡＣ￣ＨＡ￣ＰＴＸꎬ作为口服制剂ＮＡＣ￣ＨＡ￣ＰＴＸ上的Ｎ￣乙酰半胱氨酸与消化道细胞表面的黏蛋白通过二硫键相互结合ꎬ延长紫杉醇在消化道中的时间以及促进紫杉醇的吸收ꎬＮＡＣ￣ＨＡ￣ＰＴＸ中紫杉醇的含量为２.０８％ꎬ在小鼠体内的ＡＵＣ０~２４ｈ是紫杉醇的２.５６倍ꎬ改善了口服紫杉醇的动力学性质ꎮＡ５Ｇ２７是一个能够特异性结合ＣＤ４４的小肽ꎬ这个小肽在小鼠体内可以抑制肿瘤的生长和转移ꎬ把Ａ５Ｇ２７与含有ＦＩＴＣ荧光的载体甲基丙烯酸羟丙酯(ＨＰＭＡ)反应生成偶联物Ｐ￣(Ａ５Ｇ２７)￣ＦＩＴＣꎬ该偶联物本身具有较强的抗肿瘤活性ꎬ把该偶联物进一步与Ｃ￣２ᶄ羟基被乙酰丙酸活化的紫杉醇反应ꎬ生成偶联物Ｐ￣(Ａ５Ｇ２７)￣ＰＴＸꎬＰ￣(Ａ５Ｇ２７)￣ＰＴＸ对高表达ＣＤ４４的细胞具有靶向性ꎬ和紫杉醇相比在动物体内能够延长生存期㊁显著的抑制肿瘤的生长和转移ꎮ使用琥珀酸在紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ位置进行活化ꎬ获得半琥珀酸形式的紫杉醇ꎬ然后与树枝状聚合物聚酰胺胺[Ｐｏｌｙ(ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ)ꎬＰＡＭＡＭꎬＧ４]的胺基反应生成Ｇ４￣ＰＴＸ偶联物ꎬＧ４￣ＰＴＸ偶联物再与聚乙二醇衍生物ｍＰＥＧ￣ＳＣＭ反应生成Ｇ４￣ＰＴＸ￣ＰＥＧ偶联物ꎬ最后通过激活生物素(ｂｉｏｔｉｎ)的羧基生成终产物Ｇ４￣ＰＴＸ￣ＰＥＧ￣Ｂｉｏｔｉｎꎻ该偶联物Ｇ４￣ＰＴＸ￣ＰＥＧ￣Ｂｉ￣ｏｔｉｎ中的ＰＡＭＡＭ被广泛用与药物递送载体ꎬ生物素可以靶向肿瘤细胞表面的受体ꎬ聚乙二醇可以减少ＰＡＭＡＭ阳性离子带来的毒性作用ꎬ并且聚乙二醇可以延长偶联物在血液中的循环时间ꎻ在体外细胞实验中该偶联物对细胞增殖抑制活性强于紫杉醇ꎮ二十二碳六烯酸(ＤＨＡ)对紫杉醇有协同抗肿瘤作用ꎬ同时ＤＨＡ可以靶向识别肿瘤细胞表面高表达的ＧＰＲ４０和ＧＰＲ１２０受体ꎬ把ＰＡＭＡＭ的胺基与ＤＨＡ的羧基结合使生成ＰＡＭＡＭＧ４.０￣ＮＨ２￣ＤＨＡꎬ然后ＰＡＭＡＭＧ４.０￣ＮＨ２￣ＤＨＡ中的ＰＡＭＡＭ再与紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ羟基反应ꎬ生成偶联物ＰＡＭＡＭＧ４.０￣ＮＨ２￣ＤＨＡ￣ＰＴＸ(ＤＨＡＴＸ)ꎬＤＨＡＴＸ对细胞增殖抑制作用显著强于紫杉醇原型药ꎬ也强于ＰＡＭＡＭ与紫杉醇生成的偶联物ＰＡＭＡＭ￣ＰＴＸꎮ壳聚糖水溶性差ꎬ在壳聚糖的氨基上添加３个甲基ꎬ可以提高壳聚糖的水溶性ꎮ利用琥珀酸在紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位置进行修饰ꎬ然后与三甲基化的壳聚糖(ＴＭＣ)的乙酰氨基连接后生成ＴＭＣ￣ＰＴＸꎬ最后叶酸(ＦＡ)也连接在壳聚糖上生成ＦＡ￣ＴＭＣ￣ＰＴＸ偶联物ꎬ该偶联物中紫杉醇含量为１０.５％ꎬ可以自组装成纳米颗粒ꎬ对叶酸受体具有靶向作用ꎬ对荷瘤裸鼠肿瘤生长的抑制率为８７.５％ꎬ而同等剂量的紫杉醇的抑制率为３９.５％ꎬ结果表明ＦＡ￣ＴＭＣ￣ＰＴＸ偶联物具有较强的抗肿瘤活性ꎮ商品化的ＰＥＧ￣ＮＨ２(Ｍｗ＝５０００)经过３个循环８９的酸酐酰化和酸水解得到线性树枝状并且在末端含有８个羟基的化合物ＰＥＧ￣ＯＨ８ꎬ然后ＰＥＧ￣ＯＨ８树枝状末端的８个羟基均通过４￣硝基苯基氯甲酸酯与紫杉醇Ｃ￣２ᶄ结合生成偶联物ＰＥＧ￣ＰＴＸ８ꎬＰＥＧ￣ＰＴＸ８具有两亲性ꎬ可以自组装成纳米胶束ꎬ也可以作为载体把疏水性的药物包裹在疏水核心中ꎻ在ＰＥＧ￣ＰＴＸ８线性的一端连接上一个短肽ｉＮＧＲ(ＣＲＮＧＲＧＰＤＣ)生成ｉＮＧＲ￣ＰＥＧ￣ＰＴＸ８胶束ꎬ该ｉＮＧＲ短肽可以识别肿瘤细胞表面高表达的神经纤毛蛋白(ＮＲＰ￣１)ꎬｉＮ￣ＧＲ短肽还具有穿透细胞膜的功能ꎬ从而使ｉＮＧＲ￣ＰＥＧ￣ＰＴＸ８胶束即具有靶向作用ꎬ又具有促进紫杉醇进入肿瘤细胞的功能ꎻ和紫杉醇相比较ꎬｉＮＧＲ￣ＰＥＧ￣ＰＴＸ８显著抑制裸鼠中肿瘤的生长ꎬ延长裸鼠的生存期ꎮ还有文献报道了一种更为复杂的紫杉醇聚合物胶束ꎬ先利用琥珀酸通过酯化反应对紫杉醇的Ｃ￣２ᶄ位进行修饰ꎬ然后与己二酰肼(ＡＤＨ)修饰的透明质酸反应ꎬ生成透明质酸与紫杉醇的偶联物ＨＡ￣ＰＴＸꎻ把Ｅ￣选择素结合肽(Ｅｓｂｐ)㊁１￣硬酯胺(ＯＡ)偶联到聚乙二醇上ꎬ生成两亲性偶联物Ｅｓｂｐ￣ＰＥＧ￣ＯＡꎻ两亲性偶联物ＨＡ￣ＰＴＸ和Ｅｓｂｐ￣ＰＥＧ￣ＯＡ可以互相组装成纳米胶束Ｅｓｂｐ￣ＨＡ￣ＰＴＸꎬ该纳米胶束中的ＨＡ可以识别肿瘤细胞表面的ＣＤ４４受体ꎬ纳米胶束中的Ｅｓｂｐ可以识别血管上皮细胞中的Ｅ￣选择素ꎬ增强了紫杉醇的靶向性ꎬ提高了对肿瘤生长和转移的抑制效果ꎬ在裸鼠体内对肿瘤生长的抑制率为９２.６％ꎬ而相同剂量的紫杉醇的抑制率为５４.３％ꎮ这类复杂的偶联物具备了水溶性和靶向性ꎬ但偶联物中各个组分的比例与偶联物的活性之间的关系均没有文献进行阐述ꎬ因而还需要进行大量的研究工作ꎮ㊀㊀高分子聚合物与紫杉醇通过化学键生成的偶联物具有水溶性好㊁半衰期延长㊁主动靶向和被动靶向㊁高分子聚合物无毒可降解等诸多优点ꎬ具有开发前景ꎮ这类大分子偶联体的药效与聚合物的分子量㊁载药量㊁连接片段的组成等紧密相关ꎮ和低分子相比较ꎬ分子量大于４万的可溶性多聚物ꎬ在血液中的保留时间更长ꎻ分子量越大ꎬ载药量越高ꎬ药物释放就越慢ꎬ半衰期就越长ꎮ如果分子量太大ꎬ疏水性的紫杉醇以及连接片段被包裹在高分子聚合物核心内ꎬ连接片段难以接触蛋白酶ꎬ有可能导致无法释放出游离的紫杉醇ꎬ就降低了紫杉醇的活性ꎻ如果分子量太大ꎬ还可能导致生成的纳米颗粒的粒径太大ꎬ容易被网状内皮系统清除ꎬ进而降低偶联物的活性ꎮ因而优化和筛选合适的分子量以及载药量㊁选择能够被水解的连接片段是成功的关键ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ目前对紫杉醇的修饰主要集中在Ｃ￣２ᶄ位ꎬＣ￣２ᶄ位与连接片段容易形成酯键ꎬ而酯键在体内容易断裂从而释放出游离的紫杉醇ꎬ大多数文献均显示Ｃ￣２ᶄ位修饰的紫杉醇偶联物水溶性以及抗肿瘤活性均强于紫杉醇原型药ꎮ在紫杉醇修饰的类型和方法中ꎬ大分子聚合物对紫杉醇Ｃ￣２ᶄ位的修饰具有较大的优势ꎬ大分子聚合物可以提高紫杉醇的水溶性和靶向性ꎬ延长半衰期ꎬ提高抗肿瘤活性ꎻ但是大分子聚合物与紫杉醇偶联物的载药量㊁连接片段的结构组成影响紫杉醇的释放和肿瘤细胞的摄取ꎬ因而载药量和连接片段的筛选和优化是这一类偶联物的研究重点ꎮ随着紫杉醇研发经验的丰富以及技术的成熟ꎬ相信高效低毒且具有靶向作用的新型紫杉醇药物一定会应用于肿瘤的临床治疗中ꎮ参考文献:[１]ＢｅｒｎａｂｅｕＥꎬＣａｇｅｌＭꎬＬａｇｏｍａｒｓｉｎｏＥꎬｅｔａｌ.Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ:ｗｈａｔｈａｓｂｅｅｎｄｏｎｅａｎｄｔｈｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｒｅｍａｉｎａｈｅａｄ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５２６(１￣２):４７４￣４９５.[２]ＳｏｆｉａｓＡＭꎬＤｕｎｎｅＭꎬＳｔｏｒｍＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｂａｔｔｌｅｏｆ ｎａｎｏ ｐａｃｌｉ￣ｔａｘｅｌ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０１７ꎬ１２２:２０￣３０. [３]刘先芳ꎬ梁敬钰ꎬ孙建博.紫杉醇:具有里程碑意义的天然抗癌药物[Ｊ].世界科学技术 中医药现代化ꎬ２０１７ꎬ６:９４１￣９５０. [４]ＴｈａｐａＰꎬＬｉＭꎬＢｉｏＭꎬｅｔａｌ.Ｆａｒ￣ｒｅｄｌｉｇｈｔ￣ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅｐｒｏｄｒｕｇｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌｆｏｒｔｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙａｎｄｓｉｔｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｐａｃｌｉｔａｘｅｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ５９(７):３２０４￣３２１４.[５]ＬｉＦꎬＬｕＪꎬＬｉｕＪꎬｅｔａｌ.Ａｗａｔｅｒ￣ｓｏｌｕｂｌｅｎｕｃｌｅｏｌｉｎａｐｔａｍｅｒ￣ｐａｃｌｉ￣ｔａｘｅｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｆｏｒｔｕｍｏｒ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８(１):１３９０￣１４０４.[６]ＣｈｅｎＹꎬＰｅｎｇＦꎬＳｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｊｕｇａｔｉｏｎｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌｔｏＣ￣６ｈｅｘ￣ａｎｅｄｉｏｍｉｎｅ￣ｍｏｄｉｆｉｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏｅｎ￣ｈａｎｃｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙ[Ｊ].ＣａｒｂｏｈｙｄｒＰｏｌｙｍꎬ２０１８ꎬ１８１:１５０￣１５８. [７]ＷｏｈｌＡＲꎬＭｉｃｈｅｌＡＲꎬＫａｌｓｃｈｅｕｅｒＳꎬｅｔａｌ.Ｓｉｌｉｃａｔｅｅｓｔｅｒｓｏｆｐａ￣ｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄｄｏｃｅｔａｘｅｌ:ｓｙｎｔｈｅｓｉｓꎬｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙꎬｈｙｄｒｌｙｔｉｃｓｔａｂｉｌｉ￣ｔｙꎬｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙꎬａｎｄｐｒｏｄｒｕｇｐｏｔｅｎｔｉａｌ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１４ꎬ５７(６):２３６８￣２３７９.[８]ＰａｃｉｏｔｔｉＧＦꎬＺｈａｏＪꎬＣａｏＳꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐａ￣ｃｌｉｔａｘｅｌ￣ｌｏａｄｅｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｔｕｍｏｒ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ２７(１１):２６４６￣２６５７. [９]ＳｈａｎＬꎬＺｈｕｏＸꎬＺｈａｎｇＦꎬｅｔａｌ.Ａｐａｃｌｉｔａｘｅｌｐｒｏｄｒｕｇｗｉｔｈｂｉ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｆｏｌａｔｅａｎｄａｌｂｕｍｉｎｂｉｎｄｉｎｇｍｏｉｅｔｉｅｓｆｏｒｂｏｔｈｐａｓｓｉｖｅａｎｄａｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｅｄｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓꎬ２０１８ꎬ８(７):２０１８￣２０３０.[１０]ＭａｏＹꎬＺｈａｎｇＹꎬＬｕｏＺꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓꎬｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｌｏｗ￣ｔｏｘｉｃｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌｐｒｏｄｒｕｇｓ[Ｊ].Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０１８ꎬ２３(１２):３２１１￣３２３１.[１１]ＰｅｔｒｏｖＲＡꎬＭａｋｌａｋｏｖａＳＹꎬＩｖａｎｅｎｋｏｖＹＡꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｍｏｎｏ￣ａｎｄｂｉｖａｌｅｎｔＡＳＧＰ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇ￣ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１８ꎬ２８:３８２￣３８７. [１２]ＬｉｓＬＧꎬＳｍａｒｔＭＡꎬＬｕｃｈｎｉａｋＡꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅ￣ｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌｗｉｔｈａｎｅｘｔｒａ￣ｌｏｎｇｃｈａｉｎｓｐａｃｅｒａｒｍ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１２ꎬ３(９):７４５￣７４８.９９乳腺癌原发灶㊁转移灶肿瘤细胞及循环肿瘤细胞分子分型差异研究进展张琳ꎬ万方鑫ꎬ富泽龙ꎬ冯锐(天津市中心妇产科医院ꎬ天津３００１００)㊀㊀摘要:乳腺癌原发灶㊁腋窝淋巴结转移灶㊁远处转移灶肿瘤细胞及循环肿瘤细胞(ＣＴＣ)之间分子分型存在一定的差异ꎮ原发灶肿瘤细胞与腋窝转移灶的肿瘤细胞之间分子分型基本一致ꎬ但也存在相互转化的情况ꎻ原发灶与远处转移灶的肿瘤细胞分子分型情况具有很多差异ꎬ绝大部分研究支持原发灶细胞与远处转移灶之间ＰＲ变异率较ＥＲ与Ｈｅｒ￣２要更加高一些ꎻ原发灶肿瘤细胞与ＣＴＣ之间的分子分型不一致经常发生ꎬ并且通常表现为原发灶与转移灶之间的ＥＲ㊁ＰＲ及Ｈｅｒ￣２由阳性转为阴性ꎻＣＴＣ与远处转移灶肿瘤细胞之间较原发灶肿瘤细胞有更多的相似性ꎬ并且Ｈｅｒ￣２过表达对转移灶的细胞分子状态有预测作用ꎮ有学者就根据腋窝淋巴结转移灶与原发灶的差异大胆做出相关治疗方案调整ꎬ如对原发灶ＨＲ阴性但腋窝淋巴结阳性患者添加内分泌治疗ꎻ目前根据原发灶与ＣＴＣ的分子分型之间的差异而添加治疗的报道较少ꎬ所以将来可以通过完善血ＣＴＣ的分子分型并根据其变化情况适时添加内分泌或化疗治疗ꎬ以期获得更好的疗效ꎮ㊀㊀关键词:乳腺癌ꎻ乳腺癌原发灶ꎻ乳腺癌转移灶ꎻ循环肿瘤细胞㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１５.０２８㊀㊀中图分类号:Ｒ７３７.９㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１５￣０１００￣０４㊀㊀乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一[１]ꎬ我国乳腺癌发病率居女性肿瘤发病率首位[２]ꎮ有文献[３]指出ꎬ乳腺癌的治疗依赖于肿瘤的分子亚型ꎬ其中激素通信作者:万方鑫(Ｅ￣ｍａｉｌ:１３５３２２９８６３＠ｑｑ.ｃｏｍ)受体阳性患者占６０％以上ꎮ但不是所有乳腺癌患者内分泌治疗都是有效的ꎬ原发灶与转移灶之间分子分型出现差异[４ꎬ５]可能是乳腺癌治疗失败的原因之一ꎮ１８６９年Ａｓｈｗｏｒｔｈ[６]发现癌症患者血液中存在循环肿瘤细胞(ＣＴＣ)ꎬＣＴＣ是指存在于血液循环[１３]ＳａｌｅｍＡＦꎬＷａｎｇＳꎬＢｉｌｌｅｔＳꎬｅｔａｌ.Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｃａｎｃ￣ｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｅｓｉｎｂｒｅａｓｔ￣ｃａｎｃｅｒｍｏｄｅｌｓｂｙａｐｏｔｅｎｔｅｐｈＡ２￣ａｇｏｎｉｓｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ￣ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ６１(５):２０５２￣２０６１.[１４]ＲａｐｏｓｏＭｏｒｅｉｒａＤｉａｓＡꎬＰｉｎａＡꎬＤｅａｎＡꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓ￣ｔａｓｅｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｎｋｅｒｃｌｅａｖａｇｅａｎｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍａｎｉｎｔｅ￣ｇｒｉｎ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｃｏｎｊｕｇａｔｅ[Ｊ].Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１９ꎬ２５(７):１６９６￣１７００. [１５]ＬｖＱꎬＹａｎｇＪꎬＺｈａｎｇＲꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｓｔａｔｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｕｓｉｎｇａＤＵＰＡ￣ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｃｏｎｊｕ￣ｇａｔｅ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１８ꎬ１５(５):１８４２￣１８５２.[１６]ＤｕａｎＺꎬＣｈｅｎＣꎬＱｉｎＪꎬｅｔａｌ.Ｃｅｌｌ￣ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｓｔｏｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌｏｎｄｒｕｇ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０１７ꎬ２４(１):７５２￣７６４.[１７]ＤｒａｐｐａｔｚＪꎬＢｒｅｎｎｅｒＡꎬＷｏｎｇＥＴꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩｓｔｕｄｙｏｆＧＲＮ１００５ｉｎｒｅｃｕｒｒｅｎｔｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１３ꎬ１９(６):１５６７￣１５７６.[１８]ＫｎｕｔｓｏｎＳꎬＲａｊａＥꎬＢｏｍｇａｒｄｅｎＲꎬｅｔａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａ￣ｔｉｏｎｏｆａｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔａｎｔｉｂｏｄｙ￣ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅｆｏｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１６ꎬ１１(６):ｅ０１５７７６２.[１９]ＬｕｏＣꎬＳｕｎＪꎬＬｉｕＤꎬｅｔａｌ.Ｓｅｌｆ￣ａｓｓｅｍｂｌｅｄｒｅｄｏｘｄｕａｌ￣ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｐｒｏｄｒｕｇ￣ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｆｏｒｍｅｄｂｙｓｉｎｇｌｅｔｈｉｏｅｔｈｅｒ￣ｂｒｉｄｇｅｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌ￣ｆａｔｔｙａｃｉｄｃｏｎｊｕｇａｔｅｆｏｒｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｎｏＬｅｔｔꎬ２０１６ꎬ１６(９):５４０１￣５４０８.[２０]ＹａｎｇＪꎬＬｖＱꎬＷｅｉＷꎬｅｔａｌ.Ｂｉｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅａｌｂｕｍｉｎ￣ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌｐｒｏｄｒｕｇｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０１８ꎬ２５(１):８０７￣８１４.[２１]ＳｕｎＨꎬＣｈａｎｇＭＹＺꎬＣｈｅｎｇＷＩꎬｅｔａｌ.Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃｓｕｌｆｏｂｅｔａｉｎｅｐｏｌｙｍｅｒａｎｄｉｔｓｃｏｎｊｕｇａｔｅｗｉｔｈｐａｃｌｉｔａｘｅｌｆｏｒｓｕｓｔａｉｎｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０１７ꎬ６４:２９０￣３００.[２２]ＺｈａｏＪꎬＫｏａｙＥＪꎬＬｉＴꎬｅｔａｌ.Ａｈｉｎｄｓｉｇｈｔｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎｏｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｏｆｐｏｌｙ(ｌ￣ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ)￣ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ[Ｊ].ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐＲｅｖＮａｎｏｍｅｄＮａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１８ꎬ１０(３):ｅ１４９７.[２３]ＺｈａｎｇＦꎬＫｈａｎＳꎬＬｉＲꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ￣ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｕｌｔｒａｈｉｇｈｐａｃｌｉ￣ｔａｘｅｌｄｕａｌｌｏａｄｉｎｇ[Ｊ].Ｎａｎｏｓｃａｌｅꎬ２０１７ꎬ９(４１):１５７７３￣１５７７７. [２４]ＨｕａｎｇＤꎬＺｈｕａｎｇＹꎬＳｈｅｎＨꎬｅｔａｌ.Ａｃｅｔａｌ￣ｌｉｎｋｅｄＰＥＧｙｌａｔｅｄｐａ￣ｃｌｉｔａｘｅｌｐｒｏｄｒｕｇｓｆｏｒｍｉｎｇｆｒｅｅ￣ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ￣ｌｏａｄｅｄｐＨ￣ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｍｉ￣ｃｅｌｌｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈｄｒｕｇｌｏａｄｉｎｇｃａｐａｃｉｔｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＭａｔｅｒＳｃｉＥｎｇＣＭａｔｅｒＢｉｏｌＡｐｐｌꎬ２０１８ꎬ８２:６０￣６８.(收稿日期:２０１９￣０１￣１８)００１。
纳米粒的主动靶向修饰在肿瘤治疗中的研究进展
纳米粒的主动靶向修饰在肿瘤治疗中的研究进展何玉芳;范青【摘要】纳米粒(nanoparticles,NPs)作为一种新型的给药系统,有着巨大的潜力.近年来很多学者使用不同方法制备了主动靶向纳米粒,突破了被动靶向纳米粒的局限性.本文针对近年来抗肿瘤纳米粒的主动靶向修饰进行了综述,从配体类型的角度阐述主动靶向纳米粒的现状,包括受体介导类(叶酸,黄素单核苷酸,转铁蛋白等)、多肽类(RGD肽,K237肽等)、糖类(肝磷脂、透明质酸)以及抗体类(单链抗体片段,单克隆抗体AMG 655).%Nanoparticles is a kind of new drug delivery system which owns enormous potential. Recently,many researchers manage to fabricate active targeting NPs in different ways, which has broken the limitation of the passive targeting nanoparticles. This paper reviews recent modification of active targeting nanoparticles on tumor therapy, in order to describes the actuality of it, diverse ligands used in active targeting nanoparticles are displayed here, including ligand - receptor mediated NPs (Folic acid, Flavin mononucleotide, Transferrin etc. ) , polypeptide( RGD peptide,K237 peptide, etc. ) , glyco-saminoglycan (Heparin and Hyaluronic acid) and antibodies (ScFvs and AMG 655 of monoclonal antibody).【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2012(034)006【总页数】5页(P617-621)【关键词】主动靶向;纳米粒;抗肿瘤【作者】何玉芳;范青【作者单位】大连医科大学附属第二医院药剂科,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院药剂科,辽宁大连116027【正文语种】中文【中图分类】R944.9随着纳米粒制备技术的发展，其在抗肿瘤中的研究也越来越广泛。
mPEG-PCL胶束包裹化疗药物紫杉醇和的制备和表征
mPEG-PCL胶束包裹化疗药物紫杉醇和的制备和表征将紫杉醇PTX溶于DMSO中，加入到溶有mPEG-PCL聚合物的氯仿中，混合均匀后在超声作用下缓慢滴加入超纯水中形成乳浊液，旋蒸除去氯仿，透析袋透析，超滤浓缩，过滤，得到负载药物的纳米胶束。
（1）粒径分析（2）电位分析通过DLS动态光散射检测粒径和电位测粒径和表面电位。
（3）透射电镜显微镜分析结构用透射电镜来确定实验组负载药物的纳米胶束在pH7.4时的形貌结构。
（4）胶束包封率分析（5）紫外图谱法分析载药量测量胶束中PTX在溶剂中的吸光度（6）胶束临界胶束浓度（CMC）用芘荧光探针法测聚合物的临界胶束浓度（CMC）（7）体外释放率检测载药纳米药物在两中不同pH环境下的药物释放行为进行了7天不同时间释放比较（8）稳定性检测载药胶束在含10%胎牛血清中7天时间粒径变化检测（9）动物聚集实验及体内分布通过活体成像观察了各组纳米复合物在荷MCF-7移植瘤的裸鼠的肿瘤聚集以及体内分布情况。
碳水科技（Tanshtech）可以根据客户的需求，提供以下表征：DLS（BrookhavenZetaPALS）的粒径和分布Zeta电位和移动性（BrookhavenZetaPALSDEM透射电子显微镜(TransmissionElectronMicroscope)cryo-EM冷冻电镜(cryo-electronmicroscopy)胶束临界胶束浓度（CMC）纳米粒载药率和包封效率（通过HPLC或其他分析手段分离和测定的游离药物）证明抗体偶联上的ζ电位，nanodrop的蛋白测定体外释放率检测稳定性检测细胞实验动物实验碳水科技(Tanshtech)生产定制各种纳米粒，提供PEG-PCL/PLA/PLGA纳米胶束装载药物(荧光染料），纳米粒表面可饰抗体、多肽、小分子、适配体等碳水科技(Tanshtech)微纳米颗粒的制备项目（包含但不仅限于）·聚合物胶束/脂质纳米粒（LNP/靶向（载药、荧光、长循环）脂质体/聚合物纳米粒/白蛋白纳米粒/纳米乳/纳米金(银)/纳米石墨烯/水凝胶/量子点/四氧化三铁纳米颗粒/二氧化硅纳米颗粒和介孔硅/上转换纳米颗粒/稀土纳米颗粒/氧化锰纳米颗粒/氧化铪纳米颗粒/微球/微/纳气泡·以上资料源于碳水科技（Tanshtech）此产品仅用于的科学研究，不能用于人体及药物开发或其他治疗型用途。
PLGA纳米粒作为药物载体的靶向作用研究进展
动物医学进展，２０２０，４１（１２）：９６ １０１ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅＰＬＧＡ纳米粒作为药物载体的靶向作用研究进展 收稿日期：２０２０ ０６ ０６ 基金项目：国家自然科学基金项目（３１８７２５１１） 作者简介：胡 馨（１９９７－），女，重庆人，硕士研究生，主要从事兽药学研究。
通讯作者胡 馨，支 慧，杨 艳，杨 杰，柴东坤，林 浪，刘云杰，宋振辉 ，封海波（西南大学动物科学学院，重庆４０２４６０） 摘 要：纳米科技在现代医学及药学的应用方面广泛发展，纳米药物载体在实现靶向性给药、缓释药物、降低药物的毒副作用等方面有重大优势。
聚乳酸 羟基乙酸聚合物（ＰＬＧＡ）是一种高分子有机化合物，具有生物相容性及生物可降解性，当前聚乳酸 羟基乙酸聚合物纳米粒（ＰＬＧＡＮＰｓ）被广泛地作为药物载体进行靶向治疗。
论文归纳总结了近年来国内外的相关文献报道，概述了ＰＬＧＡＮＰｓ的特点、制备方法与表征以及靶向作用的研究进展，着重讨论了ＰＬＧＡＮＰｓ作为药物载体在肿瘤组织、心脑血管、骨组织、免疫和基因类疾病中靶向作用的研究进展，并对未来发展前景进行了展望，为相关的科研提供参考。
关键词：聚乳酸 羟基乙酸聚合物；纳米粒；药物载体；靶向作用中图分类号：Ｓ８５４．５３；Ｓ８５９．７９７文献标识码：Ａ文章编号：１００７ ５０３８（２０２０）１２ ００９６ ０６ 靶向制剂是指通过局部给药的方式将药物输送至特定的组织、器官、细胞内，以提高药物的疗效和生物利用度，并减少毒副作用带来的危害。
聚乳酸 羟基乙酸聚合物［ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ｃｏ ｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ），ＰＬＧＡ］是由乳酸和羟基乙酸的单体聚合而成的可降解的高分子有机化合物。
纳米粒（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＮＰｓ）是大小介于１ｎｍ～１０００ｎｍ之间的一种固态胶体颗粒，可作为药物靶向传递的载体。
ＰＬＧＡ是乳酸（ｌａｃｔｉｃａｃｉｄ，ＬＡ）与羟基乙酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ，ＧＡ）共聚合而成，当ＰＬＧＡ进入体内，通过酯键水解生成相应的单体酸、乳酸和羟基乙酸，然后经过三羧酸循环后转变成二氧化碳和水，因此该聚合物对人体无刺激性，无毒且拥有良好的生物相容性和降解性［１］；ＰＬＧＡＮＰｓ极易于被吞噬细胞摄取，因此通过在纳米颗粒偶联吸附相应的配体可定位到需要的组织和器官。
PLGA 纳米粒抗肿瘤载体的研究进展
PLGA 纳米粒抗肿瘤载体的研究进展张淑丽;刘文丽;王国成;汤宇【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2014(000)046【总页数】3页(P95-97)【关键词】聚乳酸-羟基乙酸共聚物;纳米粒;抗肿瘤载体【作者】张淑丽;刘文丽;王国成;汤宇【作者单位】江苏天士力帝益药业有限公司，江苏南京210093;江苏天士力帝益药业有限公司，江苏南京210093;江苏天士力帝益药业有限公司，江苏南京210093;南京大学化学化工学院【正文语种】中文【中图分类】R94化学治疗是临床治疗肿瘤的主要方式，但传统化疗方法在杀伤癌细胞的同时也会损害机体正常细胞。
近年，有学者将化疗药物制成纳米粒、脂质体、微球，不仅可有效降低药物不良反应发生率，还可延长药物的半衰期。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是一类可生物降解的高分子聚合物，生物相容性较好，已广泛用于微球、微囊、纳米粒、微丸、埋植剂以及膜剂等制备中。
PLGA包封药物粒径都在纳米级，可提高肿瘤部位药物浓度，减少化疗药物的不良反应，延长化疗药物在体内的循环时间，改善药物的药动学性质。
现将PLGA纳米粒作为抗肿瘤载体的研究进展综述如下。
1 PLGA纳米粒及其特点PLGA是乳酸和羟基乙酸聚合物，不同比例乳酸和羟基乙酸聚合得到的PLGA性能不同。
75%乳酸和25%羟基乙酸聚合而成的PLGA在人体内可通过酯键断裂降解为乳酸和羟基乙酸，乳酸进而通过三羧酸循环途径以水和二氧化碳形式从体内排出，羟基乙酸则一部分以原型通过肾脏排出;另一部分则通过三羧酸循环途径以水和二氧化碳的形式排出。
该聚合物无毒、无刺激性，且生物相容性好。
PLGA已于1995年通过美国FDA认证用于人类疾病的治疗［1］。
PLGA纳米粒在生物环境中可保护溶解性低和稳定性差的抗癌药物，且体积小，易通过毛细管渗透，躲避细胞内化、增强核内体逃逸功能［2，3］。
此外，也可通过修饰纳米粒表面使药物靶向递送到肿瘤细胞或者其它组织中［4］。