脑源性神经营养因子与肿瘤关系的研究进展

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Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ２００７ Ｖｏｌ １３ Ｎｏ养 因子与肿 瘤 关 系的研 究进展
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈ ｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｒａｉｎ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｔｕｍ ｏｒｓ
黄 靖 （ＨＵＡＮＧ Ｊｉｎｇ）综 述 ， 胡 豫 （ＨＵ Ｙｕ），孙 春 艳 （ＳＵＮ Ｃｈｕｎ—ｙａｎ）审 校 （华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院协 和 医院 血 液 病 研 究 所 。武 汉 ４３００２２
Ｕｎｉｏｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００２２，Ｃｈｉｎａ） 关键词 ： 脑源性神经营养因子 ； 肿瘤 ； 血管新生 ［中 图分 类 号 ］Ｒ７３０．２ ［文 献 标志 码 ］Ａ ［文 章编 号 ］１００９—６２１３（２００７）０６—２７４—０３
１ ＢＤＮＦ和 ＴｒｋＢ 受 体
脑 源性 神经 营养 因 子 （ＢＤＮＦ）是 继 神 经 生 长 因 子 （ＮＧＦ） 之 后 第 二 个 被 发 现 的神 经 营 养 因 子 （ＮＴｓ）家 族 成 员 ，它 与 ＮＴ一 ３、ＮＴ．４（也称为 ＮＴ一５）、ＮＴ一６、ＮＴ一７等共 同组成 神经营养 因子 家族。成熟 的 ＮＴｓ通过两种结构 上不相关 的受体发挥 生物学 作用 ：一种是低亲和力受体 Ｐ ７５ ‘ ，它属于肿瘤 坏死因子受体 超家族。Ｐ ７５ 能与所有 ＮＴｓ结 合 ，并且亲和力 相 同，主要介 导细胞 凋亡信号 ；另一种是 Ｔｒｋ酪氨酸激酶受体家族 ，包括 Ｔｒｋ Ａ、Ｔｒｋ Ｂ和 Ｔｒｋ Ｃ。ＮＴｓ与 Ｔｒｋ受体结合有 选择性 。ＮＧＦ特异 性 地 与 Ｔｒｋ Ａ结 合 ，ＢＤＮＦ和 ＮＴ一４优 先 与 Ｔｒｋ Ｂ结 合 ，而 ＮＴ一３ 主要与 Ｔｒｋ Ｃ结合 ，它虽然也 可与 Ｔｒｋ Ａ和 Ｔｒｋ Ｂ相结合 ，但结 合效力低。ＮＴｓ与 Ｔｒｋ受体 的免疫球 蛋 白样 Ｃ 结构域 相结合 而与 Ｐ ７５ 受体 的半胱氨酸富集区结合。
Ｍｏｗｌａ等 证实 ＢＤＮＦ以前 体形式 （ｐｒｏ—ＢＤＮＦ）产生 。该 前体为 ３２ ｋｕ的蛋 白伴有 Ｎ末端糖基化 。大部分 ｐｒｏ—ＢＤＮＦ在 通过高尔基 复合 体和／或未 成熟 分泌囊 泡 时其 Ｎ端 被酶 切掉 一 个约 ２８ ｋｕ的片断 ，产生成熟 的 ＢＤＮＦ（１４ ｋｕ）。另有一部分 ｐｒｏ—ＢＤＮＦ直接释放至胞外 ，它 也具有 生物学 活性。与成 熟 的 ＢＤＮＦ激 活 Ｔｒｋ Ｂ产 生存 活 、分化 信 号 相 反 ，ｐｒｏ—ＢＤＮＦ与 Ｐ ７５ 及其共受 体 ｓｏｒｔｉｌｉｎ作用 后可 激 活促凋 亡 信 号 Ｊ。其 他 ＮＴｓ均 有相 似 的合 成 过 程 ｊ。
脑 源 性 神经 营养 因子 （ｂｒａｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ， ＢＤＮＦ）是 １９８２年 由德国神经生物学 家 Ｂａｒｄｅ等从猪脑 中分 离 出来的一种小分子 蛋 白质 。它 与 已知 的神经 生长 因子 （ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）、ＮＴ一３、ＮＴ．４／ＮＴ一５、ＮＴ一６、ＮＴ．７等 同 属 于 神 经营养因子家族 』。既往 的研究表 明 ＢＤＮＦ对 中枢 和外周神 经 系 统 多 种 类 型 神经 元 的 生 长 、发 育 分 化 、再 生 和 轴 突 形 成 具 有重要作用。 目前人们逐 渐认识 到 ＢＤＮＦ及其 高亲 和力受体 ＴｒｋＢ在多种神经系统 及非神 经系统 肿瘤 中均 有表达 ，并 参 与 肿 瘤 的 增 殖 存 活 、化 疗 耐 药 、转 移 和 血 管 新 生 。ＢＤＮＦ／Ｔ￣Ｂ信 号通路成为抗肿 瘤治疗 的新靶点 。
Ｔｒｋ Ｂ受体是 酪氨酸激酶受 体家族成员之一 ，分为全 长型 和截短型 。全长型 Ｔｒｋ Ｂ受体 结构 较复杂 ，包括胞外 与配体结 合的免疫球蛋 白样 Ｃ 结 构域 、跨 膜段 、胞 内酪氨 酸激 酶 结构 域 ，它是 介导 ＢＤＮＦ主要生物学活性 的功 能受体。ＢＤＮＦ和全
长 型 Ｔｒｋ Ｂ受体结合后 ，Ｔｒｋ Ｂ受体 同二 聚体 化 ，其胞浆 内的酪 氨酸残基迅速发生 自体磷 酸化 ，同时胞内段的酪氨酸激 酶区域 活化 ，磷酸化 的酪氨酸残基为衔接蛋白 创造结合 位点并启 动细 胞 内信 号 级 联 ，从 而 介 导 多 种 生 物 学 功 能 ：包 括 促 进 中枢 和外 周神经系统多种类型神经 元的生长 、发育分 化 、再 生和轴 突生 长 及 髓 鞘 形 成 ；肿 瘤 的增 殖 、存 活和 化 疗 耐 药 、转 移 和血 管 新生 等 。截 短 型 Ｔｒｋ Ｂ受 体 缺 失 胞 内 结 构 域 ，缺 乏 酪 氨 酸 激 酶 活 性 。 目前 已 知 的 截短 型 Ｔｒｋ Ｂ有 三种 亚 型 ：Ｔｒｋ Ｂ．Ｔ１、Ｔｒｋ Ｂ．１２ 和 Ｔｒｋ Ｂ．Ｔ．Ｓｈｃ，其 中 Ｔ１研 究 比较 广 泛 。有 文 献 报 道 截 短 型 Ｔｒｋ Ｂ可通过 ３条途径 抑制全长 型 Ｔｒｋ Ｂ的信号传导 ：（１）截短 型 Ｔｒｋ Ｂ主要表达于 中枢神经系统的非神经元细胞 中 ，它 与非 神经元细胞合成 的 ＢＤＮＦ结合 可隔离 ＢＤＮＦ，从而 降低 ＢＤＮＦ 的 利 用 度 ；（２）截 短 型 Ｔｒｋ Ｂ 和 全 长 型 Ｔｒｋ Ｂ共 表 达 于 同一 神 经元细胞膜上 ，它与 ＢＤＮＦ结合后 和全长型 Ｔｒｋ Ｂ异二聚体化 从而对全长 型 Ｔｒｋ Ｂ产生 负调节 ；（３）截短型 Ｔｒｋ Ｂ直接 下调 全长型 Ｔｒｋ Ｂ的表达 。Ｅｑｑｅｒｔ等 检测肾母细胞瘤 中 Ｔｒｋ Ｂ受 体 ｍＲＮＡ表达水平 ，并采用 Ｃｏｘ比例危险率模型结合临床资料 加 以评估 ，其结论认为高表达全长型 Ｔｒｋ Ｂ的患儿 比不表 达或 仅表达低水平全 长型 Ｔｒｋ Ｂ的患儿死亡风 险高 ，５年无复发生 存率低 ；相反 ，高表 达截短 型 Ｔｒｋ Ｂ的患儿 比低 表达截短型 Ｔｒｋ Ｂ的患 儿有更 高的存 活率 和 ５年无 复 发生 存率 。肿 瘤细胞 中 截短型 Ｔｒｋ Ｂ的表达是否是机体对抗肿瘤的 自然 防御 反应 ，目 前 尚缺乏认识。