脑源性神经营养因子与癫痫研究进展

脑源性神经营养因子与癫痫研究进展
摘要】癫痫是一组反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能
失常的慢性疾病，是神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见疾病，严重危害
人类身心健康。

迄今为止，癫痫的发病机制尚不明确。

近年的研究发现，BDNF
及其受体TrkB在癫痫发病中具有特殊作用。

本文就BDNF在癫痫发病中的作用进
行综述。

【关键词】癫痫；脑源性神经营养因子；研究进展
【中图分类号】R742.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）24-0010-02
Brain derived neurotrophic factor and epilepsy research progress
Li Yangchao, Li Yun. Dali University Affiliated Hospital, Yunnan province, Dali 671000, China
【Abstract】Epilepsy is a group of due to recurrent abnormal discharge of neurons temporary chronic disease of the central nervous system dysfunction, is in the nervous system disease after the second most common type of stroke disease, serious harm to people's physical and mental health. So far, the pathogenesis of epilepsy is unclear. In recent years, the study found that BDNF and its receptor TrkB has a special role in epilepsy. In this paper, the role of BDNF in epilepsy were summarized.
【Key words】Epilepsy; Brain derived neurotrophic factor; The research progress 癫痫是一组反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常
的慢性疾病，是神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见疾病，严重危害人类
身心健康，已越来越受到人们的重视。

迄今为止，癫痫的发病机制尚不明确。

目
前对于癫痫发病机制较一致的观点是：癫痫发病是因为中枢神经系统兴奋性与抑
制性不平衡所致。

近年的研究表明，这种兴奋与抑制间的不平衡主要与离子通道、突触传递及神经胶质细胞的改变有关。

大量研究发现癫痫发作可导致脑内神经元
的选择性损伤，甚至死亡，从而引发神经胶质细胞增生、海马苔藓纤维出芽、突
触重建等大脑结构和功能的可塑性变化；而这些可塑性变化又使得癫痫呈现反复
发作的特点，是癫痫频繁发作和难治的主要原因。

脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor, BDNF）是神经营养因子家族的主要成员之一，在中枢神经系统许多区域表达，通过与其特异性高亲和
力受体TrkB结合，发挥较强的促进神经细胞生长、分化、维持神经细胞存活和正常生理功能的作用。

研究发现它具有调控轴突分叉、树突生长以及树突棘密度的
功能[1]。

BDNF可促进损伤神经元的再生，并参与突触重塑和神经递质传递的功能。

近年的研究发现BDNF及其受体TrkB在癫痫发病中具有特殊作用。

本文就BDNF在癫痫发病中的作用进行综述如下：
1.BDNF/TrkB参与癫痫发生的机制
1.1 BDNF/TrkB信号通路促进兴奋性突触传递
癫痫的主要特征就是大脑兴奋性增高，造成自发的反复异常放电。

BDNF的
分布和表达的变化，可以扰乱神经系统兴奋性和抑制性的平衡，导致癫痫的发生。

BDNF参与了突触可塑性的调节[2]。

研究发现BDNF基因缺失的小鼠海马LTP
受损，而过度表达BDNF则可以修复这种损伤[3]。

稳定的LTP的形成需要新基因
的表达和蛋白质的合成。

这说明内源性的BDNF/Trk信号通路可以调节基因的转
录从而影响突触可塑性。

神经元可以通过改变谷氨酸配体门控离子通道和NMDA受体而影响突触的兴
奋性。

BDNF可以调节者两种通道的数量[4] 。

BDNF通过调节转录和翻译促进NMDA受体亚单位的合成及转运，内质网合成的NMDA受体亚单位上调可以增加NMDA受体的活性[3]。

在培养的海马神经元中，BDNF可以增加GluR1和GluR2 mRNA的表达。

BDNF促进谷氨酸能神经传递，同时BDNF还可以减少GABA受体
基因的表达，抑制减弱抑制性突触的传递，间接的增加突触的兴奋性。

戊四唑等
惊厥药主要是通过诱导BDNF的释放增加神经元兴奋性从而促进癫痫的发生。

1.2 BDNF促进海马苔藓状纤维发芽
海马苔藓状纤维发芽(mossy fiber sprouting,MFS)是癫痫普遍存在的病理现象，慢性癫痫最显著的特征是海马苔藓状纤维发芽介导的海马锥体细胞异常兴奋性突
触环路形成[5]。

有实验证据表明，BDNF促进了海马齿状回颗粒细胞的苔藓状纤
维发芽。

癫痫诱导的磷酸化的Trk受体主要表达在CA3透明层[6]，而BDNF在海
马的苔藓状纤维通路中有强烈的表达。

此外，BDNF可以诱导培养的海马切片的
苔藓状纤维发芽，而运用K252a(TrkB拮抗剂)或者BDNF信号通路的封闭抗体可以
抑制BDNF的这一作用[7]。

大鼠脑室内注射BDNF也可以诱导海马苔藓状纤维发
芽和癫痫样活动[8]。

海马苔藓状纤维投射到CA3锥体细胞的突触兴奋性受到TrkB受体活性的调节。

先前的研究表明，促进海马苔藓状纤维TrkB受体的活化将会加强海马苔藓状纤维—CA3锥体细胞突触的兴奋性。

海马苔藓状纤维CA3锥体细胞突触兴奋性增
强是癫痫发生的重要机制[9]。

正常情况下，齿状回苔藓纤维颗粒细胞的轴突(GCS)投射至海马CA3区的锥体细胞，其投射具有方向性及板层特异性。

而在癫痫发作后，由于在门区和CA3区大量神经元死亡，苔藓纤维失去了原来的投射特异性并
在树突和突触连接体部位形成错误的连接，从而引起神经系统投射失去特异性并
形成海马内兴奋性环路，进而导致了癫痫的自发性发作[10]。

条件性敲除TrkB受
体能阻止点燃模型中癫痫的发生[9]。

在多种癫痫模型的海马苔藓状纤维中，都可
以观察到磷酸化的TrkB增加[5]，表明TrkB的活化可以促进癫痫的发生。

1.3 BDNF及其受体TrkB促进脑外伤异常神经网络重建
脑外伤可以扰乱正常的神经网络，同时伴随的异常的轴突再生，这些异常的
联系将会导致神经系统的功能异常。

BDNF及其TrkB受体在发育期间神经元轴突
的生长非常重要[11]，BDNF可以诱导神经元突起分化为轴突，并且可以促进突起
延伸。

Gill R等通过建立了海马切片Schaffer 侧枝切断模型，结果发现损伤的海马
切片用BDNF阻断剂处理14天后，可以减少50%的异常轴突再生；用膜片钳技术
记录发现，Schaffer 侧枝切断后可以导致CA3区的兴奋性突触后电位fEPSP（field excitatory postsynaptic potentia,fEPSP））明显增加，同癫痫样的活动和高兴奋性
相似[11]。

而用BDNF阻断剂处理后，海马CA3区的兴奋性突触后电位明显降低[12]。

1.4 BDNF基因的突变促进癫痫的发展
BDNF的异常表达与癫痫的发生密切相关。

rs6265为BDNF的功能位点，因此，在BDNF中，其基因上的错义变异rs6265能够对BDNF的分泌以及脑内海马的相
关功能起到一个显著的影响效果。

BDNF基因的变异改变BDNF蛋白质的功能及营养效应，最终导致癫痫的易患性。

目前被证实频率最多的是BDNFSNP(rs6265）。

[13]
2.BDNF的抗癫痫作用
虽然BDNF基因敲出的小鼠癫痫发作点燃形成的速率降低2倍以上，过度表
达BDNF转基因鼠表现为严重的癫痫发作及自发性癫痫发作。

但是，BDNF也有抗癫痫作用，可抑制戊四氮诱发的强直性阵挛发作。

因此，BDNF在癫痫发作机制
中存在着两面性[14]。

有研究发现心室内注射BDNF可以抑制点燃模型中癫痫的发生 [15]。

这与常
规对BDNF的认识有所不同，可能的原因是长时间的BDNF作用，可以抑制TrkB
受体的敏感性，同时减少TrkB mRNA和蛋白质的表达[16]。

还有研究表明，成年
大鼠海马内连续给予6天的BDNF注射，可以减少海马内80% TrkB受体表达[16]。

BDNF可以增加神经肽Y的浓度，海马内连续7天注射BDNF可以诱导神经肽Y的表达上调[17]。

在海马，神经肽Y主要表达在锥体细胞层的GABA能神经元和齿
状回门部。

大量的证据表明，海马CA区的神经肽Y有很强的抗惊厥和神经保护
作用[18.19-20]。

3.小结
BDNF作为一种重要的神经营养因子，可促进损伤神经元的再生，并具有参
与突触重塑和神经递质传递的功能，在癫痫的发病过程发挥重要作用。

尽管其作
用机制尚不明确，还存在许多争议。

但深入探讨BDNF在癫痫发病中的作用，可
进一步丰富癫痫的神经生物学机制，为临床治疗癫痫及改善此类病人的预后提供
新的思路，具有重要的理论价值和重大的现实意义。

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