硫代嘧啶类衍生物生物活性定量构效关系的理论研究
药物化学复习题库及答案
药物化学复习题库及答案一.名词解释药品：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。
前药：指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质而产生药理作用的化合物。
通用名：一个药物一个，不受专利保护。
先导化合物:简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
生物电子等排体:是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生产生相似或拮抗的生物活性，并且具有相似物理或者化学性质的分子或基团。
构效关系:在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。
其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
定量构效关系(QSAR):是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计，先导化合物的结构优化和结构改造提供理论依据和指导。
五原子规则:在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离，才能获得最大拟胆碱活性优势构象:分子势能最低的构象。
未必未药效构象，与受体作用实际构象。
光学异构:定位氢:软药：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
载体连接前药：由一个活性药物和一个可被酶除去的载体部分连接的前药。
抗生素：维持生命正常代谢过程的必需的一类微量有机物质，通常自身不能合成或合成量不足以满足机体的需要而必需从食物中摄取。
孪药：指将两个相同或不同的先导化合物或药物经失价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。
添加氢:新药：第一次用作药物的化学实体。
脂水分配系数：化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lg P表示，用于表示药物脂溶性和水溶性的相对大小。
整理考试
药物化学一．名词解释1. 先导化合物：是通过各种途径和方法获得的具有生物学活性的化合物，通过进一步的优化可得到供临床应用的药物。
（如吗啡，可卡因）2. QSAR：定量构效关系是一种新药设计的研究方法，它试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系。
（如藤田方程）3个阶段：a。
发现阶段b。
发展阶段c。
设计阶段3. 前药：是一类体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶解作用，释放出有生物活性的原药而发挥药理作用的化合物。
（如贝诺酯）4. 结构非特异性药物：其作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质，与药物的解离常数（pKa）及脂溶性（脂水分配系数）有关，作用时间的长短与5位上的两个取代基在体内的代谢快慢有关。
（如巴比妥类药物属于结构非特异性药物）5. 代谢拮抗：是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。
(如氟脲嘧啶)6. 合理药物设计：将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上，李延年对疾病或其抑制剂的知识，设计效果更显著、安全性更好的特异性的药物，即合理药物设计应运而生。
（如卡托普利，西咪替丁）7. 生物烷化剂：这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（主要是DNA，也可以是RNA或某些重要的酶类）中含有富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基，磷酸基等）发生共价结合；使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂。
生物烷化剂属细胞毒类药物。
（备注：生物烷化剂属于细胞毒素药物，会产生许多严重的副反应，如恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发等。
）另外---8.CADD计算机辅助药物设计：利用计算机的快速计算、逻辑推理和图形显示功能，将量子化学，分子力学，药物化学、生物学、计算机图形学和信息科学等交叉融会结合，进行新药的设计研究。
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国际标准开本，国内外公开发行。
主要刊登合成药物化学、天然药物化学、生药学、中药学、药剂学、药物分析、药物生物技术、药理学、药代动力学等学科的原始研究论著。
本刊自1992年起分别被国内权威期刊：《中文核心期刊要目总览》、中国科技论文统计源、中国科学引文数据库等列为药学类核心期刊：具有印刷版、光盘版、网络版。
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屡获国空教育部、新闻出版署、科技部等各种奖项。
据2001年中国科技信息所最新统计，在2832种中国科技期刊中，本刊影响因子为0.565，被引频次为564，名刊中国高等学校学报第1位、中国药学期刊第6位，在药学期刊界享有较高声誉。
本刊突出创新成果、前导预测、科研跟踪、权威评述，具有“药学前沿”、“获奖成果”，“研究论文”，“研究简报”，“技术交流”，“综述”等品版栏目，因此具有前瞻性、权威性、创新性、实用性、发行数量大、出版周期短的物点。
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药学前沿中药调节内质网应激的研究进展论文培氟沙星C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性（Ⅷ）．均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物信息2015年获批的11个重磅炸弹药物（1）论文含聚多价适配体的长链DNA用于抗肿瘤药物的靶向传输信息2015年获批的11个重磅炸弹药物（2）论文一种快速检测中药材中二氧化硫残留量的荧光探针的合成及其应用信息2015年1～6月中国药科大学获得授权专利情况论文黄酮类化合物GL—V9对人胃低分化黏液腺癌细胞株的凋亡作用及其机制信息2015新版《中国药典》发布共收载药品5608种论文Fas途径参与大黄酸诱导HK-2细胞凋亡信息中国药科大学五个专业人选江苏高校品牌专业建设工程论文多肽mPEG—SC20k—HM-3联合奥沙利铂对人肝癌细胞SMMC-7721裸鼠移植瘤的抑制作用综述基于红细胞的载药系统研究进展专论药品数据保护制度对药品可及性负效应研究——基于美国拉莫三嗪案例的实证分析药学前沿MDM2与MDM4抑制剂的研究进展信息《中国药科大学学报》开通论文“快速通道”药学前沿以c-Met为肿瘤治疗靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展信息2014年美国上市的抗肿瘤新药药学前沿非临床药代动力学的临床转化研究进展论文N-杂环取代苯并呋喃衍生物的合成及抗肿瘤活性信息2014年全球上市新药（1）论文Box-Behnken效应面法优化盐酸普拉克索缓释片处方及体外释放机制信息2014年全球上市新药（2）论文脑脉利颗粒对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制信息《中国药科大学学报》荣获江苏科技期刊“金马奖”精品期刊奖、创新团队奖综述炎性细胞因子与胃癌的关系信息《中国药科大学学报》投稿须知药学前沿基于生物质谱的蛋白质定量技术及其在药代动力学研究中的应用信息《中国药科大学学报》再次入选中国科学引文数据库（CSCD）核心库药学前沿FLT3激酶抑制剂及其在急性髓系白血病治疗领域的研究进展论文新型法尼基硫代水杨酰胺衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性信息网络环境下《中国药科大学学报》学术影响力进一步提升论文猪牙皂的化学成分信息中国药科大学与企业合作开发的抗血栓一类新药获得临床批件综述自组装多肽在生物医药领域的研究进展药学前沿中药调节内质网应激的研究进展论文培氟沙星C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性（Ⅷ）．均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物信息2015年获批的11个重磅炸弹药物（1）论文含聚多价适配体的长链DNA用于抗肿瘤药物的靶向传输信息2015年获批的11个重磅炸弹药物（2）论文一种快速检测中药材中二氧化硫残留量的荧光探针的合成及其应用信息2015年1～6月中国药科大学获得授权专利情况论文黄酮类化合物GL—V9对人胃低分化黏液腺癌细胞株的凋亡作用及其机制信息2015新版《中国药典》发布共收载药品5608种论文Fas途径参与大黄酸诱导HK-2细胞凋亡信息中国药科大学五个专业人选江苏高校品牌专业建设工程论文多肽mPEG—SC20k—HM-3联合奥沙利铂对人肝癌细胞SMMC-7721裸鼠移植瘤的抑制作用综述基于红细胞的载药系统研究进展专论药品数据保护制度对药品可及性负效应研究——基于美国拉莫三嗪案例的实证分析药学前沿B-Raf激酶抑制剂的研究进展信息本刊副主编王广基教授当选中国工程院院士论文3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物的合成与抗肿瘤活性信息我校副校长孔令义教授一项目荣获江苏省科学技术一等奖论文鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性新趋势国内外抗肿瘤药物市场发展现状及趋势论文氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性：均三唑-噁二唑甲硫醚曼尼希碱衍生物新趋势2013年FDA认定的突破性药物（1）论文卡维地洛-中空介孔二氧化硅固体分散体的制备与表征新趋势2013年FDA认定的突破性药物（2）论文GC法测定痛宁凝胶中冰片和薄荷脑的含量专论我国罕用药可及性现状及其市场准入制度分析其他《中国药科大学学报》投稿须知药学前沿中药代谢组学研究进展信息中国药科大学两项科技成果喜获教育部科技奖励药学前沿糖尿病状态下CYP450s酶活性改变及其在糖尿病病情发展中的作用论文氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性V．环丙沙星酰腙的合成及构效关系信息2014年药物市场展望（1）论文HPLC法同时测定怀牛膝中3种甾酮类成分信息2014年药物市场展望（2）论文千层纸素诱导人慢性粒细胞白血病K562的凋亡作用综述外排体作为新型给药系统的研究进展药学前沿Sigma受体拮抗剂在治疗成瘾性药物滥用致神经毒性中的研究进展新药审评技术化药原料药当前药学审评技术要求初探论文3-羟基-4-喹诺酮类化合物的设计、合成及其抗增殖活性信息2014年1-5月FDA批准新药一览论文10种苦竹属竹叶中香豆素类化合物的比较研究信息2013年全球Top15制药企业核心产品论文氨基酸衍生物类凝胶因子的合成及成胶能力评价信息PhRMA：2014全球精神疾病药物研发进展论文温敏型黄体酮原位凝胶的制备及体外释药信息2014年全球在研新药情况分析（1）论文黄芩苷通过抑制小胶质细胞活化缓解吗啡耐受信息2014年全球在研新药情况分析（2）论文新型前药类S1P1激动剂Syl978的药理活性专论药品生产企业资源重组视角下的新版GMP政策转型升级建议信息2009-2014年FDA批准的儿童用药药学前沿胰高血糖素样肽-1受体激动剂在神经系统疾病治疗中的研究进展论文新型法尼基硫代水杨酸/羟基肉桂酸偶联物的合成及其抗肿瘤活性信息2013年上市新药销售额Top15论文核壳型磁性APTES-Fe3O4纳米涂层柱的制备及应用信息2014年财富世界500强之制药企业名单论文UPLC法同时测定胆木中6种成分的含量信息药物研发：变化带来机遇（1）论文汉黄芩素抑制IL-6诱导人非小细胞肺癌A549细胞的侵袭转移作用信息药物研发：变化带来机遇（2）论文评价大鼠离体肝灌流模型稳定性的方法信息2014全球在研新药情况论文两种蟾蜍EDF-1cDNA的克隆及其生物信息学分析综述阿司匹林抵抗机制研究进展论文氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性Ⅵ.均三唑-酰腙甲硫醚衍生物综述基于抗耐药性细菌感染的抗菌肽研究进展药学前沿药代动力学新技术与新理论的研究进展论文取代非环核苷混膦酸酯类衍生物的合成及生物活性信息2014年1月-11月中国药科大学获得授权专利情况（1）论文银杏内酯B 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mRNA表达及NF-κB活性的影响信息2012年8月美国FDA批准新药论文抗甲胎蛋白单链抗体在大肠杆菌中表达条件的优化及活性鉴定综述药物的共晶与盐药学前沿竞争性内源RNA（ceRNAs）研究进展——RNA对话的新机制信息2012年9月FDA批准新药概况论文来那度胺及其氨基糖偶联物的合成及抗肿瘤血管生成活性信息《中国药科大学学报》荣获第四届中国高校优秀科技期刊奖论文整合素αvβ3小分子拮抗药的二维定量构效关系信息2012年世界新药研发观察论文复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备及Beagle犬体内药代动力学信息我国未来新药研发重点瞄准四大疾病论文细胞内p53蛋白LC-MS/MS定量方法及其应用信息2012年10月FDA批准新药概况论文p-ERK1/2在一氧化氮诱导的HepG2细胞凋亡中的作用信息2012年11月FDA批准新药概况论文阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜的抑制作用信息2012年世界新药研发观察（二）论文利用五特征转基因小鼠获得的全人源抗VEGF单抗的抑制血管生成及抗肿瘤活性（英文）综述介孔二氧化硅纳米粒子药物递送系统研究进展信息未来5年全球最具潜力新药预测药学前沿动态拆分技术在手性药物及手性化合物制备中的应用论文取代苯甲酰胍与曲美他嗪偶联物的合成及对Na＋/H＋交换器-1的抑制活性综述甲壳素/壳聚糖及其衍生物与血液的相互作用药学前沿新型抗糖尿病药物的研究进展论文蛇床子素二苯乙烯类衍生物的合成及抑制微管蛋白聚合作用综述新型阳离子聚合物作为基因载体的研究进展专论对我国中药品种保护现行制度的思考药学前沿干细胞定向分化在药物研发中的作用及研究进展论文2甲-氧基雌二醇-RGD肽缀合物的合成及其抗血管生成作用信息《中国药科大学学报》被评为“RCCSE中国权威学术期刊”论文白杨素衍生物的合成及其抗肿瘤活性信息FDA将批准的新药（2011年2季度）论文赤灵芝乙酸乙酯萃取部位的化学成分信息中国国际临床肿瘤药学大会论文大蒜素亚微乳注射液的制备与质量评价信息宜昌人福药业有限责任公司论文手性固定相HPLC法分离测定匹多莫德对映异构体信息国际癌症新药研发趋势论文天花粉蛋白抗小鼠H22肿瘤作用的研究信息中国药科大学新增三个硕士学位授权一级学科论文RANKL/OPG系统与大鼠Ⅱ型胶原诱导性关节炎发病的关系及^99锝-亚甲基二膦酸盐的干预作用综述肿瘤坏死因子-α及其受体与类风湿关节炎药学前沿抗糖尿病药物：一种可能治疗阿尔茨海默病的新方法论文两亲性聚合物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-β-环糊精的合成、表征及载药性能信息2010全球生物制药R＆D排行榜论文普拉格雷类似物的合成及抗血小板聚集活性信息2010全球生物制药R＆D排行榜（2）论文烷基化白蛋白的合成、表征以及对难溶性抗肿瘤药物的负载信息亚洲生物仿制药市场动态论文毛细管电泳-质谱联用法测定灵芝药材中核苷类成分信息2011中国500强中的医药企业榜单论文LC-MS/MS法对法罗培南钠中有关物质的研究信息世界在研糖尿病新药论文丹参水溶性成分含量变化对大鼠离体心肌能量代谢调节的影响信息“十二五”重大新药创制资金投向呈现立体化论文2-甲基-3-羟基蒽醌诱导人乳腺癌MCF-7细胞凋亡的机制综述量子点脂质体技术的应用进展论文新型齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性信息2011年6月份美图FDA批准的新药论文利伐沙班衍生物的合成及Xa因子抑制活性信息具有开发潜力的抗帕金森病药论文盐酸罗沙替丁醋酸酯胃内滞留片的制备及体外释药特性信息《中国药科大学学报》编辑部被教育部评为“中国高校科技期刊优秀团队”论文熊果酸对脂多糖诱导的THP-1细胞的作用及其机制信息《中国药科大学学报》网站荣获“中国高校科技期刊优秀网站”称号综述不同化学结构药物与hERG钾离子通道的相互作用药学前沿高灵敏度焦磷酸测序平台的建立及应用研究论文金雀异黄素衍生物的合成及潜在的雌激素受体调节活性信息2011年中国药科大学获得授权专利情况论文尿刊酸修饰壳聚糖载基因纳米复合物的制备及体外性质信息《中国药科大学学报》入选中国科学引文数据库（CSCD）核心库论文奥沙米特片健康人体药代动力学信息2011年中国药科大学获得授权专利情况（2）论文糖尿病对乳腺癌耐药蛋白表达和功能的组织特异性损伤作用信息10个正在开发的热点治疗性疫苗论文山绿茶总黄酮抑制实验性大鼠良性前列腺增生的作用观察信息10个正在开发的热点治疗性疫苗（2）论文盐胁迫对胶霉毒素生物合成基因gliT表达的影响简报紫杉醇高产菌发酵产物的分离、纯化和鉴定信息。
药学史《中国现代药学的发展》(1)
第一节药学研究一、心血管系统药物研究1949年以前，我国一直从国外进口强心药和降压药。
1949年以后的前十年，我国对心血管药物的研究，主要是寻找国产萝芙木资源和品种的引进。
对萝芙木化学、药理、临床和生产也进行了综合研究。
生产出总生物研制剂--降压灵。
还研究了催吐萝芙木根中提取分离利血平的工业生产方法。
到七十年代末期，药物的品种已达到一百多种。
我国对新药的开发则以中草药的有效成分研究居多。
合成药物早期侧重于降压药。
1984年以来，对心血管药物的研究内容涉及到临床疗效和不良反应的评价、作用机理、临床药代动力学和血药浓度监测等方面。
研究对象仍以中草药有效成分为主，并取得了可喜进展。
如对小檗碱、甲基莲心碱、葛根素、胺碘硐、心律平、蝙蝠葛碱、β-甲基地高辛、硝普钠、哌唑嗪、巯甲基丙脯胺、多巴酚丁胺、非诺贝特、甲硝哒唑等。
并合成了消旋丹参素。
研究深度涉到抗血小板凝聚作用。
血管紧张素转化酶抑制剂保护心肌梗塞再灌注心律失常作用。
改善前列环素与血栓素，A2(TXA2)的平衡关系。
抗氧目由基的关系等。
许多中草药成分钙拮抗剂作用的研究，都有所进展。
1987至1988年，我国对心血管药物的研究成绩显著，发表论文就达160篇之多，主要以中草药及其有效成分的研究为主。
大多都进行了机理方面的研究。
如抗心律失常药的木防己矸、dl-四氢巴马汀等；抗心肌缺血药的穿心莲根兰贡酮、654-2,降血压药的左旋千金藤立定、维替新拉亭；人工合成的强心药5-取代4-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑-二酮类化合物。
并于1988年12月召开了全国心血管药物研讨会。
1989年又召开了全国心血管药物研究与新药开发新思路研讨会。
在这两年中，还合成了抗心律失常药异喹啉类衍生物，以及以中草药有效成分为先导化合物的结构改造。
八十年代末九十年代初，为寻找新的钙拮抗剂，对取代四氢异喹啉衍生物和儿茶氨基酮类似物进行了设计与合成，如对2-氨基异黄酮类化合物的基团引进，证明有延长耐缺氧时间与预防心律失常的作用。
药化复习题
一、选择题1．盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药 DA. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂B. 单胺氧化酶抑制剂C. 阿片受体抑制剂D. 5-羟色胺重摄取抑制剂E. 5-羟色胺受体抑制剂2．临床上使用的布洛芬为何种异构体 DA. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
3.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括 EA. 氮芥类B. 乙撑亚胺类C. 亚硝基脲类D. 磺酸酯类E. 硝基咪唑类4. β-内酰胺类抗生素的作用机制是 CA. 干扰核酸的复制和转录B. 影响细胞膜的渗透性C. 抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成D. 为二氢叶酸还原酶抑制剂E. 干扰细菌蛋白质的合成5. 能引起骨髓造血系统的损伤，产生再生障碍性贫血的药物是 BA. 氨苄西林B.氯霉素C. 泰利霉素D. 阿齐霉素E. 阿米卡星6. 可以口服的雌激素类药物是 BA. 雌三醇B. 炔雌醇C. 雌酮D. 雌二醇E. 炔诺酮7．盐酸氯丙嗪不具备的性质是： DA. 溶于水、乙醇或氯仿B. 含有易氧化的吩嗪嗪母环C. 遇硝酸后显红色D. 与三氧化铁试液作用，显兰紫色E. 在强烈日光照射下，发生严重的光化毒反应8．可用于胃溃疡治疗的含咪唑环的药物是 CA. 盐酸氯丙嗪B. 奋乃静C. 西咪替丁D. 盐酸丙咪嗪E. 多潘立酮9. β-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是 EA. 增加胰岛素分泌B. 减少胰岛素清除C. 增加胰岛素敏感性D. 抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度E. 抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速度10. 抗结核药物异烟肼是采用何种方式发现的 CA. 随机筛选B. 组合化学C.药物合成中间体D. 对天然产物的结构改造E. 基于生物化学过程11. Lidocaine比Procaine作用时间长的主要原因是 EA. Procaine有芳香第一胺结构B. Procaine有酯基C. Lidocaine有酰胺结构D. Lidocaine的中间部分较Procaine短E. 酰胺键比酯键不易水解12. 胰岛素主要用于治疗 CA. 高血钙症B. 骨质疏松症C. 糖尿病D. 高血压E. 不孕症13. 抗肿瘤药物卡莫司汀属于 AA. 亚硝基脲类烷化剂B. 氮芥类烷化剂C. 嘧啶类抗代谢物D. 嘌呤类抗代谢物E. 叶酸类抗代谢物14. 青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化 DA. 分解为青霉醛和青霉胺B. 6-氨基上的酰基侧链发生水解C. β-内酰胺环水解开环生成青霉酸D. 发生分子内重排生成青霉二酸E. 发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸15. 关于地高辛的说法，错误的是 ABCDA. 结构中含三个a-D-洋地黄毒糖B. C17上连接一个六元内酯环C. 属于半合成的天然苷类药物D. 能抑制磷酸二酯酶活性E. 能抑制Na+/K+-ATP酶活性16. 肾上腺素受体激动剂的构效关系包括 ACDEA. 具有β-苯乙胺的结构骨架B. β-碳上通常带有醇羟基，其绝对构型以S构型为活性体C. α-碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，作用时间延长D. N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响E. 苯环上可以带有不同取代基17. 下列属于“药物化学”研究范畴的是 ABCDA. 发现与发明新药B. 合成化学药物C. 阐明药物的化学性质D. 研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间的相互作用E. 剂型对生物利用度的影响18. 下面关于维生素C的叙述，正确的是 ABCDEA. 维生素C又名抗坏血酸B. 本品可发生酮式-烯醇式互变，有三个互变异构体，其水溶液主要以烯醇式存在C. 抗坏血酸分子中有两个手性碳原子，故有4个光学异构体D. 本品水溶液易被空气中的氧氧化生成去氢抗坏血酸，氧化速度由pH和氧的浓度决定，且受金属离子催化E.维生素C在各种维生素中用量最大。
化学院药物化学考试重点总结
化学院药物化学考试重点总结化学院药物化学考试重点总结苯巴比妥：巴比妥类镇静催眠药构效关系（解释影响因素）1．5位双取代才有活性，总碳数4-8最好2．3位有甲基取代起效快3．2位硫取代起效快影响药物作用的因素：1）解离常数及油水分配系数的影响；2）体内代谢对药物的影响。
（1）解离常数及油水分配系数的影响。
药物要在体液中转运，又要通过脂质的生物膜达到作用部位发挥药效，要求药物一定的油水分配系数和适宜的解离度。
解离常数及油水分配系数的不同导致药物吸收速度不同、到达作用部位药量不同，影响药物作用强度快慢不同。
如巴比妥酸解离常数较大，在生理条件下，99%以上呈离子型，无镇静催眠作用，苯巴比妥和己锁巴比妥分子型分别为50%和91%，能发挥镇静催眠作用，但己锁巴比妥比苯巴比妥作用快。
油水分配系数过大，则有惊厥作用。
如5位双取代总碳数超过8，导致化合物有惊厥作用。
（2）体内代谢对药物的影响。
药物在体内代谢快，作用时间就短，反之较长。
5位取代基的氧化是巴比妥类药物的主要代谢途径，当取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易代谢作用时间长，如苯巴比妥；为支链烷烃或不饱和烃基时易代谢作用时间短，如环己烯巴比妥。
地西泮（安定）：苯二氮类镇静催眠药苯妥因钠：抗癫痫药普罗加比：前药型的拟氨基丁酸类抗癫痫药盐酸氯丙嗪：吩噻嗪类抗精神病药氟奋乃静：抗精神病药氯普噻吨：噻吨类抗精神病药舒必利：苯甲酰胺类抗精神病药吗啡：生物碱类镇痛药，含酚羟基和胺，为两性化合物哌替啶：哌啶类合成镇痛药咖啡因：黄嘌呤类生物碱、中枢兴奋药：硫酸阿托品：抗胆碱药合成CHO+CHONH2+COOCH3OCOOCH3AcOOClNH3COOCNNCOOCH3ONONOAcOHOOOOOH麻黄碱：拟肾上腺素药临床用途:用于支气管哮喘、鼻塞等苯海拉明：氨基醚类组胺H1受体拮抗剂（乘晕宁组成，优点）马来酸氯苯那敏（扑尔敏）：丙胺类组胺H1受体拮抗剂氯雷他定：三环类组胺H1受体拮抗剂，非镇静性抗组胺药普鲁卡因：局麻药合成ONa2Cr2O7O2NOOO2NN1Fe,HCl2HClH2NH2SO4O2NOONOHHON二甲苯.HCl 利多卡因（局麻药和抗心律失常）硝苯地平：二氢吡啶类（DHP）钙拮抗剂利舍平（利血平）作用于交感神经末梢的抗高血压药卡托普利：血管紧张素转化酶抑制剂奎尼丁普鲁卡因胺利多卡因：抗心律失常药普萘洛尔：β-受体阻滞剂、合成；OClOONH2OH+OHOHNHClOHOHN.HCl美托洛尔：选择性β1-受体阻滞剂氢氯噻嗪：磺胺类及苯并噻嗪类利尿药甲苯磺丁脲：磺酰脲类口服降血糖药第六章抗溃疡药雷尼替丁：呋喃类H2受体拮抗剂奥美拉唑（洛赛克）：质子泵抑制剂昂丹司琼：止吐药甲氧普胺、多潘立酮（吗丁啉）：促动力药，止吐药第七章阿斯匹林：水杨酸类解热镇痛药作用原因：解热、镇痛、抗炎机制都与抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在体内的生物合成有关。
上海医工院药化考研资料——名词解释
药物化学名词解释1.药物化学：关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2.化学药物：一类既具有药物功效，同时又有确切化学结构的物质。
3.药物：对疾病具有预防、治疗和诊断作用，或用以调节机体生理功能的物质。
4.靶分子优化：确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合能力、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
5.亲和力：配基和酶对受体结合的紧密程度。
6.活性：配基和酶或者受体产生的生化或者生理相应的能力。
7.选择性：配基识别所作用的靶分子，而不和其他靶分子产生相应作用的能力。
8.新化学实体（NCE）：可能成为药物的化合物分子。
9.先导化合物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质，可进一步优化其结构获得供临床使用的药物。
10.先导化合物的优化：药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现先导化合物后就要对其进行合理的修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化。
11.候选药物：先导化合物经过修饰后得到的化合物，此类化合物活性、安全性、药代动力学性质、选择性等并不确定，需要经临床研究以确定其性质和修饰方案的化合物。
12.上市药物：指候选药物经过临床试验达到了监管机构的标准，并得到监管机构上市许可的药物。
13.高通量筛选（HTS）技术：是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行操作过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万的样品进行检测，并以相应的数据库支持整体运转的技术体系。
14.生物电子等排体：是指一组原子或原子团因外围电子数目相同或排列相似而产生相似或相反生物活性并具有相似物理化学性质的基团，常用于先导化合物优化时进行类似物变换；广义上的等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质相互替代时可产生相似的活性或相反的活性，都称为生物电子等排体。
兰州大学网络教育《药物设计学》课程考试考前辅导资料
《药物设计学》课程考试考前辅导资料第二部分考试相关概念、知识点归纳名词解释：（1）受体：是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
（2）组合化学：是将一些基本小分子构建模块（如氨基酸、核苷酸以及各种各样的化学小分子）通过化学或者生物合成的手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
（3）创新药物：通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。
（4）药物筛选：就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床用途，为发展新药提供最初始的依据和资料。
（5）竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物，减少酶与底物作用。
（6）靶向药物：指利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配体特异性结合为基础的。
（7）苗头化合物：苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
（8）脱靶效应：某些药物对特定的治疗靶标之外的酶或受体产生的抑制作用会诱导产生不同程度的毒副作用。
（9）分子靶向性治疗：以肿瘤细胞过度或特异性表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志物分子调控并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、发展和转移。
即增加特异性、选择性，避免一般化疗药物的无选择性、毒副作用和耐药性。
（10）定向筛选：是以特异生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物。
没有先导物的发现，定向筛选就没有根据。
（11）基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。
药物化学问答题部分及答案
1．合理药物设计：依据生物化学、分子生物学、酶学等生命科学的研究成果，针对这些基础学科所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位，再参考其内源性的配体或天然底物的化学结构特征设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药，这些药物往往具有活性强，作用专一且副作用低等特点。
2．定量构效关系（QSAR ）是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。
3．药典是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供销使用的依据，具有法律的约束力。
1．局部麻醉药普鲁卡因是怎样发现的？它给我们什么启示？1855年尼曼(Niemann)从古柯树叶中首次提取出可卡因。
1884年首先用于临床，具有成瘾性及其他一些毒副作用，简化结构，寻找更好的局部麻醉药。
结果发现苯甲酸酯结构对局部麻醉作用有关键作用 。
确定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便对可卡因母核爱康宁结构进行改造和简化。
发现爱康宁双环结构并非局部麻醉作用所必须结构 。
对苯甲酸酯类化合物进行了大量研究 ，发现了普鲁卡因。
启示：以天然化合物结构出发设计和发现新药。
2．列举几种常用的全身静脉麻醉药。
依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羟丁酸钠、丙泮尼地 3．按化学结构分类，局麻药分为哪几类？各有哪些主要代表药物？芳酸酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）、氨基酮类（达克罗宁）、 氨基醚类（奎尼卡因）、 氨基甲酸酯类（地哌冬、庚卡因） 4．简述局麻药的构效关系。
局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成：亲脂性部分(Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。
【南开大学】21春学期《药物设计学》在线作业-答案
【南开大学】21春学期《药物设计学》在线作业提示：本科目有多套随机试卷，请仔细对应本套试卷是否与您的相一致！！！一、单选题 (共 25 道试题,共 50 分)1.PPAR(alpha)的天然配基为：【A】.噻唑烷二酮【B】.全反式维甲酸【C】.8-花生四烯酸【D】.十六烷基壬二酸基卵磷脂【E】.雌二醇【正确选项是】：C2.通常前药设计不用于：【A】.提高稳定性，延长作用时间【B】.促进药物吸收【C】.改变药物的作用靶点【D】.提高药物在作用部位的特异性【E】.增加水溶性，改善药物吸收或给药途径【正确选项是】：C3.全反式维甲酸是哪类核受体的拮抗剂？【A】.PR【B】.AR【C】.RXR【D】.PPAR(gamma)【E】.VDR【正确选项是】：C4.下面哪个选项不适虚拟筛选中所用的三维结构数据库名称？【A】.NCI【B】.剑桥晶体数据库【C】.ACD【D】.Aldrich【正确选项是】：D5.在酶与抑制剂之间形成共价键的反应不包括：【A】.烷基化【B】.形成希夫碱【C】.金属络合【D】.氢键缔合【E】.酰化反应【正确选项是】：D6.通过下列哪个库可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需理化性质和生物活性的结构？【A】.天然组合化学库【B】.合成组合化学库【C】.定向库【D】.初始库【E】.虚拟组合化学库【正确选项是】：E7.应用Hansch方法研究定量构效关系时，首先要设计合成##，分别测出它们的生物活性。
【A】.一个化合物【B】.几个化合物【C】.一定数量的化合物【正确选项是】：C8.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？【A】.3类【B】.4类【C】.4类【D】.6类【E】.2类【正确选项是】：B9.快速可逆抑制剂中既与酶结合，由于酶-底物复合物结合的抑制剂被称为：【A】.反竞争抑制剂【B】.竞争性抑制剂【C】.非竞争性抑制剂【D】.多靶点抑制剂【E】.多底物类似物抑制剂【正确选项是】：C10.最常有的钙拮抗剂的结构类型是：【A】.茶碱类【B】.二氢吡啶类【C】.胆碱类【D】.嘧啶类【E】.甾体类【正确选项是】：B11.以下哪一结构特点是siRNA所具备的？【A】.5'-端磷酸【B】.3'-端磷酸【C】.5'-端羟基【D】.一个未配对核苷酸。
智慧树知到《药物设计学》章节测试答案
第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。
2,4-二氨基-5-硫取代嘧啶类衍生物活性的定量构效关系
物 。本 文在前期 工作【 础上 ，采用 量子化学方法 探讨 ４ Ｊ 基 了这类抑制剂 中 ２ ． ，４ 二氨基．． 取代嘧啶类衍 生物 的 ５硫 抑 制机 理 ， 以求在 电子结构 上揭示抑 制作用与量 子化学 参数间的关系 。
ｌ ４ Ｎ ＝ＮＳＣＨ １ ６ ８ ２ ． ．２
理活性及 量化参数
Ｔａ ｌ １ ｂ ｅ Ｔｈ ｔｕｃｕ ｅ ｉ ｌ ｇ ｃ ｌ ａ ｔｖ ｔ ｓ ａ ｄ ｐ ｙ ｉｏ ｅ ｓｒ ｔ ｒ ，ｂ ｏ ｏ ｉ ａ ｃ ｉ ｅ ｎ ｈ ｓｃ — ｉ ｉ ｃ ｅ ｉ ａ ｒ ｍ ｅｅ ｓ ｏｆ ２４一 ｉｍ ｉ ｏ ５ ｓ ｂ ｔｔｔ ｄ ｈ ｍ ｃ ｌａ ａ ｔ ｒ ， ｄ ａ ｎ 一 一 ｕ ｓ ｕ ｅ ｉ
（． １ 哈尔滨 学院 化 学系 ，黑龙江 哈尔滨 １０ ８ ；２哈 尔滨商业大学 食品工程 学院，黑龙江 哈尔滨 １０ ７ ： ５００ ． ５ ０ ６
３哈尔滨师 范大学 化 学系 ，黑龙江 哈尔滨 １０ ８ ） ． ５００
摘
要 ： 利用半经验 的 Ｐ Ｍ３方法对二 氢叶酸还原 酶抑
在研 究中， 我们采用 图形输入 的方式 ， 利用 ＭＯ Ａ ＰＣ 软件包 中的半经验 Ｐ Ｍ３模 块搜寻 具有最低势能 函数 的 分子构象 ，对 图形进 行 了优化 。然 后继续用分子力学 的 Ｐ Ｍ３方 法对化 合物 的 电子 结构进 行 了计算分 析。化合 物 的结构 、活性 ｔ ５ ｌ 选后 的量化 参数列于表 １ 及优 。 表 １ ２ 一 ，４二氨基一． 取代嘧 啶类衍生 物的结构 、生 ５硫
６．２ ６．４ — Ｏ．８ ９ ７ １ — １ｏ ７ ０ １ ２ ．０ ７ ．０６ ６．９ ６．２ 一 Ｏ．７ ８ ８ Ｏ — １０ ８ ．０８ ．４１ ０ １ ０ ６６ ６．２ Ｏ２ — １０ １ ０ １ ０ ． ８ ．２ ． ８ ．０８ ４ ６．９ ６．３ 一 Ｏ． １０ ２１ ．０８ ８ ８ Ｏ６ — ．４ ０ １ １ ７４３ ． 一 Ｏ．２１ ０ １ ７ ９ ２ ．０５
抗高血压药物的构效关系研究进展
抗高血压药物的构效关系研究进展11级药学本科张颖杰1124300044摘要：我国对抗高血压药的研究始于20世纪50年代。
随着研究的不断深入，抗高血压药物朝着高效、长效、高度心血管选择性、多器官保护作用以及低副作用方向发展，不断在原有化合物模型的基础上对化合物进行结构修饰，发展了单环及多环含氮杂环类抗高血压药物。
文章从结构与活性的角度分析了近年来国内外杂环类抗高血压药及其衍生物的构效关系。
关键词:抗高血压；构效关系；杂环正文:高血压病是一种常见的疾病，是心、肾及脑血管病变的主要危险因素。
高血压的发病机理至今还不是十分清楚，但目前生化研究已知，血压的维持与体内许多系统如肾上腺素能系统、血管舒缓肽-激素-前列腺素系统、血管内皮松弛因子-收缩因子系统等有密切关系。
抗高血压药就是通过药物影响血压调节系统中任何一个部位或多个部位来降低血压的。
从近几年所研究的芳环类抗高血压药物来看，大部分抗高血压药物含有N杂环如哒嗪、吲哚、吡啶/嘧啶等等。
1. 苯基哒嗪类6-芳基-3(2)H-哒嗪酮类衍生物因对心血管系统具有广泛的药理活性而受到了科学家的高度关注，例如利用该药物降低血压、抑制血小板聚合等。
Piaz等在此基础上合成了一系列与之相近的衍生物Ⅰ并对其活性进行了评价。
通过小鼠的药理实验发现，Ⅰa、Ⅰc和Ⅰg具有降压活性，其中，含-NO2、-NH2取代基的Ⅰa和Ⅰc在抑制血小板聚合和肌肉收缩方面效果显著。
构效关系研究表明，Ⅰg中C4位取代基-SOCH3的氧化性对活性起了关键作用，同样Ⅰa、Ⅰc的活性也与NO2官能团的存在有着密切的联系。
Siddiqui等也合成了6-芳基-4-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮类衍生物，并重点对其C6位芳基上不同取代基化合物的活性进行了评价。
哒嗪酮环C6位苯环上无取代基时，降压活性一般；当苯环上有大基团如4-苄基、对苯氧基、对苯基、6-甲氧基-2-萘基时具有很强的降压活性；苯环上取代基为2-氢（氯、溴）时对哒嗪酮的活性没有什么作用。
南开17春秋学期《药物设计学》在线作业
一、单选题（共 25 道试题，共 50 分。
）v 1. 下列特征中，与已上市的6个蛋白酶抑制剂不符的是：. HIV天冬氨酰蛋白酶(sprtyl prots)抑制剂. 过渡态类似物. 类肽类似物. 非共价结合的酶抑制剂. 共价结合的酶抑制剂标准答案：2. 哪种信号分子的受体属于核受体？. GF. 乙酰胆碱. 5-羟色胺. 肾上腺素. 甾体激素标准答案：3. 最常有的钙拮抗剂的结构类型是：. 茶碱类. 二氢吡啶类. 胆碱类. 嘧啶类. 甾体类标准答案：4. 生物大分子的结构特征之一是：. 多种单体的共聚物. 分子间的共价结合. 分子间的理自己结合. 多种单体的离子键结合标准答案：5. 下列抗病毒药物中，哪种属于无环核苷磷酸酯类化合物？. 泛昔洛韦. 喷昔洛韦. 更昔洛韦. 阿昔洛韦. 西多福韦标准答案：6. 在肽键逆转时，常常伴随着下列哪些变化？. 氨基酸构型的转变. 氨基酸排列顺序的转变. 酸碱性的转变. 分子量的增大或减小. 肽链长度的改变标准答案：7. 降压药ptopril属于下列药物类型的哪一种？. P inhiitor. inhiitor. HMG-o ruts inhiitor. lium ntgonist. NO synths标准答案：8. 下列哪种氨基酸衍生物是lph-氨基环烷羧酸类似物？. 四氢异喹啉-3-羧酸. 2-哌啶酸. 2-氨基茚基-2-羧酸. lph-氨基去甲冰片烷羧酸. 1-氮杂环丁烷-2-羧酸标准答案：9. 下列不属于肽键(酰胺键)的电子等排体的是：. 亚甲基醚. 氟代乙烯. 亚甲基亚砜. 乙内酰胺. 硫代酰胺标准答案：10. Lui属于全新药物设计的哪种设计方法？. 模板定位法. 分子碎片法. 原子生长法. 从头计算法标准答案：11. 下面哪种参数是反映分子的整体的疏水性参数？. pi. lt. logP. 分子折射率标准答案：12. Lovsttin属于下列酶抑制剂中的哪一种？？. 基态类似物抑制剂. 多底物类似物抑制剂. 过渡态类似物抑制剂. 伪不可逆抑制剂. 亲核标记抑制剂标准答案：13. 母体药物中可用于前药设计的功能基不包括：. -O-. -OOH. -OH. -NH2. 上述所有功能基标准答案：14. 药物作用的靶标可以是. 酶、受体、核酸和离子通道. 细胞膜和线粒体. 溶酶体和核酸. 染色体和染色质标准答案：15. 不属于经典生物电子等排体类型的是：. 一价原子和基团. 二价原子和基团. 三价原子和基团. 四取代的原子. 基团反转标准答案：16. 哪种药物是钙拮抗剂？. 维拉帕米. 茶碱. 西地那非标准答案：17. GMP介导内源性调节物质有：. 甲状腺旁素. 乙酰胆碱. 黄体生成素. 肾上腺素. 降钙素标准答案：18. 世界药物索引(WI)是有关上市药物和开发中药物的权威性索引，它是由哪家著名公司开发的？. 默克. 辉瑞. 德温特. 杜邦. 拜尔标准答案：19. 下列的哪种说法与前药的概念不相符？. 在体内经简单代谢而失活的药物. 经酯化后得到的药物. 经酰胺化后得到的药物. 经结构改造降低了毒性的药物. 药效潜伏化的药物标准答案：20. 塞来昔布(loxi)等昔步类药物胃肠道不良反应低的原因在于：. 选择性地抑制OX-2. 治疗骨关节炎和类风湿性关节炎. 选择性地抑制OX-1. 有效地抗炎镇痛. 阻断前列腺素的合成标准答案：21. 匹氨西林是广谱半合成抗生素氨苄西林的双酯前药，其设计的主要目的是：. 降低氨苄西林的胃肠道刺激性. 消除氨苄西林的不适气味. 增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收. 增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收. 提高氨苄西林的稳定性，延长作用时间标准答案：22. 下列结构中的电子等排体取代是属于：. 一价原子和基团. 二价原子和基团. 三价原子和基团. 四取代的原子. 环系等价体标准答案：23. siRN的单链长度一般为多少个核苷酸？. 13～15. 15～17. 17～19. 19～21. 21～23标准答案：24. 下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？. 拉米夫定. 吉西他滨. 阿昔洛韦. 去羟肌苷. 阿巴卡韦标准答案：25. 用氟原子置换尿嘧啶5-位上的氢原子，其设计思想是：. 生物电子等排替换. 立体位阻增大. 改变药物的理化性，有利于进入肿瘤细胞. 供电子效应. 增加反应活性标准答案：二、多选题（共 25 道试题，共 50 分。
QSAR
QSAR1 什么是QSAR？(Q)SAR是一种借助分子理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
预测化合物的生理活性或某些性质，等等。
该方法起始于药物设计领域，通过研究生物活性和理化参数之间的相关性预测新化学物质的活性，指导新药和杀虫剂的合成。
在环境化学领域，QSAR可用来预测化学品在环境中的暴露水平，同时又可对其生物活性作出评价。
这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，90年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
2 QSAR研究现状与需求2.1 研究现状经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development, OECD)OECD围绕化学品的安全性问题，开展了(Q)SAR技术的应用研究。
2004年11月，OECD提出了验证(Q)SARs模型的原则，围绕(Q)SARs在现有和新化学品管理中的应用，组织开展了案例研究。
涉及的国家包括澳大利亚、加拿大、捷克共和国、丹麦、德国、意大利、日本、荷兰、美国、英国和欧盟委员会。
欧盟委员会(European Commission)联合研究中心(Joint Research Centre, JRC)和欧洲化学品管理署(European Chemicals Agency, ECHA)是欧盟负责有害化学品风险评价的核心官方机构，负责实施REACH法规的技术支持，近年来围绕(Q)SAR技术的开发和应用，开展了大量的研究工作，涉及(Q)SAR技术在不同目标层面上的应用。
美国环境保护局(U.S. Environmental Protection Agency, US EPA)2002年，US EPA在国会的要求下加强了计算毒理学的研究工作，核心是开发和验证用于化学品筛选和确定优先污染物的非动物试验方法，主要是(Q)SAR 方法在US EPA专门成立了国家计算毒理学研究中心(National Center for Computational Toxicology, NCCT)。
第04章-药物化学(药学导论)
脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散， 无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 1. 血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中
Verloop多维立体参数。
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。
系数；2）解离度。
1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响
药物
↙↘
一定的水溶性 一定的脂溶性
（亲水性） （亲脂性）
↓
↓
扩散转运
通过脂质生物膜
↓
↓
血液或体液→ 进入细胞内→（至作用部位）
2. 解离度对药物的影响
有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。
药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离 成离子，以离子型起作用。 ① 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 ② 与受体结合、相互作用需要离子型。 ③ 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
二、药物理化性质对药效的影响
理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导 地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的 能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和 代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、 表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配
定量构效关系
三维定量构效关系（3D-QSAR）
3D-QSAR是以配体和靶点旳三维构造特征为基础, 探索 生物活性分子旳三维构象性质，精确地反应生物活性 分子与受体相互作用旳能量变化和图形，更深刻地揭 示药物—受体相互作用旳机理。
28
三维定量构效关系（3D-QSAR）
将已知一系列药物旳理化参数和三维构造参数与药效拟 合出定量关系，再以此关系预测新化合物旳活性，进行 构造旳优化和改造。
基本根据是药物在体内旳运转和与受体旳相互作用为药物分 子与生物大分子之间旳物理和化学作用。当药物由给药部位 到达作用部位，需经过若干生物膜，药物到达作用部位表面 旳浓度高下，必然影响生物活性旳强弱。
8
3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita措施
Hansch分析以为，给药后，药物在体内经历随机运营到达
19
3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
试验值和预测值得散点图
20
3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
试验值和预测值旳残差
21
3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
Williams plot
22
3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
模型旳偶尔性验证
d)生物活性强度 生物活性强度是指在要求时间内到达一样效应旳药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半克制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表达。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强。 为便于比较，浓度和剂量都用物质旳量表达。
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2. 计算机构造自动评价措施 (CASE）
药物化学考试题库及答案(五)
药物化学考试题库及答案第十一章微生素1.单项选择题1)下面关于维生素A的叙述哪一个是错误的A.维生素A异构体中,活性最高的是全反式结构。
B.维生素A醋酸酯的化学稳定性比维生素A高。
C.维生素A对光照稳定,但加热或重金属离子可促进氧化。
D.维生素A在食物中对热有一定稳定性。
E.维生素A及维生素A醋酸酯临床用于防止维生素A缺乏症。
C2)目前发现的维生素A的几何异构体有A.2个B.4个C.6个D.8个E.10个C3)下面关于核黄素的叙述哪项是错误的A.化学名为7,8-二甲基-10-(D-核糖型-2,3,4,5-四羟基戊基)异咯嗪。
B.本品干燥时性质稳定,耐热性好,对大多数氧化剂稳定,但可被铬酸和高锰酸钾氧化。
C.本品是碱性化合物,溶于酸不溶于碱。
D.本品母核中N1和N5间有共轭双键,连二亚硫酸钠等强还原剂可生成不具荧光的二氢核黄素。
E.本品用于治疗维生素B2缺乏造成的唇炎、舌炎、脂溢性皮炎等。
C4)维生素C的异构体有A.2个B.3个C.4个D.5个E.6个C5)下列哪一项是VitB1的适应症A.硫胺缺乏症B.妊娠呕吐C.放射病呕吐D.异烟肼中毒E.糙皮病A2.配比选择题1)A.Vit B6B.Vit D2C.Vit ED.Vit B2F.Vit C1.又名:生育酚2.又名:抗坏血酸3.又名:核黄素4.又名:骨化醇5.又名:吡多辛1.C2.E3.D4.B5.A2)下列维生素类药物的化学结构分别是A. B.C. D.E.1.维生素A1醋酸酯2.维生素B13.维生素B64.维生素D25.维生素D31.A2.D3.E4.C5.B3)A.维生素D2B.维生素D3C.维生素CD.维生素B1E.维生素B21. 氯化-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑盐酸盐2. L(+)-苏阿糖-2,3,4,5,6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯3. 7,8-二甲基-10-(D-核糖型-2,3,4,5-四羟基戊基)异咯嗪4. 3β,5Z、7E-9,10-开链胆甾-5,7,10(19)-三烯 -3-醇5. 3β、5Z、7E、22E、9,10-开链麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3-醇1.D 2.C 3.E 4.B 5.A4)A. B.C. D.E.的化学结构1.VK32.核黄素的化学结构3.V的化学结构A4.抗坏血酸的化学结构5.盐酸硫胺的化学结构1.B2.D3.A4.E5.C3.比较选择题1)A.核黄素B.维生素KC.两者都是D.两者都不是1.水溶性维生素2.脂溶性维生素3.可治疗唇炎、舌炎4.可治疗妊娠呕吐5.可防治新生儿出血症1.A2.B3.A4.A5.B2)A.维生素AB.维生素CC.A和B都是D.A和B都不是1.水果中含量丰富2.脂溶性维生素3.存在几何异构体4.有较强的酸性5.人体不能自身合成1.B2.A3.C4.B5.C4.多项选择题1)属于脂溶性维生素的有A.Vit AB.Vit B6C.Vit KD.Vit EE.Vit CA、C、D2)可用作抗氧剂使用的维生素有A.VitAB.VitB2C.VitDD.VitEE.VitCD、E3)属于脂溶性维生素的有A.维生素AB.维生素CC.维生素KD.氨苄西林E.核黄素A、C4)属于水溶性维生素的有A.Vit KB.抗坏血酸C.骨化醇D.核黄素E.Vit AB、D5)符合抗坏血酸的叙述有A.本品呈酸性B.本品不需遮光、密闭保存C.本品氧化后水解可得苏阿糖酸和草酸D.本品能与硼酸形成络合物E.本品可防止坏血病A、C、E5.名词解释1)维生素是维持人类机体正常代谢机能所必要的徽量营养物。
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２ 结果 与讨论
２ １ 参数 的选择 与回归分 析 ．
在本研究 中 ， Ｐ ３中得 到 的众 多 参 数 中 ， 从 Ｍ 我们提取 了有关 分子 整 体及局 部 信 息 的 ２ 与 ０个 活性 指标拟合 较好 的参 数 ： Ｏ Ｈ ＭＯ轨道 能 Ｅ。。 ，
１ ２ 号 化 合 物 是 预 测 的 高效 抑 制 剂 ７— １
表 ２ 线 性 回归 结 果
我们考察方程 （ ） １ 的计算 残差 （ ， ｏ １ ， △） Ｎ ． １ ｌ ，４的残 差高 于标准 偏差 ， Ｎ ． ２１ 而 ｏ５的残 差低 于 标准偏 差将其 作 为 奇异 点 舍 去 ． 样 得 到 了含 有 这 ｌ ２个化合 物 的 Ｑ Ａ Ｓ Ｒ方 程 （ ） ２： ｌ ｃ ＝一３ ５ ７＋ ．２ Ｑ ｇ５ Ｉｏ ．３ ４ ４ ７ 总＋１７ ３ ４（ ） ４ ． ｃ， ２
１ 二 氨基 一 ５一硫 取 代 嘧 啶类 衍 生 物 的 结构
酸侧链 ， 因而对 Ｍ Ｘ耐药的肿瘤细胞不会对它们 Ｔ 产 生交叉 耐药 性． 文在 文 献 ＿基 础上 继 续采 用 本 ４
量 子化学方 法研究 这类抑 制 剂 中 ２４一 氨基 一 ， 二 ５一 取代 嘧啶类衍 生物 的定量构效关 系 ， 硫 以求 在 电子 结构方 面揭示 抑制作用 与量子 化学参数 问的
．
Ｄ Ｒ的 比较 好 的 药物 ， ＨＦ 能竞 争 性 地 与靶 酶 Ｄ Ｈ Ｆ Ｒ的活性 位点 紧密结合 而使 其失活 ， 导致细胞 内
四氢叶酸含量下降 ， 细胞 内 Ｄ Ａ合成异 常， Ｎ 引起 细胞 死亡 ． Ｔ Ｍ Ｘ在 临床 上 常 用来 治疗 乳 腺 癌 ， 淋 巴瘤 等多种肿 瘤 ， 但在 治 疗 过程 中一些 肿瘤 细胞 很快对 其产生 耐 药性 ， 髓 抑制 的 毒副 作用 也较 骨
溶性 有可 能使 其对 耐 Ｍ Ｘ的癌 细胞 仍 有较 强 的 Ｔ 抑制 作用 ， 于是设 计 了一类 非经 典 的亲 脂性 二 氢 叶酸 还 原酶抑 制 剂 ， 如三 嗪类 、 嘧啶类 、 啶并 嘧 吡 啶和 喹唑啉类 等 化合 物 ． 由于其 分 子 中不 带 谷氨
７
Байду номын сангаас
Ｓ
Ｈ２ Ｎ
范卓 文 孙 盛敏 崔瑞 海。张 娜 ， ， ，
（．黑龙江中医药大学；． １ ２ 哈尔滨商业大学 ；．哈尔滨学院 ） ３
【 摘要】 用半经验的 Ｐ ３方法， Ｍ 对嘧啶类衍生物的定量构效关 系（ Ｓ Ｒ） Ｑ Ａ 进行 了研 究， 结果显 示 ： 苯环上 总的净 电荷 Ｑ总和 嘧啶环上 的净 电荷 ，对嘧啶 类衍 生物 ， 的抑 制 活性 有很 大影响 ， 回归分析得 到 了相 关性好 的相 关模 型 （ ０９４ ） Ｒ＝ ．４ ５ ．
｝ 黑龙江省教育厅科学技术研究项 目（０ ５ ３４ １５ １ ） ０
第 １期
硫代嘧啶类衍生物生物活性定量 构效关 系的理论研究
１３ ０
Ｌ ＭＯ轨 道能 Ｅ Ｕｏ Ｌ Ｍ Ｕ Ｌ ， Ｕ Ｏ与 Ｈ ＭＯ轨 道 能之差 Ｏ
子的净电荷分别为 ｃ、 而硫原子电荷密度为 ；ｃ ，
Ｄ． 。我们进行 了大量参数 的回归 分析 ， 最终从 以 上２ Ｏ个参数于活性参数中筛选 出了 ３ 组重要的 参数 ， 结果 示 于表 ２ ．
关键词 ： Ｍ ； 量构 效 关 系； Ｐ ３定 嘧啶类衍 生物
关 系．
０ 引 言
近年来对 二氢 叶酸还 原酶 （ Ｈ Ｒ 抑 制剂 的 Ｄ Ｆ） 研 究 极 为 广 泛．在 早 期 ， 们 发 现 氨 甲 喋 呤 人 （ ｅ ｅ ａａ ， Ｘ） 一 种 叶 酸 类 似 物 ， 抑 制 ｍ ｔ ｔ ｘ ｔ ＭＴ 是 ｈｒ ｅ 是
ｂ 苯环上个碳原子 的净 电荷 Ｑ 一 Ｅ， Ｑ 及苯环上
总 的净 电荷 ｃ 嘧啶环 上 的净 电荷 为 ｃ 总， 一ｃ ， 嘧
啶环上 总 的净 电 荷 为 ｃ 嘧 啶 环 氨 基 上 的 Ｎ原 ，
表 １ ２ ４一二 氨 基 一 ， ５一硫 取 代 嘧 啶 类 衍 生 物 的 结 构 、 理 活 性 及 量 化 参 数 生
第 ２ 卷 ６
第 １ 期
哈尔滨师范大学 自然科学学报
Ｎ Ｕ ＡＴ ＲＡＬ Ｓ Ｉ ＮＣ ＯＵＲ Ｃ Ｅ ＥＳＪ ＮＡＬ Ｏ Ｆ ＨＡＲＢ Ｎ Ｎ ＭＡＬ ＵＮ ＶＥ Ｓ Ｔ Ｉ ＯＲ Ｉ Ｒ ＩＹ
Ｖ １２ ， ｏ Ｉ ０ ０ ｏ．６ Ｎ ． １ ２
硫 代 嘧 啶 类 衍 生 物 生 物 活 性 定 量 构 效关 系的理论研 究 水
严重 ， 限制 了其 疗效 ． 因此寻找 具有选择 性作用及
然后继 续用 分 子力 学 的 Ｐ ３方 法对 化 合 物 的 电 Ｍ 子结 构进 行 了计 算分 析． 化合 物 的 结 构 、 性 活 及 优选后 的量 化参数列 于表 １ ．
抗耐药性的 Ｄ Ｆ Ｈ Ｒ抑制剂 ， 具有重要意义． 以前 的研究 ¨ 表 明 ， 高 叶酸 拮抗 剂 的脂 提
１ 计 算 方 法
２４一二氨基 一 硫取 代 嘧啶类 衍生 物 的结 ， ５一 构见 图 Ｉ在 研 究 中 ， 们 采 用 图形 输 入 的方 式 ， ． 我
利用 ＭＯ Ａ Ｐ Ｃ软件 包 中的半 经验 Ｐ Ｍ３模块 搜寻具 有最低势 能 函数 的分子构象 ， 图形 进行 了优化 ． 对
一
Ｎ ：１ Ｒ ＝０ ９ ４ ２ ．４５
Ｎ 一 本数 。 一回 归得 到 的相 关 性 系 数 ， Ｄ一 准 偏 差 ， 。 样 Ｒ Ｓ 标 ｆ一
Ｓ ＝０． ４７ Ｆ ＝３ ．１ Ｄ １ ２ ７ ８
Ｆ检 验 值 ．
与方 程 （ ） １ 比较 ， 程 （ ） 了 明显 的改 善 ， 去 方 ２有 舍 了 ４个 奇 异 点 后 ， 程 的 相 关 性 系 数 提 高 到 了 方 ０９ ４ ， ．４５ 这个 结果要 比 已报 道 的 用其 他 方法 研 究 的拟合效 果好 ． ｊ而且对 于 方程 （ ） 说 ， 换 或 ２来 改 增加 其他 的量化 参数 ， 均会使 方 程 的显 著性 降低 ．