心肌缺血与糖代谢

心肌缺血与糖代谢
心肌缺血可以描述为心肌能量需要和能量供给之间失平衡, 这一病理状态使心肌能量代谢转为以外源葡萄糖为主要代谢底物, 代谢效率由高效转向低效。

越来越多的实验室和临床研究表明: 改善心肌能量代谢对减少心肌缺血所引起的损害有积极的作用。

加强心肌碳水化合物代谢有可能改善心功能和/ 或减少组织损害。

1 正常心肌的能量代谢
正常心肌代谢的底物主要是碳水化合物和脂肪酸。

在饥饿状态下, 血游离脂肪酸水平高, 心肌对游离脂肪酸的摄取增加, 并抑制葡萄糖氧化代谢, 此时游离脂肪酸成为心肌能量的主要来源。

而摄取的葡萄糖则主要转化为糖原储存[ 脂肪酸氧化的葡萄糖节约作用( glucose sparing effect ) ] 。

进食后, 心肌的能量代谢底物由以脂肪酸为主转向以碳水化合物为主。

脂肪酸氧化代谢和葡萄糖氧化代谢之间存在相互反馈调节关系。

脂肪酸氧化代谢增强可以抑制葡萄糖氧化。

这是由于( 1) 脂肪酸代谢增强使心肌细胞柠檬酸含量增加, 后者可以抑制磷酸果糖激酶(PFK) 活性; ( 2) 脂肪酸代谢可以增加线粒体水平乙酰辅酶A 和还原型辅酶I( NADH) 水平,
抑制丙酮酸脱氢酶( PDH) 活性; 进而抑制葡萄糖酵解反应。

反之, 血浆中葡萄糖或乳酸浓度增加, 或者血胰岛素水平增加, 能够促进乙酰辅酶A( Acetyl CoA) 的合成,进一步刺激丙二酰
辅酶A( Malonyl CoA) 的生成, 抑制脂肪酸氧化代谢。

尽管和其他能量代谢底物比较, 脂肪酸( 如软脂酸) 单位分子的底物氧化代谢后生成ATP 最多( 一分子葡萄糖经过充分氧化生成31分子ATP, 一分子软脂酸充分氧化生成105 分子ATP) , 但脂肪酸氧化代谢的一个重要缺点是
脂肪酸氧化生成相同分子ATP 的需氧量较大。

实验证实,单一脂肪酸灌注的心脏生成相同量的ATP 比单一葡萄糖灌注的心脏耗氧量大17%。

这是因为脂肪酸氧化每一次循环产生等量的FADH2 和NADH2, FADH2 进入呼吸链的位置晚于NADH2 进入的位置,相应生成ATP 较少。

通过直接
或间接抑制CPT I酶、抑制脂肪酸氧化、直接或间接激活PDH 可以增强葡萄糖代谢和丙酮酸代谢, 降低缺血心肌对氧的需求, 减轻缺血损伤, 改善再灌注心肌功能恢复。

因此, 代谢干
预治疗是治疗缺血性心脏病的一种有效途径。

2 缺血对心肌能量代谢的影响
当心肌缺血使冠状动脉血流降低到一定程度时, 心肌氧供减少, 导致心肌能量代谢发生变化。

其变化程度与缺血的严重程度、持续时间以及有无残存血流密切相关。

近年来的试验主要方向是确定心肌缺血后发生的最终导致细胞坏死的序贯生化事件。

心肌缺血发生的早期( 数秒) 由于线粒体水平缺氧, 导致细胞内酸中毒。

随后高能磷酸化合物降解 ( 其中磷酸肌酸水平降低发生早于ATP 降低) , 使细胞内无机磷酸增加。

这两种生化变化可以减弱线粒体氧化磷酸化, 使缺血区域心肌收缩力降低, 但同时也减少了心肌对氧的需求, 有一定的保护作用。

在缺血发生
数分钟后, 细胞内pH 和无机磷酸盐含量就已达到相对稳定的状态, 增加缓慢。

试验表明离体灌流心脏发生心肌缺血时, 细胞内pH 在6. 7~6. 9的范围时对心肌有保护作用, 低于这个范围, 则有害。

早期缺血时心肌有氧代谢减弱, 葡萄糖无氧酵解增强, 乳酸生成增加, 使心肌可以在缺氧的情况下仍能生成部分ATP。

心肌缺血早期发生的代谢改变使心肌收缩力降低、减少ATP 生成的同时, 也降低了心肌对氧的需求, 有助于保持缺血条件下心肌细胞的完整性[ 1] 。

缺血后期, 严重的细胞内酸中毒将会抑制催化糖酵解反应的酶的活性, 所以这一反应只在缺血早期发生。

长时间的心肌缺血使细胞内pH 值进一步下降, 降低心肌细胞顺应性。

由于细胞内酸中毒加剧,葡萄糖无氧酵解途径受到抑制, 心肌细胞内乳酸、ATP 和磷酸肌酸含量减少。

细胞内外离子浓度稳态被破坏, 细胞内K+ 、Mg2+ 降低, Na+ 、Ca2+ 升高; 细胞内Ca2+ 重分布, 线粒体内Ca2+ 浓度增加, 线粒体功能抑制; 随后, 心肌痉挛僵硬, 收缩、舒张功能受损,最终导致心肌坏死。

有研究发现: 晚期缺血再灌注 ( 缺血大于335 min) 能够进一步加重离体灌流家兔心脏心肌僵硬程度, 对心肌收缩力、组织ATP 和磷酸肌酸含量并没有恢复作用。

在再灌注过程中乳酸、离子和肌酸磷酸激酶释放显著持久增加, Ca2+ 大量内流, 线粒体功能严重受损。

晚期再灌注对缺血心肌的负面影响提示再灌注在冲刷有害代谢产物的同时, 也加剧了这些产物的释放[ 2] 。

2. 1 心肌缺血对糖代谢的影响葡萄糖在缺血心
肌的能量供应中起重要的作用, 缺氧在一定程度上使心肌细胞无氧代谢增强, 葡萄糖摄取、糖原合成和糖酵解增加。

但是, 缺血对葡萄糖代谢的作用和缺血的严重程度密切相关。

中度缺血( 冠状动脉血流减少75%) 时, 心肌细胞葡萄糖摄取没有变化, 而对糖的提取率( glucose extraction, 指心肌细胞对细胞外葡萄糖提取的百分率) 增加, 并且糖代谢由有氧氧化转变为无氧酵解, 乳酸生成增加[ 3] 。

严重心肌缺血时, 心肌葡萄糖提取率和冠状动脉血流负相关, 最终由于严重的缺血, 自身代谢产物积聚, 糖酵解反应进程被抑制, 细胞内Na+ 、Ca2+ 继续增加。

通过增加细胞外葡萄糖浓度或给予胰岛素等代谢干预方法, 可以改善持续严重缺血时心肌细胞对葡萄糖的摄取[ 4], 以满足心肌能量代谢的需要, 也同时刺激糖原合成[ 5] 。

由于各家所用的试验模型不同, 对心肌缺血发生时葡萄糖代谢的作用认识也不同, 甚至相反。

最常用于心肌缺血研究的两种模型是: 无灌流缺血模型( no flow ischemia) 和低灌流缺血模型( low flow ischemia) 。

无灌流缺血模型中, 由于没有血流灌注,代谢终产物全部聚集在心脏, 不能排出。

而在低灌流模型中, 心脏受到持续血流灌注, 通过减小灌注血流以达到抑制心肌收缩力的目的, 因此, 代谢终产物可以被残余血流冲走, 试验性缺血时间因而可以相应延长, 缺血损伤也不是完全不可逆的。

这两种模型都不能完全模拟体内发生心肌缺血时的状况。

在低灌流缺血模型中, 葡萄糖摄取和糖酵解增强, 代谢终产物积聚较轻; 而无灌流缺血模型中, 代谢终产物__在胞浆
积聚, 葡萄糖摄取受到抑制, 糖酵解底物的主要来源为糖原降解[ 6] 。

2. 1. 1 缺血对葡萄糖摄取的作用
缺血发生后, GLUT4( glucose transporter, type 4) 和GLUT1( glucosetransporter, type 1) 迅速从细胞内向细胞膜表面转移[ 7] , 使葡萄糖最大转运速率增加。

如果缺氧时间过长, 则GLUT 的转移过程受到一定程度抑制[ 8] 。

在残存血流不足以解除代谢终产物的情况下, 随着缺血时间的延长, 代谢产物积聚增加, 糖酵解受到抑制; 这时, 尽管有持续葡萄糖供给, 葡萄糖摄取仍进行性、不可逆降低。

这一现象称为葡萄糖代谢耗竭 ( metabolic exhaustion) , 发生于心肌不可逆损伤之前[ 9] 。

原因与乳酸和H+ 积聚、电解质紊乱、氧自由基对酶和膜磷酯的损害等因素的联合作用有关。

缺血激活NO 合酶, 使NO 合成增加, 后者刺激cGMP增加[ 10] 。

实验表明, 加入NO 供体或cGMP 类似物抑制葡萄糖摄取和糖酵解通路[ 11] 。

因此在心肌缺血发生时cGMP 可以下调葡萄糖摄取, 而加入NO 合成酶抑制剂可以增强葡萄糖代谢, 改善心肌对缺血的耐受性。

2. 1. 2 缺血对糖酵解通路的影响缺血使葡萄糖转运增强的同时也对葡萄糖酵解有加速作用。

这一现象可以用反Pasteur 效应! 解释( Pasteur 效应指ATP 对糖酵解通路的抑制作用) 。

有研究发现, 缺血时心肌PFK 1 激活, AMP 增加、ATP 降低, 而2, 6二磷酸果糖和柠檬酸含量没有明显变化, 说明PFK1活性与AMP/ ATP 比值有关。

糖酵解增强也可能与己糖激酶有关, 但相关研究较少。

在无灌流缺血模型中, 由于乳酸和H+ 集聚, 糖酵解通路受到抑制。

糖酵解对心肌缺血的重要性表现在: 糖酵解可以在缺血情况下提供有限的ATP, 以维持重要酶的活性,如Na+/K+ATPase 和肌浆网Ca2+ATPase [ 12] 。

2. 1. 3 心肌缺血对糖原代谢的影响尽管人们已经认识到在缺血时糖原水解、糖原磷酸化酶( glyco gen phosphorylase) 被cAMP 激活, 但其具体过程仍然没有完全解释清楚。

离体低灌流缺血模型的研究显示: 在缺血发生的开始15min, 糖原水解可以提供60mol/g 干重的葡萄糖, 而相同时段由缺血导致的葡萄糖摄取
增加可以提供35 mol/ g 干重的葡萄糖。

而当严重缺血使葡萄糖摄取减低, 糖原水解停止时,即发生心肌细胞挛缩。

缺血心脏糖原的存在可以有效供给能量, 减少缺血损伤和细胞挛缩, 并有助于保持细胞的稳态[ 13] 。

2. 2 缺血预处理对糖原代谢的影响缺血预处理的机制可能与多因素有关, 但许多研究证实: 经缺血预处理后的心脏糖酵解活性降低, 减少无灌流缺血
心脏糖原降解和6磷酸己糖、乳酸的积聚, 减轻细胞内酸中毒[ 14] 。

由于目前对缺血预处理的机制理解并不清楚, 试验方法、标准不一, 因此对缺血预处理中葡萄糖代谢的重要性目前仍有争论。

反复心肌缺血可以使心肌细胞产生慢性功能障碍, 但这部分细胞并没有坏死, 在再灌注后仍然可以恢复活性, 即冬眠心肌。

有证据表明, 冬眠心肌糖原代谢下调, 心肌中糖原含量显著增加[ 15] 。

PET 心肌显像中, 冬眠心肌对葡萄糖类似物FDG 摄取增强,且与相应区域中糖原含量增加相关[ 16] 。

因此, 可以推断冬眠心肌葡萄糖摄取增加可能与糖原合成增加
有关。

冬眠心肌对糖代谢的依赖程度增强, 与胎儿心肌或无负荷心肌的能量代谢特点相似[ 17] 。

2. 3 再灌注对葡萄糖代谢的影响再灌注后心肌功能的恢复程度与缺血的严重程度、持续
时间有关。

由于所选用的试验模型不同, 各家结论也不尽相同。

使用无灌流缺血模型( 缺血时间小于30 min) , 再灌注后功能恢复情况与缺血时代谢终产物积聚程度和再灌注时心肌可以获
得的代谢底物有关。

而在使用低灌流缺血模型的试验中, 由于缺血时间都相对较长( > 1 h) , 缺血损害部分不可逆。

再灌注后功能恢复情况主要与缺血损伤程度有关。

在心肌缺血发作后20~ 30 min, 远在心肌收缩力恢复之前有氧氧化就已经迅速恢复[ 18] 。

在再灌注开始时加强葡萄糖代谢可以改善并加速心肌功能的恢复, 有助于糖原的重新合成。

而抑制葡萄糖代谢则使这一过程延长。

再灌注心肌糖酵解作用增强可以使细胞内积聚的Ca2+ 降低[ 19], 可以推断糖酵解所生成的ATP 主要用于维持离子通道的功能。

但当糖酵解不能有效生成ATP 时, 再灌注使细胞内H+ 积聚, 激活Na+ /H+ 交换, 继而细胞内Na+ 增加, 激活Na+/ Ca2+ 交换, 使细胞内Ca2+ 增加( 即Ca2+ 超载) , 发生再灌注损伤。

而激活丙酮酸脱氢酶复合物( pyruvate dehy drogenase complex, PDC) 可以清除ATP 降解时所致H+ 增加, 减轻再灌注损伤, 改善再灌注心功能恢复。

缺血使AMP 增加, 激活AMP 依赖蛋白激酶, 抑制乙酰辅酶A 羧化酶( acetyl CoA carboxylase, ACC) 活性,丙二酰辅酶A( malonyl CoA) 减少, 其对酯酰肉毒碱转移酶1( CPT1) 的抑制作用解除, 使脂肪
酸氧化代谢增强, 对心肌功能的恢复有很强的负性作用。

综上所述, 在心肌缺血的治疗中加强心肌碳水化合物代谢可以改善心功能和/ 或减少组织
损害, 而血循环中高水平的脂肪酸抑制心肌葡萄糖代谢, 并可以进一步加重缺血所造成的损害。

表明改善心肌__能量代谢对减少心肌缺血所引起的损害有积极的作用。

因此心肌缺血的代谢干
预是一种很有发展前景的治疗方法, 可能成为继血运重建术后, 缺血性心脏病治疗的又一个希望。

心脏是一个高度需氧和耗能的器官，一旦缺血，心肌细胞迅速从有氧代谢转为无氧糖酵解，而后者产生ATP的能力只有前者的1/18。

研究表明，ATP的明显下降可进一步引起一系列代谢的异
常和紊乱：1）依赖ATP的细胞膜泵活性降低，膜电位改变及心电图ST段改变；2）心脏周期不同阶段依赖能量的Ca+隔室化机制活性降低，使Ca+内流增加，并激活膜磷酶，使膜磷脂降解为溶血磷脂，导致缺血性肌挛缩，并在此过程中产生氧自由基，进一步产生损害作用；3）缺血涉及的心肌纤维收缩性降低，部分是由于酸中毒和肌钙蛋白C亲和力降低的缘故，此外，酸中毒又可直接损害细胞的超微结构;4)阻碍ATP的降解并进一步阻断ATP的合成；5）缺血区同非缺血区形成
代谢梯度，成为引发恶性心律失常的主要因素之一等等，甚至最近有观点认为，能量代谢障碍可造成心肌细胞基因结构及表达的异常，细胞内的ATP水平是决定细胞发生凋亡或坏死的主要因素。

一旦缺血缺氧心肌细胞迅速执有氧代谢转为无氧糖酵解，ATP生成明湿减少。

ATP是细胞代谢的主要能量来源，细胞所处的生命状态和一切生命活动最终都依教ATP的水平。

如果轻度缺氧或短暂严重缺氧后复氧，细胞仍可生成部分ATP，可为凋亡所需能最提供保障，促使细胞发生凋亡。

反之，如果较长时阏严重缺氧，细胞由于ATP骤减导致凋亡所需熊蹙不足丽发生环死{当ATP 生或被完全撺制后细匏发生环死，提示ATP在缺氧诱导细胞死亡过程中是细胞死亡方式的决定性因紊之一。

葛根素可促进心肌缺盥再灌注损伤心功能的恢复，其作用机制可能与清除氧自由基、改善心肌髓量代谢等有关m]。

在线粒体能量合成障碍、Ca2+稳杰紊乱和大量自由基产生这三个病理过程中，能量代谢障碍攫可能是心肌缺血再潦涤摄伤的始动环节Ⅱ“。

能量代谢障碍导致细胞内钙超载，为了维持胞浆Ca钟稳态，线粒体从胞浆摄取过量的Ca抖，又导致线粒俸内ca抖升高。

高浓度妁ca抖可损害线粒体功能呻]，使线粒俸通透性改变，从而使氧化磷酸化效率降低，逃一步阻碍了ATP台成，造成恶性循环。

能量代谢障碍也是自自基产生的基础，自由基损伤叉可加重能量代谢障碍，两者也是互为因果的关蒹[1“w。

所以说，线粒馋损伤和能量代谢障碍是心既缺觑再灌注损伤的重要原因，细胞内的ATP水平是奂定细胞发生稠亡或坏死的主要因素[t6,1v]。

缺血时有氧代谢减慢，无氧代谢加快，冠脉血流减慢时，心肌对葡萄糖，脂肪酸的摄取增加，在体的缓慢的轻度缺血，葡萄糖代谢的上调仅限于胞液途径，而脂肪酸仍是主要的能量代谢底物来源。

在重度缺血时，脂肪酸的代谢明显受抑而葡萄糖的摄取占主导地位，葡萄糖、乳酸盐、丙酮酸盐均为心肌重要的能量代谢底物，而脂肪酸、酮体为非重要的代谢底物，葡萄糖对维持细胞的某些功能是必需的。

研究发现TMZ对葡萄糖的代谢有明显的影响，可使葡萄糖的摄取明显增加且这种增加与冠脉血流有关。

缺血时葡萄糖转位到了内质网膜，在缺血时糖原的快速降解可因此期葡萄糖摄取的增加而阻止储存糖原的快速耗竭。

动物与临床的研究表明在缺血再灌时给以葡萄糖，胰岛素K+可提高缺血赖受性与心肌收缩功能，这可能是因为糖酵解可作为一种缓冲机制起作用，有助于防止缺血再灌转换期有过多氧化底物时仅由氧化磷酸化产生的去赋能化,也可能是因为此期仅由氧化磷酸化产生的aTP是不足以维持心脏代谢与功能恢复的。

TMZ可抑制豚鼠心室肌细胞Na+-K+ATP酶的活性，明显提高离体灌注鼠心急性严重缺血后心肌细胞ATP水平。

长时间低温保存的鼠心在灌注液中加入TMZ可产生明显的保护作用，这与TMZ保存糖原，增加ATP/Pi比值，ATP消耗明显减少有关，缺血前能量耗竭降低有助于增加离体鼠心、兔心对缺血的赖受性[5]。

TMZ可使细胞代谢开关预先处于一种预备接受低氧刺激的应急状态，使细胞合成ATP时的耗能降低，因而在缺血再灌注损伤时高能磷酸盐的耗竭降低，保护心肌细胞，
这就是有关TMZ的代谢开关转换假说。

心肌缺血，是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。

心脏的供血不是一成不变的，而是始终存在着波动，但这种波动经过机体自身调节，促使血液供需相对恒定，保证心脏正常工作。

如果任何一种原因引起心肌缺血，经机体调节不能满足心脏工作需要，这就构成了真正意义上的心肌缺血。

心肌缺血对心脏和全身都可能带来许多不利影响。

氧是心肌细胞活动必不可少的物质，而氧是通过血液输送给细胞的。

心脏没有“氧仓库”，完全依赖心肌血供，所以一旦缺血，立刻会引起缺氧。

缺氧的直接后果是心肌细胞有氧代谢减弱，产能减小，使心脏活动时必需的能量供应不足，引起心绞痛、心律失常、心功能下降。

同时，代谢的废物也不能被有效及时地清除，易产生不利影响。

缺血、缺氧、缺能量，最终会影响心脏的收缩功能。

若有20％～25％的心肌停止收缩，通常会出现左室功能衰竭；若有40％以上的心肌不能收缩，就会有重度心泵功能衰竭。

如果这种情况突然发生，就会出现非常危险的心源性休克。

急性心肌梗死就常与这种情况相关。