自噬与姜黄素抗肿瘤作用的关系

中国医学科学院学报ＡＣＴＡＡＣＡＤＥＭＩＡＥＭＥＤＩＣＩＮＡＥＳＩＮＩＣＡＥ

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基金项目：吉林省科技厅自然科学基金（２０１３０１０１１４０ＪＣ）和吉林省大学生创新创业训练计划（２０１５）ＳｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＪｉｌｉｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ（２０１３０１０１１４０ＪＣ）ａｎｄＪｉｌｉｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＴｒａｉｎｉｎｇＰｒｏｇｒａｍｏｆＩｎｎｏｖａｔｉｏｎａｎｄＥｎｔｒｅｐｒｅｎｅｕｒｓｈｉｐｆｏｒＵｎｄｅｒｇｒａｄｕａｔｅｓ（２０１５）

·综　述·

自噬与姜黄素抗肿瘤作用的关系

徐继明，丁浩然，李质馨，王弘臖

吉林医药学院组织学与胚胎学教研室，吉林１３２０１３

通信作者：王弘臖　电话：０４３２ ６４５６００１６，电子邮件：ｊｕｎ３００１＠ｓｉｎａ ｃｏｍ

摘要：姜黄素是从中药姜黄中提取的具有多种药理作用的多酚类物质。近年来，姜黄素的抗肿瘤作用已经成为研究

热点之一。姜黄素在肿瘤细胞自噬中具有重要作用，主要通过磷酸腺苷激活的蛋白激酶 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、转录因子ＥＢ、Ｂｅｃｌｉｎ １／Ｂｃｌ ２、内质网应激等信号通路调控自噬。由于自噬与凋亡之间存在复杂的交互作用，深入探讨姜黄素诱导自噬的机制以及姜黄素诱导自噬对肿瘤细胞凋亡的影响，将为姜黄素治疗肿瘤提供思路。

关键词：姜黄素；细胞自噬；细胞凋亡

中图分类号：Ｑ２８ 文献标志码：Ａ 文章编号：１０００ ５０３Ｘ（２０１８）０４ ０５６８ ０５ＤＯＩ：１０ ３８８１／ｊ ｉｓｓｎ １０００ ５０３Ｘ １０００２

ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＣｕｒｃｕｍｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＥｆｆｅｃｔ

ＸＵＪｉｍｉｎｇ，ＤＩＮＧＨａｏｒａｎ，ＬＩＺｈｉｘｉｎ，ＷＡＮＧＨｏｎｇｊｕｎ

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｉｓｔｏｌｏｇｙａｎｄＥｍｂｒｙｏｌｏｇｙ，ＪｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｌｉｎ１３２０１３，Ｃｈｉｎａ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧＨｏｎｇｊｕｎ　Ｔｅｌ：０４３２ ６４５６００１６，Ｅ ｍａｉｌ：ｊｕｎ３００１＠ｓｉｎａ ｃｏｍ

ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｃｕｒｃｕｍｉｎｉｓａｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｅｘｔｒａｃｔｅｄｆｒｏｍｔｕｒｍｅｒｉｃｒｈｉｚｏｍｅａｎｄｈａｓｍｕｌｔｉｐｌｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓ Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｉｔｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｌｓｏ，ｃｕｒｃｕｍｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｖｉａｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇＡＭＰ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐ ｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＥＢ，Ｂｅｃｌｉｎ １，Ｂ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ２，ａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ Ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇｔｈｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｅｓｕｍｍａｉｚｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｕｒｃｕｍｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏ ｐｈａｇｙａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｎａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｗｉｔｈａｎａｔｔｅｍｐｔｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｎｓｉｇｈｔｓｏｎｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｕｒｃｕｍｉｎ；ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ

ＡｃｔａＡｃａｄＭｅｄＳｉｎ，２０１８，４０（４）：５６８－５７２

姜黄素是从姜黄根茎中提取到的酸性多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、清除自由

基、抗动脉粥样硬化等作用［１］

。尤为重要的是，美国

国立卫生研究院已经批准在腺瘤、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等多种癌症的临床试验中应用姜黄素。其抑制肿瘤机制包括，调控癌基因、抑癌基因表达，导致细

胞周期阻滞或细胞凋亡；抑制血管内皮生长因子减少

肿瘤新生营养血管生成［２］

。近年研究显示，姜黄素可

以诱导肝癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、胶质瘤、白

血病等多种肿瘤细胞自噬［

３］

。鉴于细胞自噬在肿瘤细胞生存与凋亡中起双向作用，本文主要综述细胞自噬的研究进展，姜黄素诱导肿瘤细胞自噬的途径及其与

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自噬与姜黄素抗肿瘤作用的关系

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６９　肿瘤细胞凋亡的关系，为姜黄素调控细胞自噬及治疗肿瘤提供理论基础。

细胞自噬的分类、过程与机制

细胞自噬是细胞为了应对缺氧、代谢应激和ＡＴＰ消耗，将细胞质基质、大分子物质和过量或损伤的细

胞器靶向运输到溶酶体降解的过程［４ ５］

。细胞自噬受

自噬相关基因调控，这些基因高度保守，在哺乳动物间有同源体。在一定程度上细胞自噬维持了蛋白质和细胞器的更新及清除平衡，避免细胞凋亡发生，但是过度自噬可能导致细胞死亡。细胞发生自噬性死亡时，细胞内可见大量自噬体和自噬性溶酶体，这是自噬性死亡区别于细胞凋亡以及细胞坏死的主要特征。

细胞自噬分类　根据底物进入溶酶体的途径，将细胞自噬分为３种类型：微自噬、分子伴侣介导的自

噬和巨自噬［６］。微自噬是溶酶体膜内陷，直接将细胞

内物质吞入并降解的过程。分子伴侣介导的自噬是可溶性蛋白质被分子伴侣识别，与溶酶体膜蛋白结合，

穿过溶酶体膜，进入溶酶体后再被降解的过程［７］

。通

常所指的细胞自噬为巨自噬，细胞质中的物质被双层膜包裹形成自噬体，再转运到溶酶体降解的过程。

细胞自噬过程　细胞自噬过程主要分为以下阶段，首先，细胞启动自噬反应，胞浆中出现大量的游离膜性结构，称为前自噬泡，这些双层膜来源于内质

网、高尔基体或者线粒体［８ １０］

。随着膜的逐渐延伸，

需要降解的物质被膜结构完全包绕形成自噬体，然后自噬体与溶酶体靶向融合形成自噬性溶酶体。自噬体外膜与溶酶体膜融合，自噬体内膜及其包裹的物质进入溶酶体，被溶酶体酶降解，降解产物返回胞浆循环使用。

细胞自噬机制　细胞自噬受多种信号途径调控，磷脂酰肌醇３ 激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３ ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ） 蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ，ＰＫＢ）（Ａｋｔ） 雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，

ｍＴＯＲ）信号是调控自噬的主要信号［１１ １３］

。ｍＴＯＲＣ１

通过直接磷酸化自噬相关基因１３（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ１３，ＡＴＧ１３）和Ｕｎｃ ５１样自噬激活激酶１（Ｕｎｃ ５１ ｌｉｋｅａｕｔｏｐｈａｇｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ１，ＵＬＫ１），抑制细胞自噬。细胞内ＡＴＰ减少或ＡＭＰ／ＡＴＰ增加时，腺苷酸激活的蛋白激酶（ＡＭＰ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）通过磷酸化ｍＴＯＲ调控相关蛋白Ｒａｐｔｏｒ抑制ｍＴＯＲＣ１活性、解除ｍＴＯＲＣ１对细胞自噬的抑制作用。尤为重

要的是Ａ

ＭＰＫ激活ＵＬＫ１，ＵＬＫ１激活并磷酸化ＡＴＧ１３，形成ＵＬＫ１ ＡＴＧ１３ 黏着斑激酶家族相互作用２蛋白（ＦＩＰ２００） ＡＴＧ１０１复合体，活化的ＵＬＫ１复合体从细胞质转移到内质网或其他位置，开始形成自噬膜。然后Ｕ

ＬＫ１激活ＰＩ３ＫⅢ复合体（由Ｖｐｓ３４、Ｂｅｃｌｉｎ １、Ｖｐｓ１５、ＡＴＧ１４等组成）活化细胞自噬反应。ＰＩ３ＫⅢ复合体通过结合紫外线抵抗相关基因和自噬／苄氯素１调节因子１催化Ｖｐｓ３４活性。活化的Ｖｐｓ３４促进磷脂酰肌醇３磷酸［

ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐ］形成，ＰＩ３Ｐ招募ＷＤ重复结构域磷酸肌醇交互蛋白２［１４］

促进早期自噬体形

成，并与囊泡形态有关。在启动细胞自噬时，ＵＬＫ１至关重要。

自噬泡的延伸和成熟依赖泛素样自噬体蛋白系统、ＡＴＧ１２系统和ＡＴＧ８系统（与哺乳动物ＬＣ３同源）。由ＷＤ重复结构域磷酸肌醇交互蛋白２招募ＡＴＧ１６Ｌ１与ＡＴＧ５和ＡＴＧ１２形成ＡＴＧ１２ ＡＴＧ５ ＡＴＧ１６Ｌ１超分子蛋白复合体（即ＡＴＧ１２系统），决定自噬泡的

形成位置［１５］

。然后，ＡＴＧ１２系统充当Ｅ３泛素酶将磷

脂酰乙醇胺（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＰＥ）连接到ＡＴＧ８系统。先由蛋白水解酶ＡＴＧ４切割ＬＣ３为ＬＣ３ Ｉ，在ＡＴＧ７和ＡＴＧ３作用下ＬＣ３ Ｉ和ＰＥ连接成ＬＣ３ Ⅱ

（ＡＴＧ８／ＰＥ复合体）［１６］

。ＬＣ３ Ⅱ促进自噬体的扩展以

及成熟，它是自噬体的标志蛋白，吸附于自噬体

膜［

１７］

。自噬体的最终形成受ＡＴＧ２Ａ和ＡＴＧ２Ｂ调节，具体过程并不清楚。

姜黄素诱导肿瘤细胞自噬的机制

借助荧光显微镜和电子显微镜，有研究显示姜黄素处理的肺腺癌Ａ

５４９细胞出现自噬体与自噬性溶酶体，３ ＭＡ抑制自噬作用后Ａ５４９细胞存活率增加［１８］

，

表明姜黄素调控自噬反应与肿瘤生存相关。现有研究表明，姜黄素能诱导口腔癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺腺癌、子宫平滑肌肉瘤等多种肿瘤发生自噬，受姜黄素调控的自噬信号如下。

姜黄素通过ＡＭＰＫ ｍＴＯＲ信号调控细胞自噬　姜黄素诱导人黑色素瘤Ａ３７５和Ｃ８１６１细胞以及胃癌ＳＧＣ ７９０１和ＢＧＣ ８２３细胞发生自噬时，降低了磷酸化ＡＫＴ、ｍＴＯＲ及Ｓ６Ｋ１表达，表明姜黄素抑制ＰＩ３Ｋ

ＡＫＴ ｍＴＯＲＣ１信号途径，促进细胞自噬［１９ ２０］。另有研

究显示，在乳腺癌ＭＤＡ ＭＢ ２３１细胞中使用姜黄素后，增加ＡＫＴ泛素化并促进ＡＫＴ聚集，结果ＡＫＴ表达降低；应用自噬抑制剂Ｃ

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