外泌体在肝细胞癌发生发展中的作用及潜在临床价值

的进展过程中，具有致癌特性的外泌体逐渐超过了抑制肿瘤的
， ）的迁移。 ｃｅｌｌ ＨＵＶＥＣ
ＣＤ９０ ＋
肝癌细胞分泌的外泌体将
外泌体，并最终将微环境转变为致瘤性。这些外泌体促进肿瘤 ｌｎｃＨ１９ 转移到ＨＵＶＥＣ，导致血管生成并促进细胞间黏附，从而
启动、血管生成、上皮细胞间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ － ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ 改变微环境促进ＨＣＣ 的发展。
摘要：外泌体具有促癌和抑癌的双重特性，其可通过改变肿瘤微环境，促进新生血管生成，调节上皮间质转化使肝癌细胞发生
增殖、侵袭和转移。 外泌体同样可调节各种生理和病理过程，从而对肝细胞癌具有调控作用，抑制肝癌细胞生长及转移，进而在临
床诊断与治疗中发挥重要作用。 指出通过免疫调节、重塑肿瘤微循环等可使外泌体成为有效的抗肿瘤治疗方式。
存率仅为６％［１］，大多数ＨＣＣ 病例由于慢性肝病、肝硬化等危险 细胞、血小板、淋巴细胞、巨噬细胞、脂肪组织来源的间充质干
因素导致，具有起病隐匿、发生发展迅速及死亡率高的特点［２］。 细胞（ ， ）、 ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ － ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ＡＭＳＣ
肝细胞癌（ＨＣＣ）是最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内， 致内容物降解，并且它们还与质膜融合，将内容物作为外泌体
ＨＣＣ 是肝癌的主要类型，约占原发性肝癌的８５％。死亡率居全 释放到细胞外空间，由所有细胞类型分泌并负责细胞间通
球第三，每年死亡人数超过８０ 万，生存期仅有３ ～６ 个月，５ 年生 讯［４］。外泌体由包括肿瘤细胞在内的各种身体组成细胞［如红
非运动肝细胞的迁移和侵袭［１２］。含ＭＨＣ － Ⅰ分子和热休克蛋 、 ２１０ ｅｐｈｒｉｎ 、 － Ｂ２ Ｄｅｌｔａ － ｌｉｋｅ ４ 配体（ＤＬＬ４）、血管生成素－ ２
白的肿瘤来源的外泌体增强了骨髓基质细胞的抗肿瘤活性。 （ ）、 ＡＮＧＰＴ２ ｃｉｒｃ －１００３３８ 和ＶＡＳＮ 等６ 种物质被上调，并且证
因此，寻找有助于ＨＣＣ 早期诊断、治疗和预后判断的生物标志物 成纤维细胞及肿瘤细胞间质细胞等］分泌，广泛存在于人体的
至关重要。外泌体包含多种生物活性物质，如蛋白质、ＤＮＡ、 血液、唾液、尿液、腹水和脑脊液中。外泌体包含了蛋白质、脂
ｍｉＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｍＲＮＡ、肿瘤基因和转录因子等，这些生物活性 质和核酸等生物大分子，如ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ 等［５］。
收稿日期： ；录用日期： ２０２１ － ０７ － １７
２０２１ － ０８ － ０２
通信作者：汪磊，２９２９１０７９３＠ ｑｑ． ｃｏｍ
外泌体可以作为载体启动抗癌免疫反应，也可以运输癌蛋 白和免疫抑制分子以破坏宿主免疫系统并有利于肿瘤的微环 境，帮助癌细胞免疫逃逸［８］。研究表明，ＨｅｐＧ２ 细胞的外泌体
物质的水平与肿瘤侵袭力和肿瘤微环境有一定关系，可通过介 １． ２ 外泌体的生物学功能 外泌体的功能取决于其来源的细
导ＨＣＣ 的相关信号通路，加剧ＨＣＣ 的发生、发展［３］。外泌体有 胞类型。一般来说，外泌体可参与包括细胞通讯、免疫反应、细
可能成为早期诊断ＨＣＣ 或转移的标志物，因此，充分了解外泌体 胞迁移、细胞分化、肿瘤侵袭和血管生成在内的多种生理和病
ｔｉｏｎ． Ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｐｈｙｓｉ
， ｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｔｈｕｓ ｐｌａｙｉｎｇ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｉｔ ｉｓ ｐｏｉｎｔｅｄ ｏｕｔ ｔｈａｔ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｍａｙ
细胞内化，然后通过激活ＰＩ３Ｋ／ ＡＫＴ 和ＭＡＰＫ 信号通路以及基 如ＶＥ － 钙粘蛋白（ＶＥ － ）、 Ｃａｄ ｐ１２０ － 连环蛋白（ｐ１２０）和封闭
质金属蛋白酶２（ＭＭＰ － ２）和ＭＭＰ － ９
的过度表达，显著促进
小带１ （ＺＯ
－
）有关 。 １
［１７］ ＨＣＣ
细胞来源的外泌体中ｍｉＲＮＡ
－
关键词：外泌体； 癌， 肝细胞； 肿瘤微环境 基金项目：国家自然科学基金（８１６６０７０５， ８１９６０７５１）
Ｒｏｌｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
增殖、迁移和侵袭，主要由ＨＣＶ － Ｅ２ 刺激的肝癌细胞产生的外 皮细胞，ｃｉｒｃ －１００３３８ 不仅促进内皮细胞增殖和血管生成，还增
泌体将ｌｎｃＲＮＡ ＦＡＬ１ 传递给Ｈｕｈ７ 和ＨｅｐＧ２ 细胞来发挥作 加了血管通透性［２０］。在肝癌细胞的外泌体检测出高水平
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临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３８ ３ ２０２２ ３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．３ Ｍａｒ．２０２２
激活脂肪细胞中的几种激酶和ＮＦ － κＢ，并促进炎症细胞因子 ２ 外泌体在ＨＣＣ 发生、发展中的作用
的分泌、肿瘤生长和迁移、血管生成和炎症浸润。一旦肿瘤病 外泌体参与ＨＣＣ 的形成和发展，包括重塑肿瘤微环境、细
灶太大而无法获得足够的营养，肿瘤微环境就会发生坏死和炎 胞间通讯、免疫调节、细胞分化、迁移和侵袭、血管生成和耐药
症并诱导血管生成［９］。
性等，对ＨＣＣ 具有双向作用（图１）。
图１ 外泌体的组成及参与ＨＣＣ 的形成和发展
２． １ 外泌体通过影响微环境促进肝癌的增殖、迁移 在ＨＣＣ 效地促进了人脐静脉内皮细胞（ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
， ， ， ， （ ＬＵＯ Ｙｅｈａｏ１ ＸＵ Ｄｏｎｇｈａｎ２ ＬＹＵ Ｔｉｎｇ３ ＺＨＡＯ Ｔｉｅｊｉａｎ１ ＷＡＮＧ Ｌｅｉ４ ． １． Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｚｈｕａｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ Ｂａｓｉｓ ａｎｄ Ａｐ ， ， ， ； ， ｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｕａｎｇｘｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｎａｎｎｉｎｇ ５３０２００ Ｃｈｉｎａ ２． Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｃａｕ ， ， ， ； ， ， ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｍａｃａｕ ９９９０７８ Ｃｈｉｎａ ３． Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｈｕｂｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｏｒ Ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ Ｅｎｓｈｉ Ｈｕｂｅｉ ， ； ， ， ， ） ４４５０００ Ｃｈｉｎａ ４． Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｇｕａｎｇｘｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｎａｎｎｉｎｇ ５３０２００ Ｃｈｉｎａ ： ， （ ： ） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ ＷＡＮＧ Ｌｅｉ ２９２９１０７９３＠ ｑｑ． ｃｏｍ ＯＲＣＩＤ ００００ － ０００２ － ２７４６ － ４４２５
释放。更重要的是，ＰＩ３Ｋ／ Ａｋｔ 信号通路被认为是Ｖｐｓ４Ａ 相关 胞分泌的外泌体表面检测到高水平的ＡＮＧＰＴ２ 可以将其输送
ｍｉＲＮＡ 最有可能的靶通路［１３］。肥大细胞在肿瘤微环境中富 到内皮细胞，促进内皮细胞的血管生成。此外，肝癌细胞分泌
集，也促进肿瘤的发生和发展。肥大细胞显著增强肝癌细胞的 的外泌体中检测到高水平的ｃｉｒｃ － １００３３８，它可以被输送到内
刺激表观遗传变异和支持转移克隆的生长。研究［１１］显示，ＨＣＣ ＮＡ －１０３ 在肝癌细胞的外泌体中明显增加并可以被递送到内
患者血清外泌体ｍｉＲＮＡ －６６５ 水平显著升高，与肿瘤大小、临床 皮细胞，导致内皮完整性破坏以及血管通透性增加，最终促进
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分期、局部侵袭和转移呈正相关。如ＭＥＴ 原癌基因可以被肝 ＨＣＣ 转移，其机制与抑制ｍｉＲＮＡ － １０３ 表达膜相关黏附分子，
ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）、基质重塑和免疫调节，它们协同支持肿瘤进 ２． ２ 外泌体通过靶向内皮细胞促进肝癌血管生成 肿瘤细胞
行增殖和迁移［１０］。研究表明，外泌体的分泌有可能是协调肿 可以通过释放外泌体中的内容物来调节内皮细胞的行为，进而
瘤异质性的一种机制，促进具有不同基因型细胞的协同作用， 增加血管通透性，促进血管生成，导致肿瘤转移和生长。ｍｉＲ
之间的小细胞外囊泡，是细胞外囊泡的一种亚型，通过在多囊 的方式进行信息传递，携带的各种细胞因子和蛋白质在细胞与
泡体中内吞形成腔内囊泡。胞内多泡体可以与溶酶体融合，导 其微环境之间的细胞间通信中起关键作用，为癌细胞的生存和
生长提供合适的环境［７］。
： ＤＯＩ １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０２２． ０３． ０４１
罗业浩，等． 外泌体在肝细胞癌发生发展中的作用及潜在临床价值
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外泌体在肝细胞癌发生发展中的作用及潜在临床价值
罗业浩１，许栋涵２，吕 挺３，赵铁建１，汪 磊４
１ 广西中医药大学壮医方药基础与应用研究重点实验室，南宁５３０２００；２ 澳门科技大学中医学院，澳门９９９０７８； ３ 湖北民族大学医学部，湖北恩施４４５０００；４ 广西中医药大学赛恩斯新医药学院，南宁５３０２００
对ＨＣＣ 进展的作用机制，对其早期诊断、治疗具有重要价值。 理过程［６］。主要是由于其具有脂质双分子层的结构特征，能够
１ 外泌体概述
有效保护其内容物的活性，方便其在细胞间穿梭以促进细胞间
１． １ 外泌体的来源及包含成分 外泌体是大小在３０ ～ １５０ ｎｍ 的通讯。外泌体可以与特定的受体结合，通过释放囊泡内容物
ｂｅｃｏｍｅ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．
： ； ， ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｅｘｏｓｏｍｅｓ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ： （ ， ） Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｕｎｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ ８１６６０７０５ ８１９６０７５１
的增殖和转移。Ｖｐｓ４Ａ 是外泌体释放的关键调节因子，可能在 终导致肿瘤血管生成［１８］。一项研究［１９］发现ｅｐｈｒｉｎ － Ｂ２ 和ＤＬＬ４
肝癌细胞中充当肿瘤抑制因子。它降低了细胞对外泌体的反 的高表达水平是通过Ｎｏｔｃｈ 信号通路的上调所实现的，可以使其
应，抑制了外泌体的生物活性，并增强了外泌体致癌ｍｉＲＮＡ 的 通过外泌体进入内皮祖细胞并促进肿瘤血管生成。在ＨＣＣ 细
当在体外用肿瘤来源的外泌体脉冲时，骨髓基质细胞可以促进 实与活性内皮依赖性血管生成有关。ｍｉＲＮＡ － ２１０ 可以通过外
同源ＨＣＣ 的迁移。
泌体进入内皮细胞，然后ｍｉＲＮＡ － ２１０ 直接靶向ＳＭＡＤ４ 和
ＨＣＣ 细胞来源的外泌体也可以改变微环境来促进癌细胞 ＳＴＡＴ６ 并下调它们的表达，从而促进内皮细胞的小管形成，最
： ， ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｈａｖｅ ｔｈｅ ｄｕａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓ
， ， ｔａｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｌｔｅｒｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ － ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉ