系统性红斑狼疮患者miRNA异常在TLR79-IFN通路中的作用机制

中国免疫学杂志2022年第38卷
系统性红斑狼疮患者miRNA异常在TLR7/9-IFN通路中的作用机制
张汉清邬秀娣①（宁波大学医学院，宁波315211）
中图分类号R593.24文献标志码A文章编号1000-484X（2022）10-1278-05
［摘要］系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的以自身抗体大量产生为特点的慢性系统性自身免疫性疾病，发病机制尚未明确。

近年来研究发现miRNA可通过多种方式参与SLE发病机制。

本文重点阐述SLE患者miRNA异常对TLR7/9-IFN通路的影响，以利于进一步探讨SLE发病机制，为寻找新型靶向治疗药物提供思路。

［关键词］系统性红斑狼疮；微小RNA；Toll样受体；干扰素
Mechanism of miRNA dysregulation in TLR7/9-IFN signaling pathway in patients with systemic lupus erythematosus
ZHANG Hanqing，WU Xiudi.School of Medicine，Ningbo University，Ningbo315211，China ［Abstract］Systemic lupus erythematosus（SLE）is a complex chronic systemic autoimmune disease characterized by produc⁃tion of a large number of autoantibodies，but exact pathogenesis is not clear.In recent years，it has been found that microRNA
（miRNA）can participate in pathogenesis of SLE in many ways.This paper focuses on influence of miRNA dysregulation on TLR7/9-IFN signaling pathway in patients with SLE，in order to further explore pathogenesis of SLE and provide a theoretical basis for finding new targeted therapeutic drugs.
［Key words］Systemic lupus erythematosus；microRNA；Toll-like receptor；IFN
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种典型自身免疫性疾病，可累及多个器官与系统。

其发病机制涉及免疫、遗传和环境危险因素等相互作用［1］。

miRNA是一类内源性非编码小RNA，长度为19~25个核苷酸，通过降解特定靶mRNAs或抑制其翻译，转录后负向调节基因表达［2］。

近年来，广泛研究表明miRNA异常在SLE发病机制中起关键作用，其机制包括T、B细胞自身反应性上调、Ⅰ型干扰素（IFN）通路激活等［3］。

Toll受体（Toll-like receptor，TLR）是一种模式识别受体，目前认为TLR7/9信号通路为SLE患者Ⅰ型IFN产生的主要机制（图1），在SLE发病机制中占据重要地位［4］。

本文主要阐述miRNA异常对TLR7/9-IFN通路的影响，希望为寻找与SLE发病机制相关的新靶向药物提供思路。

1TLR7/9-IFN通路与SLE
1.1TLR7/9-IFN通路与性别差异2006年，BERGHÖFER等［5］首次证实健康人群存在一种性别依赖的IFN-α诱导途径，即TLR7会诱导女性外周血淋巴细胞产生更多IFN-α，并排除与雌激素信号、TLR7基因X失活逃逸相关，而TLR9-IFN-α途径则无此性别差异。

2018年WEBB等［6］采用青春期前与
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2022.10.023
①宁波市第一医院风湿免疫科，宁波315000。

作者简介：张汉清，女，在读硕士，主要从事风湿免疫相关方面的研究，E-mail：zhanghanqing150@。

通信作者及指导教师：邬秀娣，女，硕士，主任医师，硕士生导师，
主要从事风湿免疫相关方面的研究，E-mail：
awu1100@。

Note：In SLE，self-RNA-triggered TLR7signalling and self-DNA-trig⁃gered TLR9signalling from endosomes activate MyD88and other signal mediators，importantly IRF7，which promote strong typeⅠIFN production.IFN.Interferon；TLR.Toll-like receptor；MyD88.
Myeloid differentiation primary-response gene88；IRF7.Interferon-regulatory factor7；BTK.Bruton´s tyrosine kinase；IRAK.Inter⁃leukin-1-receptor-associated kinase；OPN.Osteopontin；TAK1.
Transforming-growth-factor-β-activated kinase1；TRAF.TNF receptor-associated factor.
图1SLE中TLR7/9-IFN信号通路［4］
Fig.1TLR7/9-IFN signalling pathway in SLE［4］
··1278
张汉清等系统性红斑狼疮患者miRNA异常在TLR7/9-IFN通路中的作用机制第10期
青春期后健康年轻人、接受跨性激素治疗的变性人（即出生性别为女性的人服用睾酮，出生性别为男性的人服用雌二醇）及患有特纳综合征的年轻女性组成试验模型，解除X染色体数量与性激素环境之间的传统相关性。

这种独特的试验模型提示：①女性性别和青春期后阶段是人体内TLR7诱导IFN-α产量较高的独立相关因素，具体来说，如果存在两条X染色体，无论血清性激素水平如何，浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）在TLR7刺激后特异性产生更多Ⅰ型IFN；且仅1条X染色体存在时，Ⅰ型IFN水平与睾酮呈正相关，存在两条X染色体时则与睾酮呈负相关；②青春期后女性TLR7基因表达上调；③IFN刺激后，青春期后志愿者体内外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，
PBMC）IFN诱导基因（IFN-stimulated gene，ISG）表达上调，其水平与血清雌二醇浓度呈正相关。

以上发现可能解释女性性成熟时儿童SLE（jSLE）易感性增加的原因。

WEBB等［6］对青春期后健康年轻人及年龄相匹配的低疾病活动度jSLE患者（两组样本间血清睾酮、雌二醇浓度、IFN产量差异无统计学意义）进行分析，发现PBMC TLR7表达在jSLE组无性别差异，男性jSLE患者PBMC TLR7基因表达水平显著高于健康男性志愿者，提示TLR7过度表达可能是男性jSLE发生的一个重要因素。

SHEN等［7］证实东亚人群TLR7单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）rs3853839（G/C）在SLE患病风险中有性别差异，男性SLE患者频率显著高于女性对照组，其可通过上调TLR7-Ⅰ型IFN通路表达，参与SLE发生。

与性别差异有关的TLR7-IFN通路给SLE分子发病机制带来新见解，也为男女性患者精细化治疗提供研究方向。

1.2TLR7/9-IFN通路与动脉粥样硬化ROMAN 等［8］发现各年龄段SLE患者动脉粥样硬化患病率均高于健康对照组，40岁以下年轻患者尤为突出，其患病率是对照组的5.6倍，且SLE患者早期动脉粥样硬化与慢性炎症相关。

NIESSNER等［9］采用TLR9配体CpG诱导动脉粥样硬化斑块pDC释放IFN-α，发现IFN-α可通过上调斑块处髓系树突状细胞与巨噬细胞TLR4表达，使TNF-α、IL-12和基质金属蛋白酶9等细胞因子产量升高，介导组织损伤，打破斑块稳定性，发挥炎症放大器作用。

这说明是远处的病毒感染或组织损伤，同样可通过pDC-TLR7/9-IFN-α途径增加动脉粥样硬化斑块破裂的风险，甚至造成血栓形成、发生急性梗死。

2015年CLEMENT等［10］利用多色流式细胞术发现表达CXCR3+外周血
CD4+T细胞频率与SLE患者颈内动脉壁厚度呈正相关，首次证实T细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、髓系树突状细胞、pDC及B细胞中，pDC是TLR9刺激后IFN-α的主要来源。

同时CLEMENT等［10］利用载脂蛋白E缺陷（ApoE−/−）小鼠模型，证实来源于pDC的IFN-α诱导冠状动脉内皮细胞产生CXCR3配体，并促进CD4+CXCR3+T细胞增殖、迁徙入动脉壁，导致动脉粥样硬化进展，表明pDC-TLR9-IFN-α通路可加快SLE患者动脉粥样硬化发展。

GENG等［11］于2018年发现相较于单基因敲除及野生型小鼠，载脂蛋白E缺陷与FasL缺陷（gld.）的双基因敲除C57BL/6小鼠（gld.ApoE−/−小鼠）正常饮食条件下表现出狼疮样疾病加重与动脉粥样硬化加速，体内外实验证实，通过激活TLR7/9信号通路过度表达的Ⅰ型IFN可能通过抑制gld.ApoE−/−小鼠内皮祖细胞数量或功能加速动脉粥样硬化发展。

1.3TLR7/9-IFN通路与狼疮小鼠模型
1.3.1自发性狼疮鼠模型2006年PATOLE等［12］发现5周龄健康自发性狼疮模型MRLlpr/lpr小鼠除TLR3外，其他TLR mRNA肾脏表达较脾脏低，20周龄肾炎性MRLlpr/lpr小鼠肾脏TLR1-9mRNA表达上调，以上结果提示免疫复合物肾小球肾炎加重可能与TLRs特异性表达有关。

同年PAWAR等［13］通过肾炎性MRLlpr/lpr小鼠肾脏切片免疫染色发现TLR7在浸润ERHR3阳性巨噬细胞及少量CD11c阳性树突状细胞中表达，肾小球系膜细胞无表达，且体内外实验证实，TLR7激动剂可诱导MRLlpr/lpr小鼠单核细胞与树突状细胞分泌IFN-α、IL-12p70等细胞因子并加重16~18周龄MRLlpr/lpr小鼠狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）。

CHRISTENEN等［14］发现TLR9缺失时狼疮易感小鼠病情加重，淋巴细胞与pDC激活，血清IgG与IFN-α水平升高，相反TLR7基因缺陷小鼠病情有所改善。

1.3.2诱导性狼疮鼠模型降植烷（TPMD）诱导的SLE小鼠模型适合研究人类SLE与IFN相关发病机制，其肾脏疾病与自身抗体的产生严格依赖于Ⅰ型IFN受体信号传递，Ⅰ型IFN主要来源于高表达Ly6C的未成熟单核细胞，其产生完全由TLR7-MyD88信号介导［15］。

2016年，BOSSALLER等［16］分别为野生型与TLR9−/−BALB/c小鼠注射磷酸盐缓冲液（PBS）或TMPD后比较肾组织切片，发现TPMD+-TLR9−/−BALB/c表现出更严重的肾小球肾炎，伴有新
·
·1279
中国免疫学杂志2022年第38卷
月体形成及硬化，且存活率最低；TPMD+-野生型BALB/c肾脏病变较轻；PBS组小鼠均未出现任何肾脏病变迹象，说明TLR9表达在TMPD诱导的BALB/c 小鼠自身免疫中起保护作用。

分别给BALB/c野生型、TLR9−/−及TLR7−/−小鼠腹腔注射PBS、TMPD，分析第4天腹膜细胞，发现与注射TMPD的野生型或TLR7−/−小鼠相比，TMPD+-Tlr9−/−组Ly6C hi炎症性单核细胞数量显著升高且TLR7与ISG高表达。

说明TLR7驱动的SLE模型中，TLR9起负向调控作用。

这些发现揭示尽管有产生IFN的共同信号通路，但TLR7与TLR9可能存在反作用，TLR9似乎在SLE小鼠模型疾病发展过程中起保护作用，具体机制值得进一步探索，因此精准TLR靶向药研发有远大前景。

2miRNA调控TLR7/9-IFN通路在SLE 发病机制作用
PARADOWSKA-GORYCKA等［17］在2020年的一项研究中首次比较混合性结缔组织病、SLE、系统性硬化症患者全血TLR3/7/8/9与IFN-α/β/γ表达谱，发现仅SLE患者表达IFN-γ、TLR3及TLR8，SLE患者TLR7、IFN-α及IFN-β表达为三种患者中最高，且亦存在TLR9表达。

这些结果再次证实TLR-IFN途径在SLE发病机制中有区别于其他自身免疫性疾病的独特地位。

健康人和SLE患者部分TLR通路相关miRNAs存在差异性表达，如miR-155、miR-146a、miR-21［18-20］。

本文将进一步阐述这几种miRNAs与SLE TLR7/9-IFN信号通路的关系。

2.1miR-146a
2.1.1miR-146a可通过调节TLR7/9-IFN通路参与SLE发病KARRICH等［21］研究表明pDC经TLR7/9刺激后表达miR-146a，miR-146a可通过下调Bcl2-A1，与靶向髓样分化因子88（myeloid differentiation pri⁃mary response gene88，MyD88）/TNF受体相关因子（TNF receptor-associated factor，TRAF）6/IL受体相关激酶（IL-1receptor-associated kinase，IRAK）1信号通路，共同调控pDC存活、成熟及表达Ⅰ型IFN。

崔慧娟等［22］研究发现，SLE患者外周血miR-146a表达下调，使其对靶基因TRAF6/IRAK1的负调控作用减弱，导致TRAF6/IRAK1mRNA表达上调，引起下游Ⅰ型IFN产生，而过度活化的Ⅰ型IFN通路在SLE 发生发展中发挥作用。

2017年，WU等［23］证实LN肾组织miRNA-146a可直接靶向并负向调控TRAF6表达。

ZHU等［19］检测128例LN患者与30例健康对照者PBMC miR-146a及其靶基因TRAF6表达，发现miR-146a与TRAF6对LN有诊断价值，其AUC分别为0.821和0.897，生存曲线提示miR-146a降低与TRAF6上调可加快LN终末期肾病进展并提升其1年内复发的可能性。

2.1.2miR-146a在SLE中有调控IFN通路下游途径的作用TANG等［24］采用TaqMan PCR检测47例SLE患者血液样本白细胞miR-146a表达，结果表明SLE患者miR-146a表达显著低于对照组，且与SLE 疾病活动性呈负相关。

进一步研究显示过表达miRNA-146a可靶向TLR信号通路关键级联蛋白IRF（IFN-regulatory factor）-5与STAT（signal trans⁃ducer and activator of transcription）-1，下调狼疮患者ISG表达，对Ⅰ型IFN通路起负向调节作用。

而SLE Ⅰ型IFN亦可抑制miRNA-146a成熟，导致SLE炎症持续发展并上调其炎症基因表达［25］。

以上研究表明miR-146a可能参与SLE多系统发病机制，有作为疾病活动性指标及诊断生物标志物的潜力，也可将通过调节TLR7/9-IFN信号通路及其下游信号途径作为治疗SLE的潜在靶点。

目前已有学者尝试开发miRNA疗法。

PAN等［26］应用大肠杆菌表达系统制备含miR-146a的噬菌体MS2病毒样颗粒（virus-like particles，VLP），将其注入BXSB狼疮易感小鼠体内，发现MS2-miR146a VLP疗法致自身抗体、总IgG及包括IFN-α在内的促炎细胞因子表达显著下调。

2.2miR-155miRNA生成过程中，通常miRNA前体（pre-miRNAs）进入细胞质后被核酸内切酶Dicer 加工成双链miR-miR*，随后分离为成熟的前导链miRNA与过客链miRNA*［27］。

ZHOU等［28］首次证实miRNA及其伴侣miRNA*在同一生理过程中的合作效应。

应用TLR7刺激从健康人PBMC中提纯的pDC，发现其可通过JNK途径显著诱导miR-155及其伴侣miR*-155表达。

进一步研究发现miR-155*通过靶向TLR通路负向调控因子IRAKM促进IFNα/β产生，随后miR-155通过靶向TAB2抑制IFNα/β产生，二者合作发挥对TLR7-Ⅰ型IFN通路的动态微调作用。

TANG等［29］证实MyD88是miR-155的靶基因。

CHARRIERD等［30］2012年发现人脐血pDCsTLR9-MyD88/IRAK1/IRF7通路转录后被高表达的miR-146a与miR-155抑制，降低了IFN产量。

以上研究说明miR-155可通过多靶点发挥调控TLR7/9-IFN信号通路的作用。

KAGA等［31］2015年发现与健康人相比，未治疗的SLE患者PBMC IFN-α表达上调，且与显著下调
··1280
张汉清等系统性红斑狼疮患者miRNA异常在TLR7/9-IFN通路中的作用机制第10期
的miR-155、miR-17及miR-181b表达呈负相关，提示miR-155可能通过抑制IFN-α表达参与SLE发生发展。

关于SLE miR-155与TLR7/9-IFN信号通路的关系仍需深入研究。

2.3外泌体miR-21
2.3.1SLE外泌体miR-21可能有病理作用外泌体是一种细胞外囊泡（EVs），因其有传递核酸、蛋白等生物活性物质，进而沟通细胞间通讯的特殊作用，成为近年来肿瘤及自身免疫性疾病的研究热点［32-33］。

2019年TANGTANATAKUL等［34］发现活动期LN患者尿液外泌体miR-21表达显著下调，且与蛋白丢失及肾小球滤过率呈负相关。

同年SOLÉ等［35］发现LN尿液外泌体miR-21、miR-150、miR-29c 表达与肾脏纤维化指数呈正相关。

这些研究可提供一种部分替代肾穿刺的LN疾病进展预测方法及早期肾纤维化无创检验方法。

2020年LI等［20］分离
38例SLE患者与18例健康对照者的血清外泌体，采用RT-qPCR检测发现血清外泌体miR-21表达上调，与蛋白尿呈正相关、与抗SSA/Ro抗体呈负相关。

以上研究表明外泌体miR-21存在于多种体液中，有可能作为监测SLE疾病活动度、指导LN临床分期的标志物。

2.3.2外泌体miR-21可通过激活TLR7-IFN通路参与SLE发病CHEN等［36］证实miR-21可在转录后负向调控TLR信号通路MyD88与IRAK1，抑制IFN-α产生。

2017年YOUNG等［37］发现SLE存在一种新的固有炎症信号通路，EVs包裹的miR-21可作为TLR8的内源性配体诱导细胞因子表达。

以上结果说明miR-21不仅可在转录后调节TLR，亦可作为TLR配体发挥作用。

SALVI等［38］在2018年的一项研究进一步证实了这一点，其采用超速离心与密度梯度离心法从SLE患者血浆中提纯外泌体，发现可诱导人pDC产生Ⅰ型IFN。

将包含miR-21在内的含IFN诱导基序（IFN induction motif，IIM）的miRNA利用脂质体转染至pDC，可使IFN大量产生，且诱导IRF7（使Ⅰ型IFN产生的主要转录因子）发生核转位。

免疫荧光法发现这种IIM mRNA定位于早期内体，且以剂量依赖方式减少TLR7配体R848诱导的IFN-α产量。

以上研究结果表明SLE miRNA数量异常且部分miRNAs功能异常。

外泌体miR-21可作为分泌型炎症介质参与外泌体细胞间通讯过程，通过激活TLR7大量表达IFN，参与SLE病理过程。

提示靶向miR-21及任何可能作为TLR配体的miRNA是抑制SLE炎症的一种新治疗策略。

未来可应用小鼠模型进一步验证miR-21病理机制。

2.4其他miRNAs DENG等［39］发现白种人SLE PBMC miR-3148与TLR7mRNA水平呈负相关。

rs3853839是TLR7-TLR8区域内唯一显示与SLE一致且独立关联的SNP，其G等位基因及转录本表达上调与SLE发病风险升高相关，而miR-3148下调导致风险G等位基因降解较慢，引起TLR7mRNA水平升高。

KAGA等［31］发现SLE患者PBMC IFN-α表达上调，miR-181b显著下调，二者呈负相关，萤光素酶基因分析显示miR-181b可靶向IFN-α。

以上研究说明miRNA可通过调节TLR7/9-IFN通路多个关键分子在SLE中发挥病理作用。

3结语
综上所述，尽管目前SLE发病机制不明确，但越来越多的研究证实miRNA在SLE发病机制中的重要性。

miRNA可对TLR7/9分子本身及TLR7/9-IFN 通路关键信号级联分子进行转录后水平调控，亦可作为TLR配体直接激活信号通路。

未来的研究需进一步探讨SLE、miRNA及TLR7/9-IFN通路三者间联系，挖掘miRNA在预测疾病进展、早期诊断、疾病活动性评价方面作为标志物与治疗靶点的潜力。

参考文献：
［1］CHYUAN I T，TZENG H T，CHEN J Y.Signaling pathways of TypeⅠand TypeⅢinterferons and targeted therapies in systemic
lupus erythematosus［J］.Cells，2019，8（9）：963.DOI：10.3390/
cells8090963.
［2］SHEN N，LIANG D，TANG Y，et al.MicroRNAs-novel regula⁃tors of systemic lupus erythematosus pathogenesis［J］.Nat Rev
Rheumatol，2012，8（12）：701-709.DOI：10.1038/nrrheum.
2012.142.
［3］LONG H，WANG X，CHEN Y，et al.Dysregulation of microRNAs in autoimmune diseases：pathogenesis，biomarkers and potential
therapeutic targets［J］.Cancer Lett，2018，428：90-103.DOI：
10.1016/j.canlet.2018.04.016.
［4］GILLIET M，CAO W，LIU Y J.Plasmacytoid dendritic cells：sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases
［J］.Nat Rev Immunol，2008，8（8）：594-606.DOI：10.1038/nri
2358.
［5］BERGHÖFER B，FROMMER T，HALEY G，et al.TLR7li⁃gands induce higher IFN-αproduction in females［J］.J Immunol，
2006，177（4）：2088-2096.DOI：10.4049/jimmunol.177.4.2088.
［6］WEBB K，PECKHAM H，RADZISZEWSKA A，et al.Sex and pubertal differences in the type1interferon pathway associate
with both X chromosome number and serum sex hormone concen⁃
tration［J］.Front Immunol，2019，9：3167.DOI：10.3389/fimmu.
2018.03167.
［7］SHEN N，FU Q，DENG Y，et al.Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor7（TLR7）with male systemic lupus ery⁃
thematosus［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（36）：15838-
15843.DOI：10.1073/pnas.1001337107.
［8］ROMAN M J，SHANKER B A，DAVIS A，et al.Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythe⁃
中国免疫学杂志2022年第38卷
matosus［J］.N Engl J Med，2003，349（25）：2399-2406.DOI：
10.1056/NEJMoa035471.
［9］NIESSNER A，SHIN M S，PRYSHCHEP O，et al.Synergistic proinflammatory effects of the antiviral cytokine interferon-alpha
and Toll-like receptor4ligands in the atherosclerotic plaque［J］.
Circulation，2007，116（18）：2043-2052.DOI：10.1161/CIRCU⁃
LATIONAHA.107.697789.
［10］CLEMENT M，CHARLES N，ESCOUBET B，et al.CD4+CXCR3+ T cells and plasmacytoid dendritic cells drive accelerated athero⁃
sclerosis associated with systemic lupus erythematosus［J］.J Auto⁃
immun，2015，63：59-67.DOI：10.1016/j.jaut.2015.07.001.
［11］GENG L，WANG S，LI X，et al.Association between typeⅠinterferon and depletion and dysfunction of endothelial progeni⁃
tor cells in C57BL/6mice deficient in both apolipoprotein E and
Fas ligand［J］.Curr Res Transl Med，2018，66（3）：71-82.DOI：
10.1016/j.retram.2018.02.002.
［12］PATOLE P S，PAWAR R D，LECH M，et al.Expression and regulation of Toll-like receptors in lupus-like immune complex
glomerulonephritis of MRL-Fas（lpr）mice［J］.Nephrol Dial
Transplant，2006，21（11）：3062-3073.DOI：10.1093/ndt/gfl336.
［13］PAWAR R D，PATOLE P S，ZECHER D，et al.Toll-like re⁃ceptor-7modulates immune complex glomerulonephritis［J］.J
Am Soc Nephrol，2006，17（1）：141-149.DOI：10.1681/ASN.
2005070714.
［14］CHRISTENSEN S R，SHUPE J，NICKERSON K，et al.Toll-like receptor7and TLR9dictate autoantibody specificity and
have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine
model of lupus［J］.Immunity，2006，25（3）：417-428.DOI：10.
1016/j.immuni.2006.07.013.
［15］REEVES W H，LEE P Y，WEINSTEIN J S，et al.Induction of autoimmunity by pristane and other naturally occurring hydrocar⁃
bons［J］.Trends Immunol，2009，30（9）：455-464.DOI：10.
1016/j.it.2009.06.003.
［16］BOSSALLER L，CHRIST A，PELKA K，et al.TLR9deficiency leads to accelerated renal disease and myeloid lineage abnorma-
lities in pristane-induced murine lupus［J］.J Immunol，2016，
197（4）：1044-1053.DOI：10.4049/jimmunol.1501943.
［17］PARADOWSKA-GORYCKA A，WAJDA A，STYPINSKA B，et al.
Variety of endosomal TLRs and Interferons（IFN-α，IFN-β，
IFN-γ）expression profiles in patients with SLE，SSc and MCTD
［J］.Clin Exp Immunol，2020，204（1）：49-63.DOI：10.1111/
cei.13566.
［18］STYPINSKA B，WAJDA A，WALCZUK E，et al.The serum cell-free microRNA expression profile in MCTD，SLE，SSc，
and RA patients［J］.J Clin Med，2020，9（1）：161.DOI：10.
3390/jcm9010161.
［19］ZHU Y，XUE Z，DI L.Regulation of MiR-146a and TRAF6in the diagnose of lupus nephritis［J］.Med Sci Monit，2017，23：
2550-2557.DOI：10.12659/msm.900667.
［20］LI W，LIU S，CHEN Y，et al.Circulating exosomal micro-RNAs as biomarkers of systemic lupus erythematosus［J］.Clin⁃
ics，2020，75：e1528.DOI：10.6061/clinics/2020/e1528.
［21］KARRICH J J，JACHIMOWSKI L C M，LIBOUBAN M，et al.
MicroRNA-146a regulates survival and maturation of human
plasmacytoid dendritic cells［J］.Blood，2013，122（17）：3001-
3009.DOI：10.1182/blood-2012-12-475087.
［22］崔慧娟，唐元家，罗晓兵，等.系统性红斑狼疮患者中miR-146a表达缺陷与Ⅰ型干扰素通路过度活化相关［J］.现代免
疫学，2008，28（4）：279-284.
［23］WU S，WANG J，LI F.Dysregulation of miRNA-146a contri-butes to the development of lupus nephritis via targeting of
TRAF6［J］.Per Med，2017，14（2）：131-139.DOI：10.2217/pme-
2016-0065.
［24］TANG Y，LUO X，CUI H，et al.MicroRNA-146A contributes to abnormal activation of the typeⅠinterferon pathway in human
lupus by targeting the key signaling proteins［J］.Arthritis Rheum，
2014，60（4）：1065-1075.DOI：10.1002/art.24436.［25］QU B，CAO J，ZHANG F，et al.TypeⅠinterferon inhibition of MicroRNA-146a maturation through up-regulation of mono⁃
cyte chemotacticprotein-induced protein1in systemic lupus ery⁃
thematosus［J］.Arthritis Rheumatol，2016，67（12）：3209-3218.
DOI：10.1002/art.39398.
［26］PAN Y，JIA T，ZHANG Y，et al.MS2VLP-based delivery of microRNA-146a inhibits autoantibody production in lupus-prone
mice［J］.Int J Nanomed，2012，7：5957-5967.DOI：10.2147/
IJN.S37990.
［27］LEE Y，KIM M，HAN J，et al.MicroRNA genes are tran⁃scribed by RNA polymeraseⅡ［J］.EMBO J，2004，23（20）：
4051-4060.DOI：10.1038/sj.emboj.7600385.
［28］ZHOU H，HUANG X，CUI H，et al.miR-155and its star-form partner miR-155*cooperatively regulate typeⅠinterferon pro⁃
duction by human plasmacytoid dendritic cells［J］.Blood，2010，
116（26）：5885-5894.DOI：10.1182/blood-2010-04-280156.
［29］TANG B，XIAO B LIU Z，et al.Identification of MyD88as a novel target of miR-155，involved in negative regulation of Heli⁃
cobacter pylori-induced inflammation［J］.FEBS Lett，2010，584
（8）：1481-1416.DOI：10.1016/j.febslet.2010.02.063.
［30］CHARIER E，CORDEIRO P，CORDEAU M，et al.Post-tran⁃scriptional down-regulation of Toll-like receptor signaling path⁃
way in umbilical cord blood plasmacytoid dendritic cells［J］.
Cell Immunol，2012，276（1-2）：114-121.DOI：10.1016/j.cel⁃
limm.2012.04.010.
［31］KAGA H，KOMATSUDA A，OMOKAWA A，et al.Downregu⁃lated expression of miR-155，miR-17，and miR-181b，and up⁃
regulated expression of activation-induced cytidine deaminase
and interferon-αin PBMCs from patients with SLE［J］.Mod
Rheumatol，2015，25（6）：865-870.DOI：10.3109/14397595.
2015.1030102.
［32］XU H，JIA S，XU H.Potential therapeutic applications of exo⁃somes in different autoimmune diseases［J］.Clin Immunol，2019，
205：116-124.DOI：10.1016/j.clim.2019.06.006.
［33］向清勇，万伟国，刘佳滟，等.外泌体在系统性红斑狼疮研究进展［J］.中国免疫学杂志，2019，35（16）：2043-2046.DOI：
10.3969/j.issn.1000-484X.2019.16.022.
［34］TANGTANATAKUL P，KLINCHANHOM S，SODSAI P，et al.
Down-regulation of let-7a and miR-21in urine exosomes from
lupus nephritis patients during disease flare［J］.Asian Pac J
Allergy Immunol，2019，37（4）：189-197.DOI：10.12932/AP-
130318-0280.
［35］SOLÉC，MOLINÉT，VIDAL M，et al.An exosomal urinary miRNA signature for early diagnosis of renal fibrosis in lupus ne⁃
phritis［J］.Cells，2019，8（8）：773.DOI：10.3390/cells8080773.
［36］CHEN Y，CHEN J，WANG H，et al.HCV-Induced miR-21 contributes to evasion of host immune system by targeting
MyD88and IRAK1［J］.PLoS Pathog，2013，9（4）：e1003248.
DOI：10.1371/journal.ppat.1003248.
［37］YOUNG N A，VALIENTE G R，HAMPTON J M，et al.Estro⁃gen-regulated STAT1activation promotes TLR8expression to fa⁃
cilitate signaling via microRNA-21in systemic lupus erythemato⁃
sus［J］.Clin Immunol，2017，176：12-22.DOI：10.1016/j.clim.
2016.12.005.
［38］SALVI V，GIANELLO V，BUSATTO S，et al.Exosome-deli-vered microRNAs promote IFN-αsecretion by human plasmacy⁃
toid DCs via TLR7［J］.JCI Insight，2018，3（10）：e98204.DOI：
10.1172/jci.insight.98204.
［39］DENG Y，ZHAO J，SAKURAI D，et al.MicroRNA-3148mod⁃ulates allelic expression of Toll-like receptor7variant associated
with systemic lupus erythematosus［J］.PLoS Genet，2013，9（2）：
e1003336.DOI：10.1371/journal.pgen.1003336.
［收稿2021⁃03⁃15修回2021⁃06⁃07］
（编辑魏崃张晓舟）邮发代号12-89半年价240.00元单价20.00元。