胶质瘤组织中GRK5和Ki-67的表达情况及临床意义

头颈肿瘤?
胶质瘤组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达情况及临床意义
张　慧，范月超，陈洪福，纪培志，苗发安，陈　晨
ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅｓａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ
ＺＨＡＮＧＨｕｉ，ＦＡＮＹｕｅｃｈａｏ，ＣＨＥＮＨｏｎｇｆｕ，ＪＩＰｅｉｚｈｉ，ＭＩＡＯＦａａｎ，ＣＨＥＮＣｈｅｎ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｒａｎｉａｌＢａｓｅＴｕｍｏｒＳｕｒｇｅｒｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＪｉａｎｇｓｕＸｕｚｈｏｕ２２１００２，Ｃｈｉｎａ．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅｓ，ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅ ｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉｏｍａｓ，ａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉｏｍａｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｉｓｓｔｕｄｙｃｏｌｌｅｃｔｅｄｔｉｓｓｕｅｓａｍｐｌｅｓｆｒｏｍ１０４ｇｌｉｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｗｅｒｅｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｒｅｓｅｃｔｅｄｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１４ｔｏＪａｎｕａｒｙ２０１７ｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌａｎｄ２０ｎｏｒｍａｌｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｓｔｈａｔｗｅｒｅｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｒｅｓｅｃｔｅｄｂｙｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｄｅｃｏｍ ｐｒｅｓｓｉｏｎｄｕｅｔｏｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｉｎｊｕｒｙｄｕｒｉｎｇｔｈｅｓａｍｅｐｅｒｉｏｄ．ＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌＳＰｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅａｎｄｎｏｒｍａｌｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅ．Ｓｐｅａｒｍａｎｒａｎｋｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｃｈｉ－ｓｑｕａｒｅｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｋａｐｌａｎ－ＭｅｉｅｒａｎｄＬｏｇ－ｒａｎｋｔｅｓｔｓｗｅｒｅｕｓｅｄｆｏｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄＣｏｘｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｒｉｓｋｍｏｄｅｌｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｉｍ ｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｓｈｏｗｅｄｔｈａｔ６６ｃａｓｅｓｏｆＧＲＫ５ｗｅｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎ１０４ｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅｓ，ｗｉｔｈａｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｏｆ６３．５％．２ｃａｓｅｓｗｅｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎ２０ｎｏｒｍａｌｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｓ，ｗｉｔｈａｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｏｆ１０．０％．Ｋｉ－６７ｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎ１０４ｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅｓｉｎ６９ｃａｓｅｓ，ｗｉｔｈａｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｏｆ６６．３％．Ｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓ ｓｉｏｎｒａｔｅｗａｓ０．０％ｉｎ２０ｎｏｒｍａｌｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｓ．ＳｐｅａｒｍａｎｒａｎｋｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｓｗｅｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｉｎｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅｓ（ｒ＝０．５５８，Ｐ＝０．０００）．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｇｌｉｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｗａｓｒｅｌａｔｅｄｔｏＷＨＯｇｒａｄｉｎｇ（Ｐ＜０．０５），ｂｕｔｎｏｔｔｏｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ｔｕｍｏｒｄｉａｍ ｅｔｅｒａｎｄｔｕｍｏｒｔｙｐｅ（Ｐ＞０．０５）．Ｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１０４ｐａｔｉｅｎｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆＧＲＫ５ｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｅｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（Ｐ＝０．０３３）．ＴｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆＫｉ－６７ｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｅｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（Ｐ＝０．０３３）．ＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｂｏｔｈＧＲＫ５ｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＫｉ－６７ｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｇｌｉｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ａｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａ ｔｉｏｎｏｆｇｌｉｏｍａｓ．ＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｍａｙｂｅｕｓｅｄａｓｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒｓａｎｄｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｒｃｏｍｂｉｎｅｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｉｎｇｌｉｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｒａｔｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｇｌｉｏｍａ，ＧＲＫ５，Ｋｉ－６７，ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０２）：０２１５－０２１９
【摘要】　目的：探讨ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤组织中的表达情况，与胶质瘤临床病理特征之间的关系及ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤中的预后价值。

方法：本研究收集２０１４年１月至２０１７年１月我院手术切除的１０４例脑胶质瘤患者的组织标本及同期因颅内损伤行颅内减压术手术切除的正常脑组织２０例，采用免疫组化ＳＰ法检测胶质瘤组织及其正常脑组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达水平。

相关分析采用Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析法。

采用卡方检验分析ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤组织中的表达与临床病理特征的相关性。

生存分析采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ和Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验，预后分析采用Ｃｏｘ比例风险模型。

结果：通过免疫组化检测结果显示，ＧＲＫ５在１０４例胶质瘤组织中阳性表达６６例，阳性率为６３．５％；在２０例正常脑组织中阳性表达２例，阳性率为１０．０％。

Ｋｉ－６７在１０４例胶质瘤组织中阳性表达６９例，阳性率为６６．３％；在２０例正常脑组织中阳性表达
【收稿日期】　２０２０－０１－１５【修回日期】　２０２０－０３－０２
【基金项目】　江苏省卫生健康科研基金资助（编号：ＷＪ２０１８Ｇ１２１）【作者单位】　徐州医科大学附属医院颅底肿瘤外科，江苏　徐州　２２１００２
【作者简介】　张慧（１９８４－），男，江苏徐州人，硕士研究生，主治医师，研究方向：颅脑肿瘤的分子靶向治疗研究。

Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｅｅｔｙｏｕ１４５＠１６３．
ｃｏｍ
【通讯作者】　范月超（１９６８－），男，江苏徐州人，博士研究生，主任医师，研究方向：颅脑肿瘤的分子靶向治疗研究。

·
５１２·现代肿瘤医学　２０２１年０１月　第２９卷第０２期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０２
率为０．０％。

通过Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析得出，胶质瘤组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７表达呈正相关（ｒ＝０．５５８，Ｐ＝０．０００）。

分析ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达与胶质瘤患者临床病理特征之间的关系，结果显示ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达与ＷＨＯ分级有关（Ｐ＜０．０５），与患者性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤类型无关（Ｐ＞０．０５）。

对１０４例患者进行生存分析，结果显示ＧＲＫ５阳性表达患者生存率显著低于阴性表达患者（Ｐ＝０．０３３）；Ｋｉ－６７阳性表达患者生存率显著低于阴性表达患者（Ｐ＝０．０３３）。

Ｃｏｘ回归模型分析结果显示，ＧＲＫ５阳性表达和Ｋｉ－６７阳性表达均是影响胶质瘤患者预后的独立危险因素（Ｐ＜０．０５）。

结论：ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７与胶质瘤的发生发展及细胞增殖有关，ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７有可能作为胶质瘤患者的预后标志物及临床检测或联合检测的指标，提高临床诊断率。

【关键词】胶质瘤；ＧＲＫ５；Ｋｉ－６７；相关性
【中图分类号】Ｒ７３９．４ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．０２．００８
【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）０２－０２１５－０５
胶质瘤是起源于脑神经胶质细胞的原发颅内恶性肿瘤，占颅脑肿瘤的４０％～５０％，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤［１］。

目前，胶质瘤的主要治疗手段是手术联合放化疗［２］。

因此，对于胶质瘤发病机制和治疗新技术新思路的探索一直是全世界关注的医学热点。

ＧＲＫ５广泛分布在全身各个组织器官，是Ｇ蛋白偶联受体激酶（ＧＲＫｓ）家族第三亚型之一，参与调控多种恶性肿瘤的发生发展［３－６］。

Ｋｉ－６７是判断肿瘤细胞增殖情况的一个指标，越高表示肿瘤细胞增殖多，恶性程度高［７－８］。

在病理报告中的指数高低与许多肿瘤的分化程度、浸润、转移及预后密切相关。

本实验采用免疫组化ＳＰ法检测ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤中的表达，并分析其与胶质瘤患者临床病理特征及预后的相关性，旨在为临床胶质瘤的诊断及治疗提供参考。

１　资料与方法
１．１　资料
收集２０１４年１月至２０１７年１月我院手术切除的１０４例脑胶质瘤患者的组织标本，其中男５９例，女４５例；年龄１８～６０岁，平均年龄（４２．５±７．９）岁。

按照２０１６年ＷＨＯ中枢神经系统肿瘤分类及分级标准［９］，包括４７例低级别胶质瘤（ＷＨＯＩ级１９例，ＷＨＯＩＩ级２８例），５７例高级别胶质瘤（ＷＨＯＩＩＩ级３４例，ＩＶ级２３例）。

其中星形细胞瘤４５例，少突胶质细胞瘤３５例，室管膜瘤２４例。

另选同期因颅内损伤行颅内减压术手术切除的正常脑组织２０例，术后经病理学检查确认无胶质细胞增生或细胞坏死的情况。

所有患者术前均未接受放、化疗。

全部标本均按无菌原则采集两份，一份迅速置入液氮中保存；另一份用１０％中性甲醛固定后石蜡包埋，切片备用。

所有患者均签署知情同意书，本研究已经我院伦理委员会批准。

纳入标准：①均经头颅ＣＴ等检查确诊为胶质瘤；②ＭＲＩ检查前，未接受过穿刺活检及放化疗、手术或激素等治疗；③无严重感染。

排除标准：①心、肝、肾功能严重障碍者；②合并其他肿瘤、自身免疫性疾病者；③有感染性疾病、血液系统疾病者。

主要试剂：鼠抗人ＧＲＫ５单克隆抗体（Ｓｉｇｍａ公司），鼠抗人Ｋｉ－６７单克隆抗体、山羊抗鼠ＩｇＧ、ＳＰ试剂盒、ＤＡＢ试剂盒（北京中杉金桥有限公司）。

１．２　ＧＲＫ５、Ｋｉ－６７表达检测
采用免疫组化ＳＰ法检测组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７蛋白的表达情况。

将手术切除获得的胶质瘤组织经石蜡包埋制作成组织蜡块，连续切片贴于载玻片上，切片约厚４μｍ，严格按照ＳＰ试剂盒说明书进行操作。

将石蜡切片在６５℃烤箱烘烤２ｈ；将石蜡切片依次进行以下操作：浸入二甲苯中脱蜡，放置１０ｍｉｎ；依次在１００％乙醇中放置１０ｍｉｎ，９５％乙醇、８５％乙醇中均放置５ｍｉｎ，８０％乙醇、７５％乙醇中均放置２ｍｉｎ，上述步骤完成后ＰＢＳ冲洗３次，每次５ｍｉｎ；将石蜡切片置于盛有柠檬酸盐缓冲液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ６．０）的容器中，在微波炉中加热至沸腾后，水浴加热１０ｍｉｎ，冷却至室温后置于ＰＢＳ中浸泡１０ｍｉｎ；阻断内源性过氧化物酶：滴加现配的３％过氧化氢（Ｈ
２
Ｏ
２
）溶液，浸润３０ｍｉｎ；ＰＢＳ洗涤３次，每次３ｍｉｎ；甩干玻片，滴加５％～１０％正常山羊血清封闭液于石蜡切片上进行封闭，室温下放置３０ｍｉｎ；在石蜡切片上滴加一抗鼠抗人ＧＲＫ５（１∶５００），鼠抗人Ｋｉ－６７（１∶２００），４℃孵育过夜；次日，ＰＢＳ清洗３次，每次３ｍｉｎ。

滴加山羊抗鼠ＩｇＧ２０μＬ，室温孵育３０ｍｉｎ，然后ＰＢＳ洗３次，５ｍｉｎ／次；用移液器滴加５０μＬ新鲜配制的ＤＡＢ试剂盒中的Ａ液于病理玻片上的组织区域内，放置于３７℃恒温箱３０ｍｉｎ；再用ＰＢＳ溶液冲洗经过上述处理后的病理切片３次，每次５ｍｉｎ；滴加预备好的显色剂ＤＡＢ工作液２０μＬ（Ｂ∶Ｃ＝５０∶１混匀），平放于湿盒中，室温孵育２～３ｍｉｎ有颜色出现为止；苏木素复染２ｍｉｎ，再缓慢冲洗３０ｍｉｎ返蓝；脱水、中性树胶封片，封片后于显微镜下观察。

免疫组化染色检测结果判定标准：ＧＲＫ５蛋白表达主要定位于细胞胞浆，显微镜下观察细胞胞浆染色呈棕黄色颗粒为阳性细胞，在高倍镜（×４００）下随机选取５个视野进行计数，每个视野计数１００个细胞。

对所观察视野细胞进行染色强度和染色范围综合评分，细胞染色强度评分：０分（阴性，无染色），１分（弱阳性，浅黄色颗粒），２分（阳性，黄褐色颗粒），３分（强阳性，深棕色颗粒）。

根据切片中阳性细胞比率评分如下：０％～２５％，１分；２６％～５０％，２分；５１％～７５％，３分；大于７５％，４分。

染色评分为两者相乘，乘积≤３分为阴性，＞３分为阳性。

Ｋｉ－６７蛋白表达主要定位于细胞核，显微镜下观察细胞核染色呈棕黄色颗粒为阳性细胞，根据阳性细胞占总细胞的百分比，在高倍镜（×４００）下随机选取１０个视野进行计数，每个视野计数１００个肿瘤细胞，其阳性率≥２０％的判定阳性，＜２０％的判定为阴性。

１．３　随访
采取门诊复查和电话等方式随访，以患者手术日开始记录患者的生存期，直至失访、死亡或最后１次随访结束，截止随访日期为２０１９年１月。

１．４　统计学方法
采用ＳＰＳＳ２０．０软件对数据进行处理，ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达与各临床病理特征的相关分析采用χ２检验；相关分析采用Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析法；生存分析采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ和Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验，并绘制生存曲线；采用Ｃｏｘ比例风险模型进行多因素生存分析。

Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

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·张　慧，等 胶质瘤组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达情况及临床意义
２　结果
２．１　ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤组织及正常脑组织中的表达情况
ＧＲＫ５在１０４例胶质瘤组织中阳性表达６６例，阳性率为６３．５％；在２０例正常脑组织中阳性表达２例，阳性率为１０．０％。

Ｋｉ－６７在１０４例胶质瘤组织中阳性表达６９例，阳性率为６６．３％；在２０例正常脑组织中阳性表达率为０．０％，见图１。

图１　ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤组织及正常脑组织中的表达情况（ＳＰ×４００）
Ｆｉｇ．１　ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅａｎｄｎｏｒｍａｌｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅ（ＳＰ×４００）
２．２　ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的相关性
胶质瘤组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达呈正相关性（ｒ＝
０．５５８，Ｐ＝０．０００），见表１。

表１　胶质瘤组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的相关性　ｎ
Ｔａｂ．１　ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉｏｍａｔｉｓｓｕｅｓ　ｎ
Ｋｉ－６７
ｐｏｓｉｔｉｖｅ
Ｋｉ－６７
ｎｅｇａｔｉｖｅ
ＴｏｔａｌｒＰ
ＧＲＫ５ｐｏｓｉｔｉｖｅ５７９６６０．５５８０．０００
ＧＲＫ５ｎｅｇａｔｉｖｅ１２２６３８
Ｔｏｔａｌ６９３５１０４
２．３　ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤组织中的表达与临床病理
特征的关系
分析ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达与胶质瘤患者临床病理特
征之间的关系，结果显示ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达与ＷＨＯ分
级有关（Ｐ＜０．０５），与患者性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤类型无
关（Ｐ＞０．０５），见表２。

２．４　ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７表达与胶质瘤患者预后的关系
２．４．１　ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７表达与胶质瘤患者生存时间的关
系　对１０４例患者进行随访２４～６０个月，随访截止时间为
２０１９年１月，其中８例患者失访，６８例患者死亡（ＧＲＫ５阳性
组５２例，Ｋｉ－６７阳性组５１例），对两组患者生存时间进行分
析并绘制生存曲线图。

ＧＲＫ５阳性表达患者生存率显著低于
阴性表达患者，差异有统计学意义（χ２＝４．５６８，Ｐ＝０．０３３）；
Ｋｉ－６７阳性表达患者生存率显著低于阴性表达患者，差异有
统计学意义（χ２＝８．７０３，Ｐ＝０．０３３），见图２。

２．４．２　影响胶质瘤患者预后的Ｃｏｘ回归模型分析　Ｃｏｘ回
归模型分析结果显示，ＧＲＫ５阳性表达和Ｋｉ－６７阳性表达均
是影响胶质瘤患者预后的独立危险因素（Ｐ＜０．０５），见表３。

３　讨论
胶质瘤是脑内胶质细胞异常增殖形成的一种肿瘤，这种
肿瘤一般边界不清，常常浸润到正常的脑组织内。

胶质瘤主
要包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和室管膜瘤，其中星形
细胞瘤最常见。

发病率从３２．５％到７０％，特点是发病率高
死亡率高，常见的表现可归纳为颅内压增高、神经功能及认
知功能障碍和癫痫发作等，严重影响患者的生活质量和生命
健康［１０－１１］。

但是目前关于其发病的确切机制尚不清楚，临
床上也尚无特效的治疗手段。

因此，探究其发病及临床分期
的标志物具有重要的临床和实践价值。

图２　不同ＧＲＫ５（Ａ）和Ｋｉ－６７（Ｂ）表达水平的胶质瘤患者的生存曲线
Ｆｉｇ．２　ＳｕｒｖｉｖａｌｃｕｒｖｅｏｆｇｌｉｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔＧＲＫ５（Ａ）ａｎｄＫｉ－６７（Ｂ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓ
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现代肿瘤医学　２０２１年０１月　第２９卷第０２期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０２
表２　ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤组织中的表达与临床病理特征的关系　ｎ（％）
Ｔａｂ．２　ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＲＫ５ａｎｄＫｉ－６７ｉｎｇｌｉ ｏｍａｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｎ（％）
Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｎ
ＧＲＫ５
Ｐｏｓｉｔｉｖｅχ２Ｐ
Ｋｉ－６７
Ｐｏｓｉｔｉｖｅχ２Ｐ
Ｇｅｎｄｅｒ０．３５１０．５５３０．２３００．６３２　Ｍａｌｅ５９３６（６１．０）３８（６４．４）
　Ｆｅｍａｌｅ４５３０（６６．７）３１（６８．９）
Ａｇｅ（ｙｅａｒｓ）０．８０８０．３６９０．４０３０．５２６　＜４０４６２７（５８．７）２９（６３．０）
　≥４０５８３９（６７．２）４０（６９．０）
Ｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒ
（ｃｍ）
２．２９００．１３０２．１８００．１４０　≤５６４３７（５７．８）３９（６０．９）
　＞５４０２９（７２．５）３０（７５．０）
Ｔｙｐｅｏｆｔｕｍｏｒ１．２６６０．５３１１．１５４０．５６２　Ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ４５２６（５７．８）２８（６２．２）
　Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ３５２３（６５．７）２３（６５．７）
　Ｅｐｅｎｄｙｍｏｃｙｔｏｍａ２４１７（７０．８）１８（７５．０）
ＷＨＯｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ１３．０４４０．０００２５．８０５０．０００　Ｌｏｗｌｅｖｅｌ４７２１（４４．７）１９（４０．４）
　Ｈｉｇｈｌｅｖｅｌ５７４５（７８．９）５０（８７．７）
表３　Ｃｏｘ回归模型分析影响胶质瘤患者预后的因素
Ｔａｂ．３　Ｃｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇｌｉｏｍａ
ＦａｃｔｏｒｓＨＲ９５％ＣＩＰ
ＧＲＫ５（ＰｏｓｉｔｉｖｅｖｓＮｅｇａｔｉｖｅ）２．６９５１．３６３～５．１５９０．００８
Ｋｉ－６７（ＰｏｓｉｔｉｖｅｖｓＮｅｇａｔｉｖｅ）１．６７９１．１１２～２．４７６０．００６
ＧＲＫｓ是一簇与Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲｓ）快速失敏（ｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）相关的激酶。

许多ＧＰＣＲｓ如阿片受体、血栓素受体、５－羟色胺受体、肾上腺素能受体等在激动剂持续刺激时易发生转导信号的快速衰减，这种调节机制主要与ＧＲＫｓ有关［１２］。

ＧＲＫ５全长５９０个氨基酸，主要定位于细胞质膜上［１３］。

有研究发现，ＧＲＫ５是细胞有丝分裂的重要调控蛋白，抑制ＧＲＫ５表达可导致分裂期的数目增多，同时可诱导细胞凋亡［１４］。

ＧＲＫ５激酶活性的抑制减弱了前列腺癌细胞的迁移和侵袭，并且相应地增加了细胞附着和粘着斑形成［１５］。

ＷＵ等［１６］人发现，ＧＲＫ５通过抑制ＴＩＧ１的表达来减少结肠癌细胞的生长。

ＫＡＵＲＧ等［１７］研究显示抑制ＧＲＫ５的表达可以下调神经胶质瘤干细胞的增殖能力及成瘤能力。

Ｋｉ－６７常见于细胞增殖期的细胞核中，其功能与有丝分
裂及细胞增殖密切相关。

其在Ｇ
０和Ｇ
１
早期未表达，但在
Ｇ
１晚期、Ｓ期和Ｇ
２
期迅速增加，在Ｍ期迅速减少［１８］。

研究
发现，Ｋｉ－６７对多种肿瘤的发生、发展，肿瘤的转移以及患者的预后具有重要参考意义。

崔凯等［１９］检测Ｋｉ－６７在宫颈上皮内瘤病变（ＣＩＮ）中的表达发现，Ｋｉ－６７在宫颈良性病变抗原表达较少，在ＣＩＮＩ级抗原阳性表达率为６９．６％，在ＣＩＮＩＩ－ＩＩＩ级总阳性表达率为１００％，因此检测Ｋｉ－６７的表达对ＣＩＮ的分级诊断具有较高价值。

王娜等［２０］研究发现Ｋｉ－６７的阳性表达率在正常胃黏膜、早期胃癌和进展期胃癌组织中依次升高，且Ｋｉ－６７的阳性表达与胃癌的临床分期和浸润深度有关。

有研究发现，Ｋｉ－６７在食管癌组织中高表达，与肿瘤的发生发展、侵袭转移密切相关。

且与其放疗抵抗相关，可用于判断食管癌预后与放疗疗效［２１］。

本研究收集２０１４年１月至２０１７年１月我院手术切除的１０４例脑胶质瘤患者的组织标本及同期因颅内损伤行颅内减压术手术切除的正常脑组织２０例，采用免疫组化ＳＰ法检测胶质瘤组织及正常脑组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达水平，结果显示，ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在胶质瘤组织中的表达水平显著高于正常脑组织，说明ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７均在胶质瘤中高表达，提示ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在人脑胶质瘤中可能发挥癌基因的作用，其表达的上调与胶质瘤的发生、侵袭及转移有一定的关联。

通过分析ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的相关性发现，ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达呈正相关性，进一步提示了ＧＲＫ５可能与胶质瘤细胞的增殖能力密切相关。

通过免疫组化染色检测结果判定标准将ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达分为阳性表达组和阴性表达组，并观察其与患者临床病理特征之间的关系，结果发现胶质瘤组织中ＧＲＫ５的表达与ＷＨＯ分级有关，与患者性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤类型无关；Ｋｉ－６７的表达与ＷＨＯ分级有关，与患者性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤类型无关。

提示ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达与肿瘤细胞增殖、进展密切相关。

在胶质瘤预后中，ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７表达阳性患者生存率显著低于阴性表达者，说明ＧＲＫ５、Ｋｉ－６７的表达在胶质瘤患者预后中可能有一定的应用价值。

Ｃｏｘ回归模型分析结果显示，ＧＲＫ５阳性表达和Ｋｉ－６７阳性表达均是影响胶质瘤患者预后的独立危险因素。

提示胶质瘤组织中ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７的表达水平可作为不良预后的预测评价参考指标。

综上所述，ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７与胶质瘤的发生发展及细胞增殖有关，二者的表达呈正相关。

且ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７阳性表达与胶质瘤患者的不良预后有关，提示ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７有可能作为胶质瘤患者的预后标志物及临床检测或联合检测的指标，提高临床诊断率。

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９１２·现代肿瘤医学　２０２１年０１月　第２９卷第０２期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０２。