探讨构建符合欧盟GMP认证的质量管理体系 (1)

北京万辉双鹤药业有限责任公司（100000）鲁荻
探讨构建符合欧盟GMP认证的质量管理体系
摘要：目的 通过探讨欧盟GMP质量管理体
系的构建，以增进国内制药行业对欧盟
GMP认证的关注和相互借鉴，促进国内药
品生产企业质量管理体系与国际药品管理
标准接轨。

方法 介绍分析如何构建符合
欧盟GMP药品质量管理体系，说明建立一
个全面的质量管理体系对保证药品质量、
获得欧盟认证的重要性，探讨如何构建符
合欧盟GMP要求的药品质量管理体系，及
其关键要素的理解和实际应用。

结果与结
论 根据风险管理管理理念，重视偏差处
理和变更控制，构建符合欧盟GMP要求的
质量管理体系是提高国内药品质量管理水
平的必由之路。

关键词：欧盟GMP；质量管理体系；风险
管理
中图分类号：R1 文献标识码：A
文章编号：1005-8257（2013）08-0011-03
入物（ISO/TC 150/SC6）的专业领域目前国内还没有相对口的标准化技术委员会。

但随着近年来材料科学、微电子技术的快速发展，心脏起搏器、人工耳蜗等大量投入市场，其产品普遍具有技术含量高、潜在风险高的特点，制定和规范此类产品的技术标准尤为重要，而建立相关的技术委员会是做好标准工作的前提。

此外，在个体安全-防护服和设备领域（ISO/TC 94），虽对应设置了全国个体防护装备标准化技术委员会（SAC/TC 112），但在专用的医用防护领域还没有专门的标准研究机构。

医用防护产品标准薄弱的问题在2003年“非典型性”肺炎防治过程中暴露的尤为明显，SFDA北京医疗器械质量监督检验中心虽按照国家部署应急制定了“医用防护口罩”、“医用防护服”等相关国家标准，并在近些年不断完善，但至今相应的医用防护标准化技术委
员会还没有批准成立。

4.2 理清行政监管职能，完善医疗器械标
准化技术委员会设置 按照《医疗器械监
督管理条例》[1]中对医疗器械的定义，对
于损伤或残疾的诊断、治疗、监护、缓
解、补偿属于医疗器械的定义范畴。

假肢
与矫形器械（ISO/TC 168）、残疾人用的
辅助产品（ISO/TC 173）应该是典型的医
疗器械产品，纳入医疗器械监督管理，这
在国际上也是通行的做法。

但由于上述相
关产品涉及医疗器械材料、电气、生物相
容性等诸多专业要求，风险较高，从标准
制定、检验和审查注册等环节均应纳入医
疗器械监管体系范围。

在牙科领域（ISO/TC 106）也同样存在
上述问题。

目前，虽然大部分齿科产品目
前按照医疗器械管理，但是ISO/TC 106中
的口腔护理产品（ISO/TC 106/SC7）目前却由
轻工部门相关机构管理，随着口腔护理产
品的发展，更多新的技术不断引入，理顺
该类产品的标准管理体系同样非常重要。

5 结束语
随着我国医疗器械标准化工作机制不
断完善，标准制修定工作更加公开透明，
相关法规不断健全，标准化意识不断加
强。

医疗器械标准作为科学与行政相结合
的监管手段，在保证医疗器械安全有效的
前提下，肩负着促进产业结构优化，产品
质量提高，增加国际竞争力的历史使命。

因此，进一步加强对医疗器械国内外标准
跟踪研究具有重要意义。

参考文献
1 中华人民共和国国务院.医疗器械监督
管理条例(国务院令第276号)[Z].2000,4
（20130517收稿）Discussion on Construction in Line
with the EU GMP Certification of
Management Systems
Beijing Wanhui Double-
Crane Pharmaceutical
CO.,LTD.,Beijing(100000)China,Lu Di.
Abstract:Objective By discussing the
establishment of quality management system
of European GMP,the essay is to enhance
the attention of domestic drug maker for
European GMP certificate and learning from
the European regulations,and promote the
quality system of domestic drug maker in line
with international pharmaceutical management
standards.Method The essay demonstrates
how to establish the quality system compliance
with European GMP as well as establishing
a comprehensive quality system is important
to guarantee the quality of drug and achieve
European GMP certificate.The essay discusses
how to establish a quality system in line with
European GMP as well as the understanding
and application of critical elements of quality
system.Result and Conclusion Based on
the concept of risk management, we should
attach importance to deviation handling and
change control. Establishing the quality system
in line with European GMP is one of the best
methods to improve the quality management of
domestic drug makers.
Key word:European GMP;Quality Management
System;Risk Management
随着全球一体化加速发展，中国制药
企业面对国内外市场激烈的竞争，因此必
须力争进入全球医药产业的价值链和供应
链中，成为其中重要的一环。

从2012年起
11
首都医药 2013年8月（下）
到2015年，跨国公司有很大一批专利药即将到期，这一现象被形象地称为“专利悬崖”（Pharmaceutical patent cliff）。

世界人口数量的激增、老龄化的加剧以及全球经济危机给各国政府在财政上带来了巨大的压力，各国政府纷纷支持各种仿制药的使用，扶持仿制药产业的发展。

因此对中国制药企业来说是挑战和机遇并存。

中国制药行业面临诸多的现实问题，如中国制药行业以原料药生产最具有竞争力，但缺乏高附加值制剂产品，使得进入国际市场的“中国制造”仿制药寥寥无几。

尽管国内建立了GMP《药品生产质量管理规范》[1]与审批制度，但由于国内外药品质量管理体系的差异性、缺乏熟悉东西方法规及标准的人才、语言沟通的障碍等因素，导致国内制药企业在硬件、软件与人员素质方面难以达到国外GMP要求的标准。

本论文以获得欧盟GMP认证制药企业实例来介绍企业按照欧盟GMP的标准，进行的大量质量管理体系的构建工作。

从改造硬件、软件、转变理念、重视质量体系中的关键要素等几个方面进行分析，及时消除影响药品的不安全因素，最大程度地确保药品的安全性和有效性。

1 质量管理体系的构建
质量检验合格的药品未必是符合欧盟GMP要求的，任何一个生产环节出现偏差都会影响到最终药品的质量，而这潜在风险不一定能在最终质量检验时被发现，因此药品质量必须有一个完善的质量管理体系来保证。

国内GMP检查执行标准和管理理念，质量管理以检验控制和过程控制为主，通常是发生问题后再补救，重认证结果而轻日常管理，认证前搞突击而认证后又恢复常态，质量管理在本质上得不到真正的提高。

欧盟GMP检查虽然只有短短的4天左右时间，但是企业要想达到欧盟GMP法规要求，必须从软件改造，硬件改造及湿件方面做足做实前期准备工作，完善好整个质量管理体系的建设，同时应在质量管理工作中引入风险管理意识，通过
变更控制、偏差处理、纠正与预防措施
（CAPA）、自检，产品质量回顾等质量
控制的工具主动发现问题，实现质量体系
持续稳定改进。

1.1 软件改造 从文件体系开始，企业需要
对文件进行大规模的审评，确认需要修订
的文件数量以及增加新订的数量；对主要
的管理文件和SOP进行翻译。

建立和落实
这些管理文件和操作文件需要投入大量的
时间和精力，同时对人员素质和理念上的
转变有很高的要求。

对文件体系存在问题较多的部分进行
重点修订，如风险评估、产品质量回顾、
偏差等。

欧盟GMP注重风险管理，防患于
未然，及时发现异常情况并做出相应的纠
偏，对于偏差只要与文件规定不符，与生
产条件不符，都一律视为偏差。

所有的偏
差都应调查清楚，并启动纠正与预防措施
（CAPA）程序，在确认对产品质量没有
影响后才可以放行。

QA应对偏差情况进
行汇总和分析，并将其作为培训的主要内
容，从中吸取教训，积累经验，避免同样
的偏差再次发生。

细化流程要求每一个环节都要有规
定。

欧盟认证的现场检查通常是以产品为
主线，按其生产流程进行纵向检查。

从物
料接收到成品销售，通过物料在不同工序
的流转，结合批生产记录、SOP等文件查
到每个细节，实现车间每台设备都有一套
相应的规程。

最后将文件所规定的内容落到实处。

以前从领导层到员工做什么都是“我行
我素”，认为“规定是死的，自己是活
的”，而迎接欧盟检查必须将以往旧的习
惯整个剔除，实现自觉按照标准操作规程
做。

意识的改变和培训的深入相当重要，
通过对文件的一级和二级培训，到现场进
行培训，笔试、口试和实操相结合进行考
核，让员工通过培训知道为什么要这样
做，做到什么程度为合格标准，真正理解
“做什么，写什么”和“写什么，做什
么”的含义。

1.2硬件改造 欧盟GMP认为高标准的硬
件能够避免人员操作的随意性。

欧盟GMP
认证不接受“硬件不足，软件支持”的说
法。

因此要想达到欧盟GMP的标准，必须
进行大规模的设备更新和厂房改造。

硬件
改造分别从公用系统、生产系统和辅助系
统开始。

公用系统对空调系统、除尘系统、纯
化水系统、人员物料流向、能源动力、摄
像监控系统、厂房内表面和质量检验进行
改造。

如为保证空气洁净度及对其系统的
要求—如房间压差、换气次数、温湿度、
微生物、尘埃粒子等都能够达到欧盟规定
的要求。

增加空调机组数量，为实现对
高效过滤器状态的管理，安装高效过滤器
压差计，可实现高效过滤器的时时监测，
每个高效过滤器配备检测孔可实现定期效
验和完整性检测，并为高效过滤器维护和
更换提供数据支持；每个高效过滤器配有
下调风阀，可随时根据房间压差及送风量
随时调整；每个房间配有压差计、温湿度
仪可对空调系统硬件进行监测；系统配备
外置式嗅氧发生器，表冷除湿段及加湿功
能。

建立直排除尘（房间）、工艺除尘
（设备直接）、清洁除尘（卫生）三套系
统。

三套系统明确区分功能，特点是所有
生产过程中产生的尘离开生产现场，避免
了二次污染。

生产系统对配粉、制粒、配浆、总
混、压片、灌装、包衣、检片、内包装和
外包装系统进行改造。

如在配粉系统改造
中，增加自循环系统称量罩，为避免物料
混淆和污染，将粉碎和过筛两道工序分开
在不同房间进行。

辅助系统对物料转运系统、清洁、干
燥系统、贮运系统和计量系统进行改造。

如为满足国际认证产品生产的需要，对制
粒机增加在线清洁CIP。

全面完善生产系
统的计量设备，提高计量精度，并具有可
打印的特点，实现记录的追溯性。

1.3 转变理念 到厂检查前，欧盟检查官
会提前告知检查的范围，每天检查的大致
项目。

但欧盟GMP认证的现场检查比国内
12首都医药 2013年8月（下）
认证更为仔细和严格。

欧盟检查官员会根据每个人实际的工作情况提出有针对性的问题，然后提取他们的理解和看法，并进一步做出更深入的探讨。

国内GMP认证过于强调条款的符合性，而欧盟GMP则注重风险意识，在不影响产品质量的前提下，对于墙角的弧度，地漏的形状这类量化的标准并不细究。

在现场检查中，被检查方并不是完全被动的，也有自己的申诉权利。

但是回答问题必须简单扼要，绝不多加。

检查双方可以各自阐述自己的观点，最后达成共识。

检查方式更具人性化、合理化。

2 质量管理体系中的关键点
2.1风险管理 根据2005年11月19日ICH （人用药品注册技术要求国际协调会）发布的Q9质量风险管理（Quality Risk Management）[2]，欧盟于2008年将质量风险管理引入GMP指南作为附录20发布，主要原则：必须生产确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于安全性、质量或者有效性不足而将患者置于风险之中，要达到这样的质量目标，必须有个综合设计和正确实施的系统，整合生产质量管理规范、质量控制、质量保证体系以及药品风险管理系统。

通过实施质量风险管理可完善企业质量管理系统；识别引起质量风险的关键控制点，从而降低质量管理体系中的漏洞或者盲点。

此外，药品生产企业在遇到质量问题时，可通过数据量化，增强管理层进行决策的科学性和可操作性。

而药品生产是药品整个环节中的重要部分，直接影响到药品的安全有效。

中国是原料药的出口大国，但产品的附加值不高，因此要想增强出口药品的核心竞争力，企业就必须考虑将质量风险管理工具作为制剂产品出口到美国和欧洲的一项基本要求。

2.2 偏差处理 任何与已批准的质量标准、规定、条件、安全、环境等与生产过程中各种相关影响因素不相符的情况，都称为偏差。

偏差按照影响程度不同，分为严重偏差、重要偏差和次要偏差；按照影响范围
不同可以分为局部偏差和系统偏差。

严重
偏差：该偏差会很明显影响到其他产品、
其他批次、其他过程、其他体系或程序。

重要偏差：该偏差会影响到特定批次，不
太可能影响到其他产品、其他批次、其他
过程、其他体系或程序。

次要偏差：该偏
差不太可能影响到产品。

局部偏差：个别
操作错误或管理疏漏造成的偏差，不影响
或仅影响特定批次产品质量及工序。

系统
偏差：管理系统的错误，对质量过程、体
系影响的偏差。

偏差的类型分为：与生成工艺有关的
偏差，与设定的生成条件不相符的偏差和
检验偏差。

偏差处理的程序：在生产或者
检验过程中，出现偏差应立即启动偏差调
查，列出偏差发生的所有可能因素，对每
个因素逐项分析调查。

收集相关数据进行
汇总分析，调查相关记录文件作为因素调
查的证据，必要时进行实验确认，找出偏
差发生的根源。

对偏差进行分类，组织风
险评估，评估偏差对质量造成的影响，评
估所有相关批次，并列出处理措施。

同时
采取纠正与预防措施防止类似偏差再次发
生。

2.3 变更控制 变更是指与药品生产GMP体
系相关的某些内容发生改变。

变更控制是
对可能影响厂房设施、系统、设备或工艺
的验证状态的变更提议或实际的变更进行
审核的一个正式系统。

具体步骤：申请变
更（必须详细描述变更理由，包括潜在影
响的评估，对质量、工艺、系统、文件、
培训、注册等的影响），相关部门评估，
质量部门最终批准或拒绝变更要求，实施
变更，变更结果确认等。

根据变更的性
质、范围和对产品质量潜在影响的程度以
及变更是否影响注册、变更时限等，可有
不同的分类方式，如可将变更分为I级变
更，II级变更，III级变更。

I级变更是指不影响注册的内部变更，
包括机构调整，厂房设施标识的改变等。

II级变更是指对产品的关键质量特性不大
可能产生影响，也不会使生产工艺发生漂
移，因而不需要主要的开发工作便可以批
准执行的变更。

III级变更包括对产品关键
质量特性可能存在潜在重大影响，需要主
要的开发工作的变更以及与注册法规相
关、需要在药品管理部门备案或申报并得
到批准的变更。

2.4 纠正与预防措施（CAPA） 纠正与预
防措施一般简称CAPA（Corrective Action
and Preventive Action），是两个不同的概
念。

纠正是为了消除造成偏差、缺陷、风
险的原因，改变错误状态，以防止再次发
生所采取的补救措施；预防措施是为了消
除潜在的可造成偏差的原因，找到产生问
题的根源，从根本上杜绝此类问题的再次
发生。

对发生的问题要进行潜在影响的评
估，看是否对产品质量造成缺陷，若有则
应按照偏差来处理。

此外，还要进行风险
评估，根据问题可能产生的影响，对问题
的严重程度进行评估。

根据风险级别严重
程度的不同，对改正行动的级别进行划
分。

获得欧盟认证仅是企业走向国际市场
的第一步。

从根本上落实好质量管理体系
中各项要素，构建一个完善的质量体系才
是药品质量生产的根本保证。

面对偏差的
出现，中国药品生产企业通常采取逃避、
造假的手段，证明完全没有出现过“偏
差”。

这不仅会让欧盟检查官员产生怀
疑，也不利于产品质量的改进，更不利于
提高质量标准和市场竞争力的加强。

药品
生产企业应该正视偏差的产生，进行偏差
调查发现问题，提出纠正和预防措施，进
行相应的变更，运用风险管理对变更项目
实施前后进行风险评估，确定变更的可行
性。

通过完整的质量管理体系，促进产品
质量保持持续改进、持续创新。

参考文献
1 中华人民共和国卫生部.药品生产质量
管理规范(2010年修订)[S].卫生部令第
79号,2010
2 国际ICH指导委员会.ICHQ9质量风险管
理(行业指南)[S].2005
（20130713收稿）
13
首都医药 2013年8月（下）
探讨构建符合欧盟GMP认证的质量管理体系
作者：鲁荻， Lu Di
作者单位：北京万辉双鹤药业有限责任公司 100000
刊名：
首都医药
英文刊名：Capital Medicine
年，卷(期)：2013(16)
1.中华人民共和国卫生部药品生产质量管理规范(2010年修订) 卫生部令第79号 2010
2.国际ICH指导委员会ICHQ9质量风险管理(行业指南) 2005
本文链接：/Periodical_sdyy201316006.aspx。