肿瘤超声治疗术优势

肿瘤超声治疗术的优势
目前国内外常规肿瘤治疗方法主要包括外科手术切除、化学药物治疗、放射线治疗、物理治疗方法等。

其中，手术和放疗主要作用于局部病变的情况。

化疗可用于手术前后的患者，也可用于未能手术的患者。

微波、射频等技术对肿瘤实行局部加热，达到灭活肿瘤细胞的作用；
本项目的专利技术利用低剂量超声的特性识别肿瘤血管与正常组织，使得超声空化效应进入实用成为可能。

本项目的产业化将会推动超声消融、超声分子剪切、超声细胞转染等技术由实验室技术进入实用化，从而带动省内一批相关技术企业迅速发展，形成以超声治疗产品为主的新特色产业，使得我省医学超声应用达到国际先进水平。

经江苏省科技查新咨询中心查新，本项目国内外尚未见报道。

本项目为国家科技部“十五”科技攻关项目（课题编号：2004BA706B03-01）。

根据国家卫生部最新统计资料，我国是世界上拥有癌症患者较多的国家之一，且呈不断上长趋势，每年新增患者人数约200万人，死亡150万人。

当前肿瘤的早期治疗仍以外科手术为首选治疗方案，但术后肿瘤转移和复发的风险较大。

而化疗、放疗和热疗等到肿瘤治疗的主要作用途径在于直接杀灭肿瘤细胞。

这些方法虽然可治疗或控制病变进展，但仍未能解决控制肿瘤、抑制肿瘤新生血管形成的问题，并存在严重的毒副作用。

常规介入治疗因器械和手法的限制，只可作用于中等以上管径的动静脉，对于直接供应肿瘤组织营养的微小血管网络（血管床）则无能为力。

这些肿瘤治疗方法的成本较高，无论对国家还是对患者都构成了很大经济负担。

因此，开发疗效理想、适用范围广、易于临床普及使用、治疗费用低、使用安全、无副作用的肿瘤治疗方法和设备，无论对患者还是对于国家都具有重要的经济效益和社会效益。

1970年美国哈佛医学院的Folkman JD.提出了“肿瘤的生长必须依赖其新生血管”的著名论点，并逐渐被人们所接受。

近年来，国内外医学专家研究发现，肿瘤血管是肿瘤细胞生长和转移的形态学基础，肿瘤血管除向肿瘤细胞提供营养外，还不断地向人体其它部位输送肿瘤细胞，导致恶性肿瘤的生长和团长。

因此，
阻断肿瘤血供、抑制肿瘤新生血管形成，是肿瘤临床治疗中具有理论基础的新方向。

以该理论为依据的临床研究和治疗装置的开发，将为肿瘤治疗探索出新的途径。

HM-1型超声治疗仪就是基于上述机理，结合“低频低功率超声诱导微泡空化致肿瘤血管栓塞疗法”，利用低功率超声辐射经静脉注射的微泡试剂，有效提高体内空化核的数量，使得施加低剂量超声即可产生单纯高功率超声才能诱导的空化效应，致肿瘤及其周围组织中的微小血管内产生社会化效应，破碎微小血管管壁和部分周围组织，激活内源或外源性凝血机制，诱发肿瘤新生血管的血栓形成，从而毁断作用区域内肿瘤直接血液供给的途径，造成局部肿瘤细胞坏死，进而使肿瘤体积缩小，控制肿瘤发展，达到安全无创治疗肿瘤的目的。

该设备和方法充分实现了“阻断肿瘤血供、抑制肿瘤新生血管形成”的肿瘤治疗理论，是一种体外无创肿瘤治疗的全新方法，使肿瘤新生血管理论真正被应于于临床，国内外首创。

其优点：
1、治疗剂量低，无痛、无创、无损伤，治疗效率高，可适用于浅开及深部的肿瘤治疗；
2、可对不同的种类、病程、大小和位置的实体肿瘤进行体外治疗，治疗禁忌症少，滚的时间和次数不受限制，治疗计划安排灵活，无副作用，安全有效；
3、操作方法简便，所需的配套设备和人员少，易于在基层医疗单位和农村医疗卫生部门推广应用；
4、与其他肿瘤治疗方法比较，治疗成本较低，造福于广大的肿瘤病患者。

该产品的先进性和相关技术说明
HM-1型超声治疗仪联合微泡剂是具有明确的肿瘤新生血管致坏死效应，安全性强，适合盆腔、腹腔、体表、肢体等局灶性肿瘤病灶的无创性致坏死性治疗，包括各种深位的原发性、转移灶实体肿瘤的治疗。

不适合生长在中枢神经系统、胸腔以及椎体的恶性占位性疾病。

在治疗中与其它已成熟的抗癌手段合理综合运
用，可以取得令人十分满意的疗效。

目前国际上除中国以外地区尚无用于临床的同类机型。

产品主要技术优势：
a)只需每次20-30分钟、每疗程20-40次使肿瘤新生血管毁损栓塞，致使靶区内肿瘤组织缺乏血供而坏死液化；
b)非介入性阻断肿瘤新生血管治疗；
c)对肿瘤的放射治疗具有补充作用：所有放射治疗手段都无法对肿瘤核心部位的乏氧细胞产生敏感疗效，而超声空化的工作原理正是一个理想的补充辅助手段；
d)对肿瘤的化学治疗具有辅助作用，实验证明：超声空化可明显提高细胞的药物通透性，从而大大提高化学药物的疗效；
e)双重疗效：超声空化阻断肿瘤血供，致瘤体液化后的肿瘤组织，被周围组织所吸收，并且可激发人体主动免疫机制；
f)准确施行适行治疗：既能确保不遗漏病灶部位，又能最大限度的不损伤正常组织；
g)操作简单：无需麻醉、无创伤，由体表至体内非介入超声空化抗肿瘤新生血管形成，被誉为“绿色治疗工程”；
h)自主知识产权的专有技术：国际领先的低频超声稳频技术，保证在有效治疗时间内，疗效最大化；带有耦合和缓冲保护装置的手持式超声治疗头，安全、高效；
i)该项目经国家一级科技查新咨询单位查新为国内领先、国际尚无同类产品。

国内外低频超声空化医学技术抗肿瘤的研究现状和理论可参照性
超声能量与物质间有一种独特的作用形式——超声空化,空化是非常复杂的流体动力学现象,是超声在液态物质中传播所特有的。

所谓超声空化是指存在于液态物质中的微小气泡(空化核)在超声场的作用下被激发,气泡不断地振动、膨胀、收缩乃至崩溃爆裂等一系列的动力学过程。

超声空化的研究始于1894 年,O. Reyrolds 首次观察到了空泡现象。

Thornycroft 和Barnaby 偶然间发现船体推进器在水体中引起剧烈震动的现象,通过研究他们得知,水体中大量的气泡是在推进器高速旋转下产生,并在水体自身压力波的作用下振动、膨胀、收缩、最终爆裂,这是历史上首次对空化现象物理本质的描述。

1917 年,声学大师Rayleigh 发表了一篇关于超声空化研究的重要论文“液体中球形空腔崩溃时产生的压力”,其奠定了超声空化研究的理论基础。

Rayleigh 又于1919年,提出了超声空化泡的理论模型。

二十世纪30 年代,Marinesco 和Frenzel 等发现“声致发光”现象后,为了探明其起因,人们对研究超声空化泡的运动状态及其基本效应展开了广泛的研究。

1940年,Frenzel 提出了空腔初成以及透镜状泡壁间放电假说。

1944年 E. N. Harvey研究发现空化产生的前提条件是液体中必须有空化核存在。

1948 年Knapp 和Honender 用摄影手段研究空化的变化过程,并证实了Rayleigh 关于声空化泡高速崩溃的预言。

50 年代,Noltingk和Neppiras建立了空化泡运动力学模型,并提出气泡快速闭合时引起“热点”效应。

60 年代H. G. Flynn 根据空化泡运动特征的不同,将超声空化划分为稳态空化和瞬态空化两种类型。

同时期,我国科研人员在对单一空化气泡运动及其效应基础理论研究方面,取得了国际领先水平。

80 年代末美国科学家Gaitan 和Crum 在首先采用声悬浮技术,通过对单个气泡空化运动行为的研究以及对单泡空化效应的测量,发现与声光相伴随的高温、高压、微射流、微聚变、极短光脉冲及高精度同步等新现象。

二十世纪90 年代以来,由于超声医学、声化学的迅速兴起以及医用超声剂量等安全性问题的提出,使超声空化的研究进入了一个新的发展阶段。

21 世纪初,美俄科学家共同发表了“气泡核聚变”实验的报告,初步验证了超声空化可能会引发核聚变的预测,使超声空化研究倍受科学界关注。

超声空化在抗癌领域中的应用也引起了人们的关注。

超声空化除了在在肿瘤微血管栓塞疗法中的作用外，超声空化技术还在以下几个方面有所发展：
1、对肿瘤细胞的作用
1997年Lejbkowicz等研究发现：正常细胞对超声的作用具有相当抵抗力，而恶性肿瘤细胞更敏感。

对恶性肿瘤细胞最大的损害发生在作用后4min，细胞的功能如DNA及蛋白合成随作用时间变化而受到明显的影响，恶性肿瘤细胞的克隆效应也大大减低!。

2001年于廷和等的研究发现，低频超声辐照，对体外培养的人卵巢细胞3AO，有急性损伤和迟发抑制作用（即使细胞增殖和克隆形成均受抑制）；能增强阿霉素对3AO 细胞的细胞毒作用，这种增效主要是通过提高细胞内药物聚集量实现。

2004年重庆医科大学医学超声工程研究所杨志宏,王智彪,于廷和等报道“低频超声辐照对人卵巢癌COC1 细胞体外生长具有明显的抑制作用,并可诱导其凋亡。

”
2、在超声波介导的基因治疗及促药物经皮渗透疗法中的作用
超声技术的迅速发展,超声治疗由以超声机械效应、热效应为主要作用机制发展到以空化作用介导的基因治疗和药物输送等更为微观、精确、有效的治疗方式。

研究发现空化产生的微射流和微声流可使细胞膜产生暂时性的、可逆的、相对无害的穿孔,这些小孔致使细胞膜的通透性提高,有利于靶细胞对外源基因的摄取、转染,以达到基因治疗的目的。

基于超声空化对细胞膜的特殊作用,研究人员创造了超声联合微泡介导基因治疗的方法,该方法较单纯超声有显著的优势:一方面空化作用使细胞膜产生微孔效应,提高了膜的通透性;另一方面将目的基因与微泡(人工造影剂)有效结合,再连接上能与靶细胞受体特异结合的抗体,这样微泡数目的增加不仅可以降低空化阈值,增强空化效果,增大膜通透性,而且在特异抗体的引导下微泡可准确富集在靶组织上,其破裂后在局部高浓度释放出目的基因。

在两方面的协同作用下,可极大提高转染效率和作用的靶向性,增强基因疗法的疗效。

此外,空化对于经皮吸收的药物渗透,具有重要促进的作用: ①除了降低膜电位、增强表皮细胞膜的通透性外,还引发人体皮肤类脂层的有序排列发生改变,使大量水分子进入类脂层,形成水溶性通道,有利于药物分子的渗透。

②超声空化产生的辐射压力对药物分子进入人体提供了动力,增强了药物分子的扩散能力。

空化通过稳态空化泡对癌组织持续性的压迫和瞬态空化泡崩溃时产生强烈冲击波、高速微射流,对肿瘤细胞造成机械性损伤。

通过
电镜观察,肿瘤细胞的损伤表现为:细胞整体结构模糊、质膜核膜崩溃、核质破裂、胞质内出现空泡区域等等。

3、超声空化在声动力学疗法中的作用
声动力学疗法的概念最早由日本学者梅村晋一郎于1989提出,该疗法是指通过超声激活化学声敏物质血卟啉及其衍生物所产生的一系列反应来杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。

国内外学者研究发现,超声空化效应是该疗法杀伤癌细胞最为重要的机制,一方面空化将声能高度集中释放在极小的空间内,形成局部高温高压、冲击波、微射流等极端的物理效应,对肿瘤细胞形态结构和生理功能造成极大机械性损伤;另一方面空化的局部高温高压效应激活了周围的声敏物质,产生具有很强氧化性的单线态氧或自由基,对肿瘤细胞进行化学性杀伤。

两方面的综合作用导致细胞的损伤表现为:细胞膜表面微绒毛减少、细胞膜核膜结构模糊、核周隙的扩张、线粒体肿胀、胞核固缩、染色质凝集、出现凋亡小体等细胞形态的变化,以及细胞色素C氧化酶活性降低、细胞呼吸受阻产能不足、代谢活动缓慢等细胞功能的丧失。

我们实验室在对声动力学疗法抗癌的研究中还发现,超声激活血卟啉杀伤肿瘤细胞的同时,还存在着诱发癌细胞凋亡的死亡模式。

4、超声空化与机体肿瘤免疫机制
大量研究表明,空化作用产生的局部高温高压效应以及伴随的强大冲击波、微射流、微声流等极端物理现象,一方面对肿瘤细胞的结构和生理功能产生强大的机械性破坏作用,直接促进癌细胞的崩解；另一方面空化引发的机械振动使癌细胞膜脂质流动性增加和膜结构破损,导致膜表面抗原和胞内抗原暴露机率
增加,进而改变了肿瘤组织的免疫原性,机体更容易受到刺激,加强机体对肿瘤组织的免疫反应,使癌细胞易于被免疫系统攻击。

国内,重庆医科大学利用HIFU 治疗癌症病人,结果发现病人CD4、CD8 值以及NK细胞数量有不同程度的增加,提示超声治疗可以激活机体的免疫系统,增强对肿瘤细胞的免疫反应。

总之,随着人类生存环境的日趋恶化,肿瘤的发病率越来越高,发病时间的提前,严重地威胁着人们的健康和生命。

而传统的疗法由于其副作用明显,使其使用受到了限制。

寻求一种安全、有效、快捷、毒副作用小的治疗手段势在必行。

现代超声医学基于超声空化理论研究的基础之上,随着超声医学在自身理论和实际应用研究的不断深入,各种超声技术的迅猛发展,结合其他学科领域先进的科研成果,创造出一套全新理念、突破性的、形式灵活多样的治疗各种癌症的新疗法,是值得人们期待的。

引进该项目的必要性
1、肿瘤发病率的要求：目前在全世界50多亿人口中每年因癌症死亡人数500多万，新发病例700多万，这数字还在逐年增加；我国13亿人口中每年有140多万新发癌症病人，待治疗病人约180多万，死亡约100多万。

2006年，我国有约200万人死于癌症，癌症已成为我国许多城市死亡中的第一位死因，癌医学在降低发病率的关键问题上至今没有取得令人瞩目的重大突破。

癌症仍然是可怕的幽灵，它无所不在威胁着人类的健康和生命安全，是与人类共生的恐怖恶魔。

某些研究者得出悲观结论，目前传统常规治疗癌症只能加速病人痛苦。

绝大多数癌症，大量的钱花在诊断和治疗上，但是这既不能提早诊断，也没有一种疗法的应用能对存活率有任何影响。

有的科学家经过研究明确证明，未经治疗的
癌症病人实际上比治疗的个体存活时间要长四倍多。

对一典型癌症，病人如拒绝治疗则平均生存12年6个月。

如果接受手术和其他疗法则平均生存只有三年。

他们认为“医药治疗”似乎能干扰和紊乱机体抗癌的天然防御功能。

所以，传统的常规方法既有抗癌（治癌）又有致癌之双刃作用，始终不能有效根治癌症。

肿瘤发病率的不断上升和发病年龄的提前呼唤医学界必须不断探索新的肿瘤诊断和治疗方法超声空化抗肿瘤血管形成术的兴起有可能在肿瘤治疗史上产生突破，其可以解决传统疗法所不能解决的问题：如对一些化疗和放疗不能起作用的肿瘤细胞，空化的作用却完全可以杀死，另外对于一些体质软弱的晚期病人和不适宜进行放疗或放疗的病人，超声空化将为他们带来曙光。

2、医院肿瘤病人就诊率的要求：目前医院肿瘤就诊病人数量日益增加，要求我们必须临床医生必须扩大诊断和治疗手段，以提高病人的诊疗率和提高病人来医院就诊的信心和缩短治疗周期，也可以治疗一些原有手段不能治疗和束手无策的病人，减少病人的流失率。

3、医院和科室发展的要求：医疗体制的改革使医院系统也同样面临着竞争和适应市场，这就要求医院必须加强自身建设和完善各种治疗手段，提高服务质量，扩大行业内的知名度和信誉度。

因此要求引进先进技术设备与先进的治疗手段相结合，达到相得益彰的效果，同时，通过引进先进的治疗手段和先进的技术设备也可产生高水平的科技论文和学术成果，通过不断地交流提高学科地位。

这样才能使科室和医院沿着台阶一步步迈上领先。

4、治疗模式的需要：由于癌症发生发展过程的复杂性和异质性，目前对肿瘤的发病学机理尚不明了，也无特效的根治办法，因此，根据病人的全身情况和肿瘤的局部情况，将现有各种对癌症有效的治疗手段有机地结合起来，合理地选
择使用，从理论上分析可以最大幅度地提高肿瘤的治疗效果，提高治愈率和生存率。

综合治疗的模式是临床肿瘤专家一致公认并不断探索的一种有可能根治性治疗肿瘤的治疗模式。

几乎适应全部肿瘤，疗效较好，但由于我国常见的恶性肿瘤恶性程度较高，目前综合治疗的远期效果仍不理想，超声空化抗肿瘤血管形成术的介入将逐步完善和增进综合手段的治疗效果，并有可能在肿瘤史上产生一次全新的变革。

5、无创性和提高肿瘤病人生活质量的需要：二十一世纪肿瘤的治疗将从微创向无创发展，所谓无创就是在不损伤人体正常组织的前提达到治疗目的，即所谓的“绿色疗法”，HM-1超声治疗仪就是将超声在体外辐照到体内肿瘤靶区内，通过诱导体内微泡产生的空化效应将肿瘤血管毁损，但不伤害人体正常机体组织。

同时，传统的治疗方法在治疗肿瘤的同时，也会产生相应的副作用，给肿瘤病人的生活带来相应的痛苦和不适，但TXD-1超声治疗仪治疗时间短，治疗过程无任何不适，治疗后病人无副作用，可大大提高肿瘤病人的生活质量，同时一般病人也无需住院，减少病人家属的陪同时间，减少因需要特殊护理而产生的社会问题和家庭问题。

6、治疗费用低廉，易于最大化惠顾肿瘤患者，提升医院的病源：1971年Folkman教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的观点,奠定了控制肿瘤生长新的理论基础。

通过抑制新生血管达到控制肿瘤的目的,30年来一直是肿瘤界努力的方向。

今天,该学说在实验研究和临床实践中已经得到了充分的肯定。

全球已有数种抗肿瘤血管形成的药物应用于临床。

但动辄数万元的昂贵药费，限制了平民百姓的使用，超声空化抗肿瘤形成术的治疗费用仅为其费用的几分之一，疗效确切，是一种平民化的抗肿瘤血管形成技术，易于为众多肿瘤患者接受，
同时可提升医院的影响，扩大病源。