钙通道阻滞剂在心血管疾病中的应用 PPT课件

A I
(A=0, I=1) Nif
Ver (A=1, I=1)
Dil
A:激活门，I：失活门
(A=1, I=0)
电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统
【钙通道的三种功能状态 】
电压门控性钙通道受电压调控通道 发生构象变化而表现出不同功能状态。 一般设想它有双重门控系统即激活门与 失活门，并有三种功能状态即静息态， 激活态和失活态。
起效快、作用短、需多次给药;副作用较明 显，负性变力及变传导作用
第二代:非洛地平、尼莫地平、尼群地平
24小时血压有波动，有潜在神经体液激活， 生物利用度缺陷
第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔
平稳起效，作用时间长。谷峰比值高，神经
体液激活不明显，安全。
【钙通道阻滞剂的结合位点】
细胞膜内侧: 苯烷胺类:维拉帕米 苯并噻氮卓类:地尔硫卓
细胞膜外侧: 二氢吡啶类:硝苯地平
【钙通道阻滞剂结合的功能状态】
维拉帕米作用于激活态 ——与激活态结合，使通道向失活态转化 地尔硫卓、硝苯地平主要作用于失活态 ——阻滞向激活态转化
【钙通道阻滞剂的作用特点】
维拉帕米, 地尔硫卓： 对房室结作用占优势 对心脏选择性高 频率依赖性: 通道开放越频繁, 阻滞作用越强
静止态—激活门关闭而失活门打开
激活态—激活门开放，失活门由开 放而缓慢趋于关闭
失活态—失活门关闭，激活门由开 放而趋于关闭
【钙通道阻滞药分类】
1. 1987年WHO分类 （1） 选择性钙通道阻滞药：
Ⅰ类 苯烷胺类：维拉帕米 Ⅱ类 二氢吡啶类：硝苯地平 Ⅲ类 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（2）非选择性钙通道阻滞药：
钙通道阻滞剂对各类血管的选择性
苯烷胺类 苯噻硫卓类
二氢吡啶类
维拉帕米 地尔硫卓
外周血管 ++
+
硝苯地平 +++
尼莫地平 +
冠状动脉 ++
+++
+++
+
脑血管
+
+
+
+++
注: + 轻度作用, ++ 中等作用, +++ 明显作用
（二）对心脏的作用： 1. 负性肌力作用: Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱偶联”
⑴ 扩张动脉：↓BP，硝苯地平作用最强 ⑵ 扩张冠脉：↑冠脉流量和侧支循环， 硝苯地平作
用最强 ⑶ 扩张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用最强 ⑷ 扩张外周血管：治疗雷诺病等。 ⑸扩张肾小动脉： ↑肾血流量，抑制肾小管对Na＋的
再吸收（利尿），肾脏保护 2.松弛其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。
影响Ca2+跨膜转运:
Ca2+通道：-- 被动转运，通道开放—Ca2+内流；
Na+-Ca2+ (双向)交换: Na+出↑,Ca2+进↑;or Na+进↓,Ca2+出↓；
Ca2+-ATP酶(钙泵):--主动转运, 向细胞外排Ca2+； 影响细胞内转运:线粒体,肌浆网对Ca2+的摄取与释放
3. Ca2+通道的类型与分子结构： 受体调控性钙通道（Receptor operated calcium
心肌收缩力↓,血管扩张—耗氧量↓。 维拉帕米（4）＞ 地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1）
2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流↓
4相自发除极速率↓窦房结自律性↓ 0相除极↓房室结传导速度↓心率↓
维拉帕米，地尔硫卓（5）＞ 硝苯地平（0 ~ 1）
钙通道阻滞剂心血管效应比较表
效应
维拉帕米 硝苯地平 尼莫地平 尼卡地平 地尔硫卓
钙通道阻滞剂在心血管疾病中的应用 PPT课件
一、钙通道阻滞药基本知识
钙通道阻滞药（calcium channel blockers）
是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外 Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物, 又称 钙拮抗药(Calcium antagonists)。
2. 细胞内Ca2+水平的调控环节：
L型钙通道的分子结构
L型钙通道由1、 2、 、和 等多个亚基
所组成，其中1构成通道本身
钙通道1亚单位的分子结构和 钙通道阻滞剂的结合位点
I
II
III
IV
DHP
DHP
细胞膜
56
PAA
BTZ
地尔硫卓类（BTZ）结合位点 二氢吡啶类药物（DHP）结合位点 苯烷胺类药物（PAA）结合位点
钙通道三种状态：激活态、失活态、静止态
硝苯地平： 扩血管作用占优势 对血管选择性高 电位依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强
二、药理作用及应用
【药理作用】 （一）对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌：作用特点：
扩张小动脉＞静脉—外周阻力↓—降低后负荷↓; 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强； 亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感； 硝苯地平（5）＞ 维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3）
Ⅱ类 选择性作用于其他电压依赖性钙通 道的药物：
(1)作用于T型钙通道 米贝地尔、苯妥英； (2)作用于N型钙通道 海螺毒素 conotoxin (3)作用于P型钙通道 某些蜘蛛毒素
Ⅲ类 非选择性钙通道调节药：普尼拉明、 氟利桂嗪、桂哌齐特等。
3、按应用时间先后：
第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓.
“Ca2+超载”激活磷脂酶A2脂质分解↑游 离脂肪酸,花生四烯酸生成↑PG,TXA2,白三烯,自由 基生成↑局部缺血,脂膜溶解↑损伤细胞DNA及 膜结构蛋白细胞坏死。
Ⅳ类 哌嗪类:氟桂利嗪,马来酸桂哌齐特 Ⅴ类 普尼拉明类 Ⅵ类 其他:哌克昔林
2. IUPHAR (国际药理学联合会)分类(1992)：
Ⅰ类 选择性作用于L型钙通道的药物 分为4亚类：
Ⅰa类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、 尼群地平
Ⅰb类 苯并噻氮卓类：地尔硫卓 Ⅰc类 苯烷胺类： 维拉帕米 Ⅰd类 粉防己类： 粉防己碱 tiapamil
channel，ROC） 电压依赖性钙通道（Voltage dependent calcium
channel，VDC） —根据电导值及动力学特性的不同又分为：
L型（Long lasting，5亚基)，T型（transient) N型（Neuronal) , P型（Purkinje cells）,Q型，R型
负性肌力作用
4
1
1
0
2
负性频率作用
5
1
1
1
5
负性传导作用
5
0
0
0
4
舒张血管作用
4
5
5
5
3
0--5 指作用强度由弱到强的程度
三种钙拮抗药对心血管冠脉作用的比较
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
冠脉张力
-43;++
++
++
扩张冠脉血管 +++
+
++
3. 保护缺血时的心肌：
心肌缺血再灌注损伤：缺血,缺氧心肌细胞能 量代谢障碍线粒体氧化磷酸化↓耗能的Na+泵、 Ca2+泵抑制Ca2+被动转运↑细胞内Ca2+积储