磺胺醋酰钠的合成.方案上课讲义

磺胺醋酰钠的合成.⽅案上课讲义
磺胺醋酰钠的合成
(Synthesis Sulfacetamide Sodium)
⼀：药品概述
磺胺醋酰钠在临床上主要⽤于沙眼、结膜炎等眼科感染, 其合成原料易得, 反应步骤少, 且疗效肯定, 副反应⼩, 是⼀种眼科常⽤药物。

磺胺醋酰钠的合成是药物化学实验教学中常规项⽬之⼀，实验中以药⽤磺胺为原料，醋酐为酰化剂，在pH12-14的碱性液中对Nl 进⾏选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，⽤20％NaOH ⽔溶液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。

化学名为 N-[(4⼀氨基苯基)-磺酰基]-⼄酰胺钠-⽔合物，
N-[(4-Aminophenyl)-sulfonyl]acetamide sodium salf monohydrate 结构式：
本品为⽩⾊结晶性粉末；⽆臭味，微苦。

易溶于⽔，微溶于⼄醇、丙酮。

⼆：实验⽬的
1. 掌握⼄酰化反应的原理
2. 通过本实验，掌握磺胺类药物的⼀般理化性质，并掌握如何利⽤起理化性质的特点来达到分离提纯产品之⽬的
3.通过磺胺醋酰钠的合成，掌握如何控制反应过程的pH 、温度等条件及利⽤⽣成物与副产物不同的性质来分离副产物。

三：实验原理
以药⽤磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH12~14的碱性液中对N 1进⾏选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，⽤5%NaOH ⼄醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。

合成路线如下：
N
H 2S O
O N COCH 3 H 2O
1.主要仪器
（℃）（℃）
磺胺Cp 17.2g 0.1 1.00 172.21 醋酐CP 3.6ml 0.142 1.42
氢氧化钠22.5% 22ml 0.1125 1.13 1390 318.4 40
氢氧化钠77% 12.5ml 0.1925 1.90 1390 318.4 40
磺胺醋酰⾃制183 214.24 磺胺醋酰钠⾃制257 236.23
五、实验操作步骤
（⼀）磺胺醋酰的制备
在装有搅拌⼦、温度计和回流冷凝管的100 mL三颈瓶中，加⼊磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22mL，开动搅拌，于⽔浴上加热⾄50℃左右。

待磺胺溶解后，分次加⼊醋酐13.6 mL，77% 氢氧化钠12.5 mL（⾸先，滴加
醋酐3.6 mL，5 min后滴加77% 氢氧化钠2.5 mL，并保持反应PH 在12~13之间；随后，每次间隔5 min交替滴加剩余的醋酐及77% 氢氧化钠，每次2mL，分5次交替加⼊）。

加料期间反应温度维持在50~55℃及 PH 在12~13之间；加料完毕继续保温度搅拌反应30 min。

反应完毕，停⽌搅拌，将反应液倾⼊250 mL烧杯中，加⽔20 mL稀释，⽤浓盐酸调pH ⾄ 7，于冰浴中放置1~2h，冷却析出固体，抽滤除去固体，⽤适量冰⽔洗涤。

洗液与滤液合并⽤浓盐酸调⾄pH 4~5，抽滤，得⽩⾊粉末。

⽤3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的⽩⾊粉末，放置30min（不时搅拌，尽量使单⼄酰物成盐酸盐溶解），抽滤除不溶物。

滤液加少量活性碳室温脱⾊10 min，抽滤。

滤液⽤40% 氢氧化钠调⾄pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压⼲。

⼲燥，测熔点（mp.179~184℃）。

若产品不和格，可⽤热⽔（1:15）精制。

（⼆）磺胺醋酰钠的制备
将以上所得的磺胺醋酰置于50 mL烧杯中，滴加少量⽔润湿（<0.5ml），于⽔浴加热⾄90℃，滴加40%氢氧化钠⾄固体恰好溶解，溶液PH为7~8，趁热抽滤，滤液转⾄另⼀个100ml的⼩烧杯中放冷析出结晶，抽滤，压⼲，⼲燥，得磺胺醋酰钠，称重，计算收率。

注意事项：
1.利⽤主产物和副产物不同的理化性质在不同的pH下分别除去副产物。

本实验中溶液pH的调节应⼩⼼注意，按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。

否则实验会失败或收率降低。

2.滴加⼄酸酐和氢氧化钠溶液是交替进⾏的，每滴完⼀种溶液后，反应搅拌5分钟，再滴⼊另⼀种溶液，滴加速度以液滴⼀滴⼀滴加⼊为宜。

保持反应液始终在⼀定的pH值（pH 12~13），否则产率会降低。

3、本实验中使⽤氢氧化钠溶液浓度有差别，在实验中切勿⽤错，否则会影响实验结果，保持反应液最佳碱度是反应成功的关键之⼀。

4、pH7时析出的固体不是产物，产物在滤液中。

pH 4~ 5时析出的固体才是产物。

5、加料期间必须严格控制⽔浴温度，若温度过⾼易引起磺胺醋酰钠⽔解和氧化，影响产量和质量，温度低不易成钠盐。

6、本实验使⽤的氢氧化钠溶液有多种浓度，实验中切勿⽤错，否则会导致实验
失败。

7、磺胺醋酰钠的制备中加⽔的量以使磺胺醋酰略湿即可，0.5ml较难控制，可适当多加⼀些（1ml左右），在析晶时再蒸发去⼀些⽔分。

（三）、实验流程图
（1）磺胺醋酰的制备
150ml三颈瓶加⼊磺胺17.2g
22.5%NaOH液
22ml
加醋酐3.6ml
pH12-13 50-55醋酐和NaOH液每次2ml 30min
100ml烧杯
⽔
浓盐酸调pH4-5
滤取沉淀
30min
40%NaOH调pH⾄5
77%NaOH液2.5ml
每5min交替加
保温搅拌
pH7
⽔浴1-2h
冰⽔洗涤
压⼲、称重
3倍量10%浓盐酸
溶解抽滤除去不溶物活性炭脱⾊
（2）磺胺醋酰钠的制备
100ml烧杯
磺胺醋酰
5%NaOH⼄醇液40ml
溶解⽔浴
步骤附图：
+pH12-13
NaOH (CH 3CO)2O
NH 22NH 2
+
+
NH 2
2NHNa
NHCOCH 3
2NCOCH 3
Na
NH 2SO 2NCOCH 3
Na
NH 2
2NH 2
NHCOCH 3
2NCOCH 3
Na
NH 22NCOCH 3
Na HCl pH7
HCl pH4-5
NH 2
2NHCOCH
3NHCOCH 3
2NHCOCH 3
pH<1HCl 10%HCl
NH 22NHCOCH 3NHCOCH 3
2NHCOCH 3
.pH5
40%NaOH NH 2
2NHCOCH 3
六、其他合成线路和⽅法改进
1、以药⽤磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH12~14的碱性液中对N 1进⾏选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，⽤5%NaOH ⼄醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。

吡啶
⼄醇
改进后的优势：
在磺胺醋酰制备中，加少量吡啶做催化荆，可使醋酐酰化能⼒增强，磺胺利⽤率有明显提⾼，磺胺醋酰的收率也由原来的约50％提⾼到70％左右。

在磺胺醋酰钠制备过程中，采⽤40％NaOH溶液与磺胺醋酰成盐，操作繁琐，需要90℃的⽔浴加热，需不断测pH值，调整到pH7~8后趁热过滤，滤液要⽤冰盐浴冷却析晶，在实验教学过程中，发现严格按上述步骤操作，仍很难得到产品，因磺胺醋酰钠易溶于⽔。

根据磺胺酷酰钠略溶于⼄醇的物理性质，⽤5％NaOH⼄醇液取代20％NaOH⽔溶液，并按计算量进⾏投料。

通过实验验证，此步改进使操作简单化，避免了热⽔浴、冰盐浴，只需在室温中进⾏，所⽤⼄醇可通过蒸馏回收，重新利⽤，更为可贵的是，成盐⼀步收率可达98％以上，通过定性分析，与磺胺醋酰钠⼀致。

2、将每次滴加醋酐的时间延长⾄10 min，可明显提⾼产量。

或将交替滴加醋酐5次、每次2ml改为交替滴加4次、每次
2．5ml，每次滴10 min，得到磺胺醋酰不仅产量提⾼明显，⽽且还简化了操作。

适当提⾼反应温度60～65℃或延长反应时间⾄40⼀60 min，可提⾼磺胺醋酰的产量。

七、问题和讨论
1.为什么会⽣成双醋酰胺？
答：因为4-N电⼦云密度⼤于1-N电⼦云密度，1位弱酸性+强碱→盐，使得⼀位电⼦云密度增⼤。

2、磺胺醋酰钠的合成中为什么⼄酐和氢氧化钠交替滴加？
答：磺胺和⼄酐反应⽣成主产物是我们需要的，该反应为放热反应，多次少量加⼊是为了便于控制温度；加⼊氢氧化钠是为了保持pH值，因为碱性环镜下副产物少主产物多。

3. 酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？
答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。

10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺。

4、为什么在10% 盐酸中有不溶物析出？
答：因为在10％盐酸溶液中磺胺醋酰⽣成盐酸盐⽽溶解，⽽双⼄酰磺胺由于结构中⽆游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。

5、磺胺醋酰钠的合成为什么调PH 7~8?
答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显⽰磺胺醋酰已⽣成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物。

氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化⽔解⽽致产量和质量下降。

6、反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双⼄酰物较少；碱性过弱其结果双⼄酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？
答：因碱度过⼤磺胺双醋酰易⽔解成磺胺，且易引起磺胺醋酰⽔解成磺胺；⽽因碱度过⼩时，反应过程中易⽣成较多的N－⼄酰磺胺，且磺胺双醋酰分⼦结构中的N－⼄酰基不易⽔解下来，所以该反应必须控制好pH 值。

7、将磺胺醋酰制成钠盐时，为什么要严格控制22.5％NaOH溶液的⽤量？
答：将磺胺醋酰制成钠盐时，必须要严格控制22.5％NaOH溶液的⽤量。

因磺胺醋酰钠⽔溶性⼤，由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5％ NaOH的量多，则损失很⼤。

必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出。

8、磺胺类药物有哪些理化性质？
（⼀）、磺胺类药物⼀般为⽩⾊或微黄⾊结晶性粉末；⽆臭，⽆味。

具有⼀定熔点。

难溶于⽔，可溶于丙酮或⼄醇。

（1）、酸碱性因本类药物分⼦中有芳⾹第⼀胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐⽽溶于⽔
（2）、⾃动氧化反应本类药物含芳⾹第⼀胺，易被空⽓氧氧化。

（3）、芳⾹第⼀胺反应磺胺类药物含芳⾹第⼀胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作⽤，可进⾏重氮化反应，利⽤此性质可测定磺胺类药物的含量。

⽣成的重氮盐在碱性条件下，⽣成橙红⾊偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。

（4）、与芳醛缩合反应芳⾹第⼀胺能与多种芳醛（如对⼆甲氨基苯甲醛、⾹草醛等）缩合成具有颜⾊的希夫碱.
（5）、铜盐反应磺酰氨基上的氢原⼦，可被⾦属离⼦（如铜、银、钴等）取代，⽣成不同颜⾊的难溶性沉淀，可⽤于鉴别。

（⼆）、磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰钠的相关理化常数和性质
（1）、磺胺：分⼦量172.21；溶于氢氧化钠⽔溶液。

（2）、磺胺醋酰：分⼦量214.24；熔点：182～184℃；微溶于⽔(150：1)；溶于⽆⽔⼄醇(15：1)；pKa1 （芳伯氨基)：1.8；pKa2 (磺酰氨基)：5.4。

（三）、磺胺醋酰钠成品鉴别：
（1）、取本品药约0.1g，加蒸馏⽔3ml溶解后，加硫酸铜试液5滴，即产⽣蓝绿⾊沉淀。

（2）、取本品药约0.1g，加蒸馏⽔3ml溶解，做钠盐的鉴别反应。

（3）取供试液少许，加醋酸氧铀锌试液，即产⽣黄⾊沉淀。

（4）⽤盐酸润湿的铂丝蘸取供试液，在⽆⾊⽕焰中燃烧，⽕焰即显鲜黄⾊。

9、如何利⽤磺胺类药物的理化性质进⾏产品纯化？
答：利⽤主产物和副产物的解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂⽽副产物不溶，过滤后弃去固体；或者主产物不溶⽽副产物溶，过滤后弃去溶液。

⼋、参考⽂献
[1]、李零，胡伦⾹. 药学专业学⽣实验教学磺胺醋酰钠合成⼯艺的改进[j]- 贵阳医学院学报2010,35(6)
[2]、何黎琴，完茂林．磺胺醋酰钠合成路线改进[ J ] ．安徽化⼯， 2 0 0 3 ( 2 ) ： 1 6⼀l 7 ．
[3] 袁⼲军,黎岳南,任兆平,焦亮. 培养学⽣科学思维的头脑--浅谈药物化学实验中磺胺醋酰钠的合成[J].中国科教创新导刊，2009：65.
[4]、《药物化学》马英主编。