乙酰基保护的活性硫酯法制备头孢地尼新工艺

乙酰基保护的活性硫酯法制备头孢地尼新工艺
张静;范继业;陶秀娥;陈慧;张滨
【摘要】目的优化头孢地尼的生产工艺.方法 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2巯基苯并噻唑硫酯与7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)在三乙胺存在下,缩合得到乙酰基地尼;无须分离,用氯化铵和碳酸钾溶液处理,脱除乙酰基保护基,得到头孢地尼粗品.用磷酸处理粗品,制得头孢地尼磷酸复合物,在水溶热中用碳酸钠中和、酸析.结果头孢地尼原料药物质的量收率达70％以上,高效液相色谱测得纯度＞99％.结论产品质量达到药典标准,并简化了操作步骤提高了收率.
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2016(041)004
【总页数】3页(P277-279)
【关键词】头孢菌素;合成工艺;侧链酸;活性硫酯;头孢地尼
【作者】张静;范继业;陶秀娥;陈慧;张滨
【作者单位】河北化工医药职业技术学院制药工程系,石家庄050026;河北化工医药职业技术学院制药工程系,石家庄050026;河北化工医药职业技术学院制药工程系,石家庄050026;河北化工医药职业技术学院制药工程系,石家庄050026;河北化工医药职业技术学院制药工程系,石家庄050026
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1+1
头孢地尼(cefdinir)化学名为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代口服头孢菌素，为了改善头孢克肟等第三代头孢菌素对革兰阳性菌作用差的不足，通过对头孢克肟结构进行改造得到的，C7位是去甲基氨噻肟[1]侧链，C3位是乙烯基，保持了对β-内酰胺酶的高度稳定性，提高了对革兰阳性菌的作用，具有广谱的抗菌活性，药物动力学性质有所改善，是优良的口服头孢菌素药物品种。

文献报道的头孢地尼合成路线中，先引入侧链，再环合，然后脱除母核4-羧基保护基的方法，合成路线长，收率低，产品质量无法保证，只适合于实验室的少量制备。

采用酰氯法引入侧链，需要在无活性氢存在的溶剂中反应，尽管缩合过程收率高，但需要脱除4-位羧基保护基[2]，侧链酰氯不易获得和保存的问题，同样造成收率低，成本高，不适用规模化生产。

本研究通过对头孢地尼7位侧链及活性硫酯制备方法的分析，确定了乙酰基保护的侧链酸活性硫酯进行酰胺化制备头孢地尼的工艺路线。

该路线制备头孢地尼的优点在于：保护基为乙酰基，分子量小，符合原子经济性原则；另外反应连续进行，酰胺化和脱除保护基可在同一操作单元中完成，有利于提高生产效率。

不足之处在于反应过程在碱性条件下进行，对头孢药物的质量会有影响，因此，纯化方法是整个生产过程的关键步骤。

目前报道的方法是采用柱层析的方式提纯，不利于规模化生产。

本研究通过实验探索出采用头孢地尼形成复合物，在反应体系中析出的方法来精制头孢地尼，代替了文献报道的柱层析的方法，使该条路线可以实现产业化生产。

1.1 乙酰氧基活性硫酯的制备
去甲氨噻肟酸乙酯在甲醇或乙醇中，用氢氧化钠溶液处理，降温后析出(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酸钠，经过滤干燥后，可以直接用于乙酰化。

乙酰
化反应需要低温过量的乙酐反应，经酸析后，得到(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙
酰氧亚氨基乙酸。

在有机碱的作用下，无水(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚
氨基乙酸与促进剂DM 进行缩合反应，得到头孢地尼活性硫酯。

1.2 头孢地尼粗产物的合成
将7-AVCA2.26g(10mmol)、活性硫酯4.33g(11mmol)加入到20和10mL水的混合液中，搅拌30min。

控温20℃～25℃，滴加1.1g三乙胺的5mL四氢呋喃溶液，0.5h加毕，继续搅拌至悬浮物溶解，用时约5h。

反应液中加入10mL水和
20mL二氯甲烷，充分搅拌，静置分层。

水层用10mL二氯甲烷萃取，加入0.3g
活性炭，室温脱色0.5h。

过滤，滤液加入1.5g 氯化铵，有固体析出，缓慢滴加5%的碳酸钾溶液，控制pH=8～8.5，继续搅拌反应10min。

用10%盐酸调节
pH=6.5～7，升温至35℃～40℃，缓慢搅拌下，继续调节pH=1.5～2，保温转
晶1h，降温0℃～5℃，静置2h，充分析晶，过滤，真空减应干燥，得到头孢地
尼粗产物3.2g。

1.3 头孢地尼磷酸复合物的形成
将2g头孢地尼粗品悬浮于5mL乙腈中，搅拌下滴加85%磷酸3g，悬浮物溶解，升温至30℃～35℃，加入15mL乙腈，搅拌0.5h，有固体出现，继续保温搅拌
1h，使固体析出完全。

降温0℃～5℃，静置5h。

过滤，用冷乙腈5mL洗涤，真空干燥，得到头炮地尼磷酸复合物白色固体3.4g。

1.4 头孢地尼的合成
将上述头孢地尼磷酸复合物5g悬浮到75mL去离子水中，室温搅拌下，滴加10%氢氧化钠溶液，调节pH=7～7.5，加入0.5g活性炭，脱色lh。

过滤，用10mL
去离子水洗涤活性炭，与滤液合并。

升温38℃～40℃ ，用10%盐酸调节
pH=3.5～4，保温慢速搅拌0.5h析晶后，继续调节调节pH=2～2.5，静置2h，降温至10℃，放置5h。

过滤出固体，真空减压干燥，得到头孢地尼晶体3.05g。

物质的量收率72%(以7-AVCA计)，纯度为99.31%[HPLC归一化法：色谱柱Agilent 518905-902 C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：0.25%四甲基
氢氧化铵溶液(磷酸调pH至5.5):乙腈:甲醇(50:30:20)加入0.1mol/L乙二胺四醋
酸二钠溶液0.4mL；紫外检测波长：λ=254nm；柱温30℃；流速：1.0mL/min；进样量：20μL] IRvmax(KBr)cm-13295，1767，1683，1622，15191H-
NMR(DMSO，500MHz)δ3.80，3.57(2H，Abq，C-2)，δ5.20(1H，d，
J=4.5Hz，C-6)，δ5.33(1H，d，J=11.5Hz，-CH=CH2)，δ5.60(1H，d，
J=17.5Hz，-CH=CH2)，δ5.79～5.83(1H，dd，J=8.3Hz，J=4.5Hz，C-7)，
δ6.68(1H，s，Thiazole-H)，δ6.89～6.98(1H，dd，J=17.5Hz，J=11.0Hz，-CH=CH2)，δ7.13(2H，brds，-NH2)，δ9.47(2H，d，J=3.0Hz，-NH-)，
δ11.27(1H，s，-OH)。

2.1 制备头孢地尼磷酸复合物的结果与讨论
在乙酰基保护的头孢地尼侧链酸活性硫酯与7-AVCA缩合制备头孢地尼的过程中，文献的精制头孢地尼的方法是采用HP-20树脂柱层析的方法。

该纯化方法效率低，不能满足产业化的要求，因此，改进精制方法是能否实现产业化的关键。

结合前期工作，尝试利用头孢地尼与无机酸可以形成复合物的特点，对产品进行提纯，取得较为满意的结果。

在制备头孢地尼磷酸复合物算的过程中，首先考察了磷酸用量对收率的影响，实验结果见表1。

由表1可看出，头孢地尼磷酸复合物的形成与磷酸的用量、温度有关系。

实验结
果表明：磷酸用量较少时，形成的复合物呈油状，不能以固体形式析出；温度较低时，析出固体发粘，不易干燥。

当温度达到40℃，头孢地尼粗产物、磷酸和乙腈
的比例(G/G/V)为1:1:6～8时，析出的复合物松散，易于过滤和干燥。

实验过程中。

我们曾尝试乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮等不同溶剂。

结果证明，只有在乙腈中，
所形成的复合物以固体形式析出。

2.2 制备头孢地尼的结果与讨论
头孢地尼磷酸复合物悬浮于水中，经碱中和溶解，酸析，可以制得头孢地尼原料药。

所使用的碱可以是氢氧化钠、碳酸钠加氨水溶液。

实验过程发现：酸析的温度与
产品的晶型有关。

当温度30℃以下，析出的产品为无定型，不易干燥，含水量较大。

当温度高于40℃时，可以明显观察到酸中和析晶过程的晶型转化，可形成头
孢地尼晶体，干燥后，得到无水头孢地尼晶体。

结合文献报道的方法，通过乙酰基保护的头孢地尼侧链酸活性硫酯和7-AVCA在
四氢呋喃和水混合液中缩合，弱碱性条件下，氨解脱除乙酰基，得到头孢地尼粗品。

在乙腈中头孢地尼粗品可以与磷酸形成固体复合物，经过碱溶、酸析，可以制得头孢地尼原料药。

通过对头孢地尼原料药合成工艺研究，确定最佳合成工艺条件。

通过复合物的形式，提纯产品，可以代替柱层析的方法，简化了操作过程，为产业化奠定了技术基础。

【相关文献】
[1] Walter G, Marco A, Giovanni P, et al. A process for the preparation of cephalosporins side chains: WO, 03/040116[P]. 2003-05-15.
[2] Rao K P, Dandala R, Sivakumaran M, et al. Novel compounds for the synthesis of cefdinir[J]. J Heterocycl Chem, 2007, 44: 309-314.
[3] Rao K P, Dandala R, Sivakumaran M, et al. Improved synthesis of cefdinir and its polymorphic form, an antibacterial active pharmaceutical ingredient[J]. Synth Commun, 2007, 37: 2275-2283.
[4] Peter K, Siegfried W, Johannes L. A cefdinir intermediate. WO, 2004/016623[P]. 2004-
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