肺部结节8年病例分析

病例简介
患者，老年男性，约8年前体检时胸片示肺结节，进一步胸部CT示（图1）右上肺结节病灶，直径约0.75cm。

后每年复查X线胸片或胸部CT病灶均无明显变化（图2，图3）。

2008年6月复查胸部CT示（图4，图5）右上肺结节略增大，大小约
1.46cm×1.10cm，边缘可见细小毛刺，邻近胸膜粘连凹陷；右肺中叶外侧段见片状模糊影；两肺散在多个类圆形小结节影；纵隔淋巴结显示。

病程中，患者无咳嗽，咳痰及喀血，无
消瘦，无低热。

否认吸烟史。

无遗传家族病史。

自发病以来，患者精神好，胃纳佳，二便
正常，体重无明显改变。

图1 （2001年10月）可见右肺尖外带小结节影，局部胸膜凹陷性改变；右下肺见小结节影，并见纤维束条影。

图2 （2004年4月）右肺尖外带见小结节，斑片状高密度影，邻近胸膜凹陷性改变；右下肺见小结节密度增高影及斑片状，索条状高密度影。

图3 （2007年11月）右肺上叶、中叶多发斑片影，两下肺纤维索条影，右肺下叶后基底段结节影，邻近胸膜增厚粘连。

图4 （2008年6月）右肺上叶前段见一结节影，大小约1.25×1.10cm,边缘可见细
小毛刺，邻近胸膜粘连凹陷；右肺中叶外侧段见片状模糊影。

右肺尖少量条索影，两肺散
在多个类圆形小结节影。

图5 （2009年1月）右肺上叶前段见一结节影，大小约1.46×1.10cm，边缘可见
细小毛刺，邻近胸膜粘连凹陷；右肺中叶外侧段见片状模糊影；两肺散在多个类圆形小结
节影。

体检：血压：160/80mmHg，T：36.5°C。

神清，对答切题，全身皮肤黏膜未见黄染
及出血点，浅表淋巴结无肿大，颈软，气管居中，心率72次/min，律齐，杂音未闻。

腹软，全腹无明显压痛，无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下一指，质软，移动性浊音（-），双下肢
无浮肿，NS（-）。

有高血压20余年，最高160/95mmHg，服用缬沙坦、氨氯地平、比索洛尔降压，患
者血压控制良好。

2型糖尿病约3年，服用瑞格列萘，血糖控制可。

有慢性乙型肝炎20余年，目前服用恩替络韦抗病毒治疗。

辅助检查
1. 影像学检查
EKG：T波变化，房早。

心超：左房增大（46mm），左室轻度肥厚（室间隔厚度11.5mm）伴轻度二尖瓣关闭不全，EF：62%。

HOLTER：房早3011次/23h，短阵房速51阵/23h，多源室早41次/23h。

肺功能：肺通气和弥散功能正常(第1s呼气容积（FEV1）为2.82L, FEV1/FVC为83.17%,潮气量（VC）为3.77 L, 最大通气量(MVV)为107.96 L/min)。

PET/CT（18F-FDG）（图6）：右肺多发结节，代谢未见增高，目前考虑炎性病变，建议密切随访。

右肺中叶炎性病变，全身显像未见明显异常高代谢病变。

A B
C D
肺上叶前段1.5cm直径大小，实质性肿瘤1枚，0.7cm大小结节1枚；右肺中叶外侧段直径2.5cm病灶1枚；切除隆突下淋巴结及1~4组淋巴结，手术顺利。

术中冰冻：右肺上叶结节腺癌（腺泡型），右肺中叶结节肺泡上皮不典型增生，腺癌不能除外。

术后病理：“右肺上叶结节A”中分化腺癌伴支气管肺泡癌形态，间质硬化，胸膜未见
浸润。

“右肺上叶结节B”肺纤维性结节。

“右肺中叶结节A”肺泡间质纤维化及轻度慢性炎症，气管轻度扩张，上皮轻度不典型增生，“右肺中叶结节B”不典型腺瘤样增生(AAH)，局灶癌变（直径0.6cm），细支气管肺泡癌。

“隆突下”淋巴结8枚，“第3组”淋巴结1枚，“第1组”淋巴结2枚，“第4组”淋巴结2枚均未见肿瘤。

“第2组淋巴结”为脂肪组织。

血管及切
缘未见肿瘤。

免疫组化及特殊染色：免疫组化标记I09-39：肿瘤细胞CK8 -/+，CAM 5.2+，CEA +，Vimentin - ，EFGR+/-，MIB-1<5%+，VEGF - ，P53 +，CerbB -2-，GST+，CD34 - ，EP10 -/+，TTF-1+，P6 3-，MDR+，Calretinin - ，HEMB -1-，SMA - ，Callegen IV-。

问题1 诊断是什么？
答案：
1. 右肺上叶细支气管肺泡癌（BAC）及腺癌（ad）
2. 右肺中叶AAH伴癌变
3. 分期：T1N0MO（I期）
问题2 治疗方案应是什么？
答案：
1. 不化疗。

2. 随访影像学检查和肿瘤指标。

3. 增强免疫及中药辅助治疗。

4. 如在随访过程中复发或转移可考虑靶向治疗。

分析和讨论
患者为老年男性，病程较长(约8年)，对比前后胸部CT，肺结节近期改变较大，存在以下几点：①病灶较前增大；②密度较前增高；③出现胸膜凹陷征。

通过手术证实：右肺
上叶为细支气管肺泡癌（BAC）+腺癌（ad），右肺中叶为非典型腺样增生（AAH）伴局
部癌变（病理科倾向于BAC），符合AAH—BAC—腺癌之发展过程。

由于该患者在肺结
节出现密度变化的初期拒绝选择有创介入方法干预，致使结节病理不明，发生了性质上的
恶变。

以往研究表明，肺部小结节经过2年密切随访，如果没有变化，则认为该结节恶变几
率较小。

而该患者8年后肺部小结节出现了癌变，如何解释原因？我们考虑该患者有慢性
乙型肝炎史多年，目前服用恩替络韦抗病毒治疗，对免疫系统有一定的抑制作用，导致了
基因突变。

AAH通常发现于肺癌手术切除标本中，加以切除有可能免于发生肺癌。

因此在肺腺癌
手术前要详细地系列阅读胸部CT，除癌灶外应注意其他部位有无毛玻璃或磨砂玻璃阴影（GGO）或细结节。

对于术中探查可及之处，应鼓励作局部活检。

该患者术后病理尚发现
有两个良性结节，表明CT片上存在多个不同性质类型的结节，故不能完全认定是转移。

另外，该患者的PET/CT上所有结节代谢均未见增高。

PET/CT从肿瘤细胞代谢角度，通过生理而不是解剖特点检测肿瘤，因此被认为比CT扫描具有更大的潜在敏感性，但其
局限性首先表现在假阳性及假阴性病例。

结核、增生性肉芽肿、炎症、结节病等良性结节
会导致PET假阳性；肺癌的细胞类型及分化程度是导致假阴性的主要因素，由于本病例是孤立的肺泡细胞癌，呈磨玻璃样淡薄阴影，PET/CT代谢多不增高，被误判为炎症性改变。

在第13届世界肺癌大会上，国际肺癌研究学会（IASLC）提出了最新的肺癌分期系
统，新系统将基于肿瘤大小的分组由3组增至5组，以利于指导辅助治疗的开展；将位于同一肺叶的卫星结节灶划为T3期；将伴胸膜结节或恶性胸膜播散的肿瘤由T4期改为M1期；将位于同侧肺不同肺叶的肿瘤由M1期改为T4期。

根据此分期系统，该患者的分期存在争议，是两个I期，还是IV期呢？我们认为由于两个结节病理不一样，且两个结节随访的时间都很长，右肺中叶的肺结节4～5年，而右肺上叶结节则随访了8年，如果4年前已经转移，则不符合肿瘤生物学行为，所以我们考虑两处的恶性病灶都是原发的，是两个I期，而不是一处腺癌的同侧肺不同肺叶的转移。

国外资料表明，AAH的切除范围宜小不宜大，对探查不能及的GGO或细结节，应术后长期随访，给予动态观察变化。

日本Seki等报告了1例多发性腺癌，在3年零8个月内进行了2次手术，共切除了13处肿瘤样病变，其中10处为IA期原发性肺癌，3处为AAH。

作者提出对多发性肺腺癌不要任意放弃手术，应在安全条件下（包括年龄、体质、心肺肾功能等允许）进行手术。

以往观点认为，如果CT发现肺内多处病灶，一般认为是肺内转移，无手术指征。

但该患者经过手术病理证实，不同结节出现了不同类型的原发癌变（细支气管肺泡癌（BAC），腺癌以及AAH伴癌变），这种现象给我们启示：多处肺结节如果高度怀疑癌变，仍需首选手术治疗。

鉴于分析患者的两个恶性病灶为原发灶可能性大，且考虑化疗对肝脏有损伤，而患者有肝病，故最终我们不考虑采用化疗。

因为化疗仅可延长II、III期NSCLC患者的5% 5年生存率，I期生存得益更少。

在肺癌的靶向治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK1）应用最为广泛。

IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性。

EFGR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。

通过对EGFR突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EGFR21外显子点突变者稍占优势，前者在症状改善方面优于后者。

同时KRAS基因是EGFR靶向治疗的负性预测因子，Junichi等发现基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，该类患者临床预后最差。

近期美国国家癌症研究所主任Niederhuber教授指出，随着研究的深入，肺癌分子缺陷目录将会变得明晰。

针对不同分子变异亚型的肺癌采用不同的治疗方案，是未来越发精细的个体化治疗的核心。

由于BAC、AAH以及腺癌对EGFR TK1反应较好，免疫组化中EGFR±，我们曾考虑对该患者使用吉非替尼250mg，每日1次，口服治疗，但患者肠道反应大，无法坚持长期口服，后放弃。

该病例给我们提出以下问题：
1. CT显示具有AAH特征的软组织样阴影，是否需要长期甚至终身随访？
2. 肺癌手术中或CT发现肺癌灶以外细结节，应予以切除还是活检后决定？
3. PET/CT对肺癌诊断的价值如何？
4. 该患者术后化疗是否合适？如果合适，应选择何种化疗方案？
5. 本例患者EGFR±，如术后复发或转移，应用吉非替尼是否合适？
专家点评
本报道提供了1例长期随访的肺结节病例。

肺部结节一直是呼吸科医生面临的挑战之一。

一般认为，肺部结节如2年无变化，多为良性病变。

本例经8年随访，且PET/CT表现符合良性病变，最终证实为恶性肿瘤，临床上少见。

近年来，不典型腺瘤样增生向肺泡细胞癌转化的问题受到临床关注。

本例符合AAH—BAC—腺癌之发展过程，尤其中叶病灶的病理改变，恰好反映了这一变化过程。

我们从中可以体会到：
1. 长期无症状、无变化的肺部结节仍有可能恶化，临床医生应保持警惕，根据临床表现和影像学特征，个体化的决定随访的间期和时间。

2. 我国的影像诊断技术已有长足进步，CT,MR,PET/CT等的应用，有助于肺癌的发现。

但任何检查都有局限性，PET/CT也不例外。

特别是孤立的肺泡细胞癌，可呈磨玻璃样淡薄阴影，PET/CT代谢多不增高，常误判为炎症性改变。

虽然我们应尽量立足于无创检查，但对于不能排除恶性肿瘤者，有创技术的适时介入是必须的。

3. 肺癌患者在不同肺叶发现病灶，并不一定是转移，应仔细鉴别，这关系到疾病的分期和治疗。

参考文献
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