GMP与无菌操作相关要求知识培训

M
M
灭菌
关键点
包材
11
环境监测
• 环境监测
考虑以下方面
• 洁净度级别 • 空调净化系统验证中获得的结果 • 风险评估
合理确定取样点的位置
• 污染风险分析 • 每个位置与工艺的关系 • 对人流和物流有良好理解 • 强调产品存在风险的区域
12
无菌操作
• 无菌操作
• 更衣 • 无菌生产操作
• 当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净 区内的各种活动。
培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每 次至少一批
20
培养基无菌灌装试验
培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下 原则：
• 灌装少于5000支时，不应检出污染品； • 灌装在5000至10000时：
• 有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌 装试验
• 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理 由
洁净室清场顺序及注意事项：
天花板、墙壁、与墙壁连接的物体、管道、台面、 设备、地面。
先上后下、先里后外、先清洗、再清洁、后消毒， 不要在清洁过的地面上走动。
洁净室的清洁方法：
真空吸尘：仅对大尘埃粒子有效 干擦：干擦可能脱落尘埃粒子，通常仅用于擦干潮
湿表面 湿擦：这是大多数的除污及清洁的方法。
5洁净度级别的标准最终灭菌产品的生产操作示例新版gmpc级背景下的局部a级?高污染风险的产品灌装或灌封c级?产品灌装或灌封?高污染风险产品的配制和过滤?眼用制剂无菌软膏剂无菌混悬剂等的配制灌装或灌封?直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理d级?轧盖?灌装前物料的准备?产品配制和过滤指浓配或采用密闭系统的稀配?直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗6洁净度级别的标准非最终灭菌产品的生产操作示例新版gmpb级背景下的a级?处于未完全密封状态下产品的操作和转运如灌装或灌封分装压塞轧盖等?灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制?直接接触药品的包装材料器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放?无菌原料药的粉碎过筛混合分装b级?处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运?直接接触药品的包装材料器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放c级?灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制?产品的过滤d级?直接接触药品的包装材料器具的最终清洗装配或包装灭菌7洁净度级别的检测标准新版gmp与98版比较洁净度级别洁净度级别98版gmp尘粒最大允许数立方米微生物最大允许数洁净度级别立方米微生物最大允许数洁净度级别新版新版gmp悬浮粒子最大允许数立方米微生物监测的动态标准静态浮游菌立方米微生物监测的动态标准静态浮游菌立方米沉降菌沉降菌皿静态动态浮游菌静态动态浮游菌cfu33沉降菌沉降菌90mm90mmcfu表面微生物表面微生物05m5m05m5055m接触碟接触碟55mm5指手套指手套gmp米方米皿mm334小时小时205m5m05mmm5mmmcfu碟cfu手套100级3500051a级352020352020??1??1??1??1b级35202935200029001055510000级35000020001003c级级35200029003520000290001005025100000级35000002000050010d级352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定20010050300000级1050000060000100015无菌药品的厂房设备设计?无菌药品的厂房设备设计?最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物?人是最大的污染源?无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度?通常采用以下方法?将人员与环境隔离?限制人员接触无菌物品?
• 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级区
• 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C、D级区
• 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
5
洁净度级别的标准
最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
C级背景下的局部A级 • 高污染风险的产品灌装（或灌封）
C级 • 产品灌装（或灌封） • 高污染风险产品的配制和过滤 • 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） • 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理
≥5μm
表面微生
沉降 物
c浮fm菌u3游/（ m/c菌 m4f9） 小u0
接触
碟 5指 （55 手套 mm）cfu /
时(2)cfu / 手套
碟
100级 3,500
0
5 1 A级 3520 20 3520 20 <1 <1 <1 <1
/
/
/
/
/
B级
3520
29
35200 0
2900
10
5
5
5
10,000 级
进入洁净区的物料必须对其外包装处理。 流转过程的物料必须密闭。 盛装物料的容器具必须是经过消毒的。
设备卫生：
除了对设备保养外，更重要的目的是防止交叉污染。因 此，每次使用完或使用前都要对设备进行清洁，确保产 品符合标准。
清除 清除文件、器具和残余物料。 清洁 用饮用水、纯化水或注射用水进行冲洗。 消毒 对需要用消毒液对设备消毒的进行消毒。
• 灌装超过10000支时： • 1支污染需进行调查 • 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理 由
• 发生任何微生物污染时，均应进行调查
21
灭菌方法
• 灭菌：杀灭所有微生物 • 灭菌方法
热力学灭菌
• 湿热灭菌 121℃ 30min，115℃ 30min • 干热灭菌
辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤
无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应根据 产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择
9
无菌药品的厂房、设备设计
关键操作区气流方向示例
10000级
100级
灭菌
M
包材
M
10
无菌药品的厂房、设备设计
关键操作区气流方向示例
“B”级
操作者不能进 入“A”级别区 域。
0.45± 20% m/s
“A”级
7
洁净度级别的检测标准（新版GMP与98版比较）
尘粒最大允许数 微生物最 /立方米 大允许数
悬浮粒子最大允许数/立方 微生物监测的动态
米
标准
洁净度 级别
（98版 GMP）
静态 ≥0.5μm ≥5μm
洁净
静态
度级
浮 沉别
游菌 降 （新
/立 方米
菌/ 版 皿 GMP）≥0.5μm
≥5μ m
动态
≥0.5μ m
培养基无菌灌装试验
• 培养基模拟灌装(新版GMP) • 应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有 影响的关键生产工序 • 应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况 • 首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验 • 应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺 及人员有重大的变更后重复进行
也不要放在臀部 • 休息时，坐着，双手放在膝盖上，不要交叉双手或双脚 • 工作中必要时才讲话 • 工作时，可使用电话，不可通过气锁讲话。
无菌操作
物料卫生：
卫生管理
符合要求的物料是生产合格产品的前提，因此用于生 产的物料必须是符合质量标准的。一方面我们所使用的 物料必须经检验合格，最重要的另一方面必须保证物料 在使用的过程中不得受到污染。
350,000
2,000
100
3
C级
352,000
2,90 0
35200 00
29000
100
50
25
－
100,000 3,500,00
级
0
20,000
500
10
D级
3,520,0 29,0 00 00
不作 不作规 规定 定 200
100
50
－
300,000 10,500,0
级
00
60,000
1,00 0
碎片及头发屑污染； • 不得将手机、手表及首饰带入洁净室； • 戴口罩是控制来自口腔污染的有效方法之一； • 洁净工作服不得接触地面； • 穿洁净鞋或鞋套时，其他部位不得接触地面； • 进入洁净室要正确着装。
1 4
无菌操作
无菌更衣程序验证
15
无菌操作
在洁净区内工作的要求
• 接触物品前应对手（手套）消毒 • 工作时，不要触摸口罩 • 揉鼻子去更衣室，并更换手套和口罩 • 操作时，不要坐着 • 不要在层流下面的工作台上休息 • 休息时，站着，手臂顺着身体下垂，不要把两臂交叉，
• 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及 其工作态度
• 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制 订并经验证的方法及规程进行
• 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最 终操作或成品检验
3
洁净度级别的标准
WHO GMP
美国 209E
美国 习惯分类
ISO/TC （209）
• 人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活 动散发过多的微粒和微生物。
13
无菌操作
更衣要求
正确的更衣要求
• 在净化室工作，必须遵守洁净室内每一个细节的工作规范 • 不允许将任何有害的物质带入洁净室； • 避免污染带给产品可能的严重损害； • 人员的清洁和卫生是很重要的； • 进入洁净室必须卸妆； • 工作服帽子大小要合适，必须遮盖所有头发，以防止皮肤
15
无菌药品的厂房、设备设计
• 无菌药品的厂房、设备设计
最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 人是最大的污染源 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，
用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的 次数和复杂程度
• 通常采用以下方法 • 将人员与环境隔离 • 限制人员接触无菌物品 • 使其完全离开（操作）环境 • 上述方法结合使用
下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
D级 • 轧盖 • 灌装前物料的准备 • 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） • 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗
6
洁净度级别的标准
非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
B级背景下的A级 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、
压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态
GMP与无菌操作相关要 求知识培训
2022年2月25日星期五
GMP与无菌操作相关要求知识培训
• 无菌药品GMP管理的基本原则 • 洁净度级别的标准 • 无菌药品的厂房、设备设计 • 环境监测 • 无菌操作 • 培养基模拟灌装 • 灭菌方法
2
无菌药品GMP管理的基本原则
• 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产 应有各种特殊要求
物料、设备应符合要求。
人员卫生： • 要养成良好的卫生习惯，做到勤洗澡、勤洗手、勤刮胡子、勤剪指甲、
勤换衣。
• 手是我们工作时使用的最重要的工具之一，只要触摸到污染的东西， 微生物就会留在你手上或指甲里，因此手是最大的细菌传播工具和途 径。在药品生产时必须保持手的清洁。

无菌操作
洁净室清场与清洁方法
无菌操作
卫生管理
生产现场卫生： • 如果我们所用的物料微生物指标均符合要求，可生产出来的成品的微
生物指标检测却不符合要求，这就是未做好生产现场卫生管理的直接 体现。 • 生产前注意上批清场是否在效期内，超过有效期应重新清场且符合
要求。 • 生产过程中随时保持现场的卫生工作，不得出现脏、乱、差的场面，
• 流通蒸汽处理不属于最终灭菌
22
任何GMP和规范都不可能把药品生产方方面面的细节要求
都规定清楚;
对于没有明确规定的，我们可基于科学和风险来判断可采纳 的恰当方式或方法。
我们应谨记：
我们的工作关系着人的生命安危和健康 我们的职业是一个崇高的职业，责任重大
我们的工作质量直接影响着产品质量 我们应自觉遵守GMP和操作规范，提高个人修养，
保证产品使用安全、稳定、有效！
End！
谢 谢 大 家 ！
A
M3.5
100
ISO 5
B
M3.5
100
ISO 5
C
M4.5
10 000
ISO 7
D
M6.5
100 000
ISO 8
EEC GMP
A
中国新版 GMP
A
B
B
C
C
D
D
4
洁净度级别的标准
• 我国洁净度级别的标准（新版GMP）
A级区
• 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶 的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作 台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区 必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有 数据证明单向流的状态必须验证。