非水毛细管电泳法测定利培酮原料药有关物质
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第３ ０卷 第 ２期
２ ０ １ ７年 ４月
烟 台大 学 学报 （ 自然 科学 与工 程版 ）
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｙ ａ ｎ ｔ ａ ｉ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ（ Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｅ ｎ ｇ ｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ）
压 电场 为驱 动力 ， 依 据样 品各 组 分 间淌 度 和 分 配行 为差 异实 现液 相分 离 的技术 ． 它具 有 效 率 高 、 分 析速 度快 、 样 品预 处 理 简 单 、 进 样体 积小 、 化 学试 剂 用量少 、 分 析 成 本 低 等 优 势 ． 非 水 毛 细 管 电 泳
Ｖｏ １ ． ３ ０ Ｎｏ ． ２ Ａｐ ｒ ．２ ０１ ７
文章编号 ： １ ０ ０ ４ － ８ ８ ２ ０ （ ２ ０ １ ７） ０ ２ － ０ １ １ ７ ＿ ０ ７
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． １ ３ ９ ５ １ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ３ ７ — １ ２ １ ３ ／ ｎ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ２ ． ０ ０ ７
有 关 物质 ， 可能 来 源 于合 成 过 程 中未 反 应 完 全 的原 料、 反 应 副产 物 、 中 间体 和储 存 过 程 可 能 的降 解 产 物， 其 中包 括 了杂 质 Ａ、 Ｂ 、 Ｃ、 Ｄ、 Ｅ、 Ｈ、 Ｋ 和 Ｇ等 ， 利
培 酮 及 其 杂质 结 构 式 见 图 １ ．目前 利 培 酮有 关 物 质 测定 方 法 主要有 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ法 和Ｃ Ｚ Ｅ法 ， 现行 版
关键 词 ： 非 水毛 细 管 电泳 ； 利 培 酮原料 药 ； 有 关物质 ； 响应 面 分析 法
中图分 类号 ： Ｒ ９ １ ７ 文 献标 志码 ： Ａ
利培 酮 （ ｒ ｉ ｓ ｐ ｅ ｒ ｉ ｄ ｏ ｎ ｅ ） 是 一种 选 择 性 的单 胺 能 拮
分离的问题 Ｊ ， 需要开发更适合检测利培酮有关 物
质 的方 法 ， 以便更 好地 控制 利培 酮原 料药 质量 ．
毛 细管 电泳 （ ｃ ａ ｐ ｉ ｌ ｌ ａ ｒ ｙ ｅ ｌ ｅ ｔ ｒ ｏ ｐ ｈ ｏ ｒ ｅ ｓ ， 对 ５一Ｈ Ｔ ： 、 Ｄ ： 、 ｏ 【 、 ｏ 【 ： 和Ｈ 受 体 亲和 力 较 高 ， 对 精 神分裂 症 阳性 及 阴性 症 状 均 有 良好 疗 效 ， 能有 效 改善 患者 的认 知 功 能 ， 且 用 药 后 锥 体 外 系 不 良反
摘 要 ：建 立非 水毛 细 管 电泳的方 法 分 离利 培 酮有 关物质 ， 并 采 用试验 设 计优 化 该 方 法． 采
用单 因素试 验结 合 响应 面分析 法 ， 对毛 细 管 电泳 系统 分 离利培 酮及 其 杂质 的方 法进 行 优
化． 最优 电泳条件 为 ： 未涂 层 的石英 毛 细管柱 （ ３ ８ ． ５ ｃ ｍ×５ ０ ｔ ｘ ｍ） ， 甲醇 为溶 剂 ， ２ ０ ０ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ ＇ Ｌ Ｔ ｒ ｉ ｓ 一１ ５ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ Ｃ ｉ ｔ 缓 冲液作 为 电泳 介 质 ， 运行 电压 为 ２ ５ ｋ Ｖ， 温度 ２ ０。 Ｃ， 检 测 波 长 ２ ６ ０ ｎ ｍ， ５ ０ ｍ ｂ ａ ｒ 压 力进 样 ５ Ｓ ， 并从 精 密度 、 线性 与 范 围、 定量 限 、 检 测 限、 准确度 和稳 定性 等 方 面对方 法进 行验 证． 结果 显 示利培 酮及 其 杂质基 本 能达到 基 线分 离． 杂质 Ａ、 Ｂ 、 Ｃ、 Ｄ、 Ｅ 、 Ｈ、 Ｋ和 Ｇ在 各 自范 围 内线性 关 系良好 （ ｒ ＞０ ． ９ ９ ９ ０， ｎ＝６ ） ， 检 测 限 分别 为 ０ ． ３ １ 、 Ｏ ． ２ ９ 、
非水 毛 细 管 电泳 法 测 定 利 培 酮 原 料 药 有 关 物 质
谭 燕 美， 宫 菲 菲 ， 董 敏 ， 由春 娜 ， 刘 万卉
（ １ ．烟 台大学新 型制剂与生物技术药物研究 山东省 高校协 同创新 中心 、 分子药 理和药物 评价 教育部 重
点实验室 （ 烟台大学 ） ， 山东 烟 台 ２ ６ ４ ０ ０ ５ ； ２ ． 绿叶制药集团有限公 司， 山东 烟台 ２ ６ ４ ０ ０ ３ ）
为 毛细 管 电泳 一 种模 式 ， 系采 用 有 机 溶 剂 代 替水 介 质来 完成 样 品分 离 ， 适 用 于分 析 水 相 中淌 度相 似 的 物质 ． 已有 采 用 Ｎ Ａ Ｃ Ｅ测 定 不 同药 物 杂 质 的报 道， 如采 用 该 方 法 成 功 分 离 ４种 不 同抗 生 素 Ｈ ， 及
Ｏ ． ２ ３ 、 ０ ． ２ ８ 、 ０ ． ２ ６ 、 ０ ． ３ ８ 、 ０ ． ２ ５和 ０ ． ２ ３ ｇ ／ ｍ Ｌ ； 定 量 限分 别 为 ０ ． ９ １ 、 ０ ． ９ ０ 、 ０ ． ８ ２ 、 ０ ． ８ ８ 、 ０ ． ８ ５ 、
０ ． ９ ６ 、 ０ ． ８ ４和 ０ ． ８ ｌ ｇ ／ ｍＬ ， 加 样 回收 率 为 ９ ６ ． ５ ％ 一１ ０ ８ ． ３ ％． 各 杂质 峰 迁移 时间和峰 面积 的 日内和 日间精 密度 的 Ｒ Ｓ Ｄ均 小于 ３ ． ０ ％． 本 方 法 试 剂 用量 少、 简便 、 快速 、 准确 ， 可 用于 利培 酮 有 关物 质 的控 制．
（ ｎ ｏ ｎ — ａ ｑ ｕ ｅ ｏ ｕ ｓ ｃ ａ ｐ ｉ ｌ ｌ ａ ｙ ｒ ｅ ｌ ｅ ｔ ｒ ｏ ｐ ｈ ｏ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ， Ｎ Ａ Ｃ Ｅ） 技 术 作
应小 ， 复发率低 ， 患者依从性较好 ， 广泛应用于临床 ， 属 于 非典 型 的抗 精 神 病药 物 … ． 利 培 酮 中 含 有 多种
２ ０ １ ７年 ４月
烟 台大 学 学报 （ 自然 科学 与工 程版 ）
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｙ ａ ｎ ｔ ａ ｉ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ（ Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｅ ｎ ｇ ｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ）
压 电场 为驱 动力 ， 依 据样 品各 组 分 间淌 度 和 分 配行 为差 异实 现液 相分 离 的技术 ． 它具 有 效 率 高 、 分 析速 度快 、 样 品预 处 理 简 单 、 进 样体 积小 、 化 学试 剂 用量少 、 分 析 成 本 低 等 优 势 ． 非 水 毛 细 管 电 泳
Ｖｏ １ ． ３ ０ Ｎｏ ． ２ Ａｐ ｒ ．２ ０１ ７
文章编号 ： １ ０ ０ ４ － ８ ８ ２ ０ （ ２ ０ １ ７） ０ ２ － ０ １ １ ７ ＿ ０ ７
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． １ ３ ９ ５ １ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ３ ７ — １ ２ １ ３ ／ ｎ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ２ ． ０ ０ ７
有 关 物质 ， 可能 来 源 于合 成 过 程 中未 反 应 完 全 的原 料、 反 应 副产 物 、 中 间体 和储 存 过 程 可 能 的降 解 产 物， 其 中包 括 了杂 质 Ａ、 Ｂ 、 Ｃ、 Ｄ、 Ｅ、 Ｈ、 Ｋ 和 Ｇ等 ， 利
培 酮 及 其 杂质 结 构 式 见 图 １ ．目前 利 培 酮有 关 物 质 测定 方 法 主要有 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ法 和Ｃ Ｚ Ｅ法 ， 现行 版
关键 词 ： 非 水毛 细 管 电泳 ； 利 培 酮原料 药 ； 有 关物质 ； 响应 面 分析 法
中图分 类号 ： Ｒ ９ １ ７ 文 献标 志码 ： Ａ
利培 酮 （ ｒ ｉ ｓ ｐ ｅ ｒ ｉ ｄ ｏ ｎ ｅ ） 是 一种 选 择 性 的单 胺 能 拮
分离的问题 Ｊ ， 需要开发更适合检测利培酮有关 物
质 的方 法 ， 以便更 好地 控制 利培 酮原 料药 质量 ．
毛 细管 电泳 （ ｃ ａ ｐ ｉ ｌ ｌ ａ ｒ ｙ ｅ ｌ ｅ ｔ ｒ ｏ ｐ ｈ ｏ ｒ ｅ ｓ ， 对 ５一Ｈ Ｔ ： 、 Ｄ ： 、 ｏ 【 、 ｏ 【 ： 和Ｈ 受 体 亲和 力 较 高 ， 对 精 神分裂 症 阳性 及 阴性 症 状 均 有 良好 疗 效 ， 能有 效 改善 患者 的认 知 功 能 ， 且 用 药 后 锥 体 外 系 不 良反
摘 要 ：建 立非 水毛 细 管 电泳的方 法 分 离利 培 酮有 关物质 ， 并 采 用试验 设 计优 化 该 方 法． 采
用单 因素试 验结 合 响应 面分析 法 ， 对毛 细 管 电泳 系统 分 离利培 酮及 其 杂质 的方 法进 行 优
化． 最优 电泳条件 为 ： 未涂 层 的石英 毛 细管柱 （ ３ ８ ． ５ ｃ ｍ×５ ０ ｔ ｘ ｍ） ， 甲醇 为溶 剂 ， ２ ０ ０ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ ＇ Ｌ Ｔ ｒ ｉ ｓ 一１ ５ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ Ｃ ｉ ｔ 缓 冲液作 为 电泳 介 质 ， 运行 电压 为 ２ ５ ｋ Ｖ， 温度 ２ ０。 Ｃ， 检 测 波 长 ２ ６ ０ ｎ ｍ， ５ ０ ｍ ｂ ａ ｒ 压 力进 样 ５ Ｓ ， 并从 精 密度 、 线性 与 范 围、 定量 限 、 检 测 限、 准确度 和稳 定性 等 方 面对方 法进 行验 证． 结果 显 示利培 酮及 其 杂质基 本 能达到 基 线分 离． 杂质 Ａ、 Ｂ 、 Ｃ、 Ｄ、 Ｅ 、 Ｈ、 Ｋ和 Ｇ在 各 自范 围 内线性 关 系良好 （ ｒ ＞０ ． ９ ９ ９ ０， ｎ＝６ ） ， 检 测 限 分别 为 ０ ． ３ １ 、 Ｏ ． ２ ９ 、
非水 毛 细 管 电泳 法 测 定 利 培 酮 原 料 药 有 关 物 质
谭 燕 美， 宫 菲 菲 ， 董 敏 ， 由春 娜 ， 刘 万卉
（ １ ．烟 台大学新 型制剂与生物技术药物研究 山东省 高校协 同创新 中心 、 分子药 理和药物 评价 教育部 重
点实验室 （ 烟台大学 ） ， 山东 烟 台 ２ ６ ４ ０ ０ ５ ； ２ ． 绿叶制药集团有限公 司， 山东 烟台 ２ ６ ４ ０ ０ ３ ）
为 毛细 管 电泳 一 种模 式 ， 系采 用 有 机 溶 剂 代 替水 介 质来 完成 样 品分 离 ， 适 用 于分 析 水 相 中淌 度相 似 的 物质 ． 已有 采 用 Ｎ Ａ Ｃ Ｅ测 定 不 同药 物 杂 质 的报 道， 如采 用 该 方 法 成 功 分 离 ４种 不 同抗 生 素 Ｈ ， 及
Ｏ ． ２ ３ 、 ０ ． ２ ８ 、 ０ ． ２ ６ 、 ０ ． ３ ８ 、 ０ ． ２ ５和 ０ ． ２ ３ ｇ ／ ｍ Ｌ ； 定 量 限分 别 为 ０ ． ９ １ 、 ０ ． ９ ０ 、 ０ ． ８ ２ 、 ０ ． ８ ８ 、 ０ ． ８ ５ 、
０ ． ９ ６ 、 ０ ． ８ ４和 ０ ． ８ ｌ ｇ ／ ｍＬ ， 加 样 回收 率 为 ９ ６ ． ５ ％ 一１ ０ ８ ． ３ ％． 各 杂质 峰 迁移 时间和峰 面积 的 日内和 日间精 密度 的 Ｒ Ｓ Ｄ均 小于 ３ ． ０ ％． 本 方 法 试 剂 用量 少、 简便 、 快速 、 准确 ， 可 用于 利培 酮 有 关物 质 的控 制．
（ ｎ ｏ ｎ — ａ ｑ ｕ ｅ ｏ ｕ ｓ ｃ ａ ｐ ｉ ｌ ｌ ａ ｙ ｒ ｅ ｌ ｅ ｔ ｒ ｏ ｐ ｈ ｏ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ， Ｎ Ａ Ｃ Ｅ） 技 术 作
应小 ， 复发率低 ， 患者依从性较好 ， 广泛应用于临床 ， 属 于 非典 型 的抗 精 神 病药 物 … ． 利 培 酮 中 含 有 多种