【CN109939242A】抗体前药偶联物及其制备和应用【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910203559.7
(22)申请日 2019.03.18
(71)申请人 北京大学
地址 100871 北京市海淀区颐和园路5号
(72)发明人 陈鹏　林锋　
(74)专利代理机构 北京万象新悦知识产权代理
有限公司 11360
代理人 李稚婷
(51)Int.Cl.
A61K 47/68(2017.01)
A61K 47/54(2017.01)
A61K 31/704(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 37/02(2006.01)
A61P 31/00(2006.01)
(54)发明名称
抗体前药偶联物及其制备和应用
(57)摘要
本发明公开了一种抗体前药偶联物及其制
备和应用。

所述抗体前药偶联物由抗体和官能团
受保护的前药分子通过微环境响应的连接子偶
联而成，结构为：
其中Ab为抗体，L代表连接抗体和药物分子的连
接单元，D代表药物分子，X为药物分子上被保护
的官能团，Caging代表保护基团。

本发明的抗体
前药偶联物具有增强的组织穿透力和较低的毒
副作用，可用于治疗肿瘤、免疫疾病或者感染性
疾病。

特别的，靶向肿瘤的抗体前药偶联物受到
肿瘤微环境刺激释放出前药分子，前药分子对于
正常细胞没有杀伤，深入到肿瘤组织后被特异性
激活，相对于现有的ADC药物分子提高了肿瘤穿
透力，降低了毒副作用，表现为良好的肿瘤治疗
效果。

权利要求书2页 说明书8页 附图3页CN 109939242 A 2019.06.28
C N 109939242
A
1.一种抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，所述抗体前药偶联物的结构如式1所
示：
式1中，Ab为抗体，L代表连接抗体和药物分子的连接单元，D代表药物分子，X为药物分子上被保护的官能团，Caging代表保护基团，n为大于0的整数。

2.如权利要求1所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式1中Ab 为具有肿瘤靶向作用的全长抗体或抗体片段。

3.如权利要求2所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ab为针对Her2靶点的全人源单克隆抗体Trastuzumab。

4.如权利要求1所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式1中L为肿瘤微环境响应断裂的连接子。

5.如权利要求4所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为肿瘤微环境pH响应的连接子、还原响应的连接子或酶响应的连接子。

6.如权利要求5所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为肿瘤微环境pH响应的连接子，是式2所示的化合物中的马来酰亚胺结构和抗体上游离的巯基发生1,4加成反应形成C -S键，以及其酰肼结构和药物分子上的羰基反应形成对肿瘤微环境pH
响应的酰棕键而构成的连接单元；
7.如权利要求1所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式1中D为DNA烷化剂、DNA嵌入剂、微管蛋白结合剂、酶抑制剂或免疫调控剂。

8.如权利要求1所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式1中X为药物分子上的氨基、巯基、羟基或者羧基。

9.如权利要求1所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式1中Caging为四嗪分子脱除的反式环辛烯保护基、过渡金属脱除的烯丙基保护基、过渡金属脱除的炔丙基保护基或其类似物、光脱除的邻硝苄基或其类似物、TCO脱除的对叠氮苄基或其类似物。

10.如权利要求1所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抗体前药偶联物中L为肿瘤微环境pH响应的连接子，D为阿霉素，X为阿霉素糖环上的氨基，Caging为四嗪分子脱除的反式环辛烯保护基。

11.权利要求1～10任一所述抗体前药偶联物的制备方法，先对药物分子进行官能团的保护，然后将官能团被保护的药物分子与连接子反应，再与抗体连接，得到所述抗体前药偶
权　利　要　求　书1/2页2CN 109939242 A。