N-乙酰半胱氨酸联合双环醇治疗抗结核药物所致的药物性肝损伤患者疗效研究

∗基金项目:国家自然科学基金面上项目(编号:81173073)
作者单位:223000江苏省淮安市第四人民医院药剂科(杜云飞,叶飞翔);徐州医科大学附属医院药学部(刘景瑞)
第一作者:杜云飞,男,34岁,硕士研究生,主管药师
通讯作者:叶飞翔,E-mail:170184851@ ㊃药物性肝损伤㊃
N-乙酰半胱氨酸联合双环醇治疗抗结核药物
所致的药物性肝损伤患者疗效研究∗
杜云飞,刘景瑞,叶飞翔
㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀观察应用N-乙酰半胱氨酸(NAC)联合双环醇治疗抗结核药物所致的药物性肝损伤(DILI)患者的
疗效㊂方法㊀2018年1月~2020年1月我院诊治的因肺结核接受抗结核药物治疗导致的DILI患者76例,随机分为A组38例和B组38例,分别给予双环醇或双环醇联合NAC治疗,两组均连续治疗1个月或至肝功能正常㊂因本组患者被发现得早,肝功能损害较轻,未停止抗结核治疗㊂采用黄嘌呤氧化法和硫代巴比妥酸法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平,采用双抗体夹心ELISA法检测血清白细胞介素-6(IL-6)水平,采用免疫散射速率比浊法检测血清C-反应蛋白(CRP)水平㊂结果㊀在治疗结束时,B组血清AST㊁ALT和GGT水平分别为(39.3ʃ10.5)U/L㊁(35.9ʃ32.5)U/L 和(58.4ʃ10.5)U/L,显著低于A组ʌ分别为(75.4ʃ14.6)U/L㊁(86.9ʃ44.8)U/L和(95.8ʃ14.5)U/L,P<0.05ɔ;B组血清SOD水平为(83.5ʃ8.0)U/L,显著高于A组ʌ(74.5ʃ7.3)U/L,P<0.05ɔ,而血清MDA㊁IL-6和CRP水平分别为(5.0ʃ
0.8)μmol/L㊁(4.1ʃ1.2)ng/L和(9.1ʃ2.2)mg/L,显著低于A组ʌ分别为(6.9ʃ1.2)μmol/L㊁(6.8ʃ2.4)ng/L和(14.5ʃ
3.7)mg/L,P<0.05ɔ;在治疗过程中,B组与A组出现头晕㊁腹泻㊁皮疹㊁发热和恶性呕吐发生率无显著性差异(18.4%对15.8%,P>0.05)㊂结论㊀应用NAC联合双环醇治疗抗结核药物所致的DILI患者可获得较好的治疗效果,能促进血清肝
功能指标的恢复,可能与抑制了机体氧化应激和炎症反应有关,同时患者加用药物后也未明显增加用不良反应发生率,但其长期治疗效果还需要进一步观察㊂
㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀药物性肝损伤;抗结核药物;N-乙酰半胱氨酸;双环醇;治疗
㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.06.020
㊀㊀Efficacy of N-acetylcysteine and dicyclol combination in the treatment of patients with antituberculous drugs-induced liver injury㊀Du Yunfei,Liu Jingrui,Ye Feixiang.Department of Pharmacy,Fourth People's Hospital,Huai an223000,Jiangsu Province,China
㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀This study aimed to investigate the efficacy of N-acetylcysteine(NAC)and dicyclol combination in the treatment of patients with antituberculous drugs-induced liver injury(DILI).Methods㊀Seventy-six patients with DILI caused by anti-tuberculocidal agents for pulmonary tuberculosis were enrolled in our hospital between January2018and January 2020,and were randomly divided into group A and group B,with38cases in each group.All patients received symptomatic supporting treatment and nutritional supplement without discontinuing antituberculosis medication.The patients in group A were treated with bicyclol,and those in group B received bicyclol and NAC combination therapy for one month or didn t stop until serum liver function tests recovered.Serum aspartate aminotransferase(AST),alanine aminotransferase(ALT),total bilirubin(TBIL), gamma glutamine transferase(GGT),superoxide dismutase(SOD),malondialdehyde(MDA),interleukin-6(IL-6)and C-reactive protein(CRP)levels were detected.Results㊀At the end of treatment,serum AST,ALT and GGT levels in group B were (39.3ʃ10.5)U/L,(35.9ʃ32.5)U/L and(58.4ʃ10.5)U/L,significantly lower than[(75.4ʃ14.6)U/L,(86.9ʃ44.8)U/L and(95.8ʃ14.5)U/L,respectively,P<0.05]in group A;serum SOD level was(83.5ʃ8.0)U/L,significantly higher than [(74.5ʃ7.3)U/L,P<0.05],while serum MDA,IL-6and CRP levels were(5.0ʃ0.8)μmol/L,(4.1ʃ1.2)ng/L and(9.1ʃ2.2)mg/L,all significantly lower than[(6.9ʃ1.2)μmol/L,(6.8ʃ2.4)ng/L and(14.5ʃ3.7)mg/L,respectively,P<0.05] in group A;the complications such as dizziness,diarrhea,rash,fever,and nausea and vomiting in the two groups were not
significantly different(18.4%vs.15.8%,P>0.05).
Conclusion㊀The administration of bicyclol and NAC
combination in treatment of patients with DILI caused by anti-
tuberculosis agents could achieve a good curing efficacy with
improved recovery of liver function index,which might be related
to the inhibition of oxidative stress and inflammatory reactions.
The long-term efficacy still needs further observation.
㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Drug-induced liver injury;Anti-tuberculous agents;N-acetylcysteine;Bicyclol;Therapy
㊀㊀肺结核是一种慢性传染病,由结核杆菌感染引起,发病后可出现低热㊁盗汗㊁乏力等症状㊂目前,异烟肼㊁利福平㊁吡嗪酰胺等为治疗该病的常用药物,但该病病程较长,往往需长时间用药,容易导致部分患者在用药过程中出现肝损伤现象[1,2]㊂既往研究有学者指出抗结核药物治疗引起的肝损伤发生率约为2.6%[3]㊂肺结核患者在接受抗结核治疗过程中出现肝损伤可导致抗结核治疗中断,增加疾病治疗的难度㊂同时,若不及时对药物性肝损伤(drug-in-duced liver injury,DILI)患者进行相应的治疗,严重者甚至会出现肝衰竭[4,5]㊂双环醇是一种人工合成的治疗肝炎的药物,具有保护肝细胞作用,目前也被应用于治疗DILI患者[6,7]㊂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)属于还原型谷胱甘肽的前体,在国外已有较多学者应用其治疗DILI患者[8,9],证实NAC可促进肝功能恢复,改善预后㊂我们尝试应用NAC联合双环醇治疗DILI患者,观察了疗效情况,现报道如下㊂
1㊀资料与方法
1.1一般资料㊀2018年1月~2020年1月我院诊治的DILI患者76例,男44例,女32例;平均年龄为(48.4ʃ5.3)岁㊂参照‘药物性肝损伤诊治指南“[10]的标准诊断,纳入患者均为肺结核在接受抗结核治疗过程中患病,其中肝细胞损伤型45例,淤胆型肝损伤15例,混合型肝损伤16例㊂肺结核诊断参照‘中国结核病病理学诊断专家共识“[11],且行抗结核药物治疗1周以上㊂排除抗结核治疗前因其他疾病导致的肝损伤,如病毒性肝炎㊁肝硬化㊁酒精性肝病,排除对本研究所用药物过敏者㊁合并恶性肿瘤㊁精神异常无法配合研究者㊂采用随机数字表法将患者分为A组(n=38)和B组(n=38),两组基线资料比较无显著性差异(P>0.05)㊂本研究上报我院医学伦理委员会后得到批准(批号2019-9号),患者签署知情同意书㊂
1.2治疗方法㊀入院后,给予所有患者2HRS(E) Z/4HR化疗方案行抗结核治疗,即异烟肼(沈阳红旗制药有限公司,生产批号:1711031)300mg口服,1次/d,利福平(沈阳红旗制药有限公司,生产批号: 1709101)450mg口服,1次/d,吡嗪酰胺(沈阳红旗制药有限公司,生产批号:1711041)750mg,2次/d,乙胺丁醇(杭州民生药业,生产批号:T18A038) 750mg,1次/d㊂当确认发生DILI后,给予A组患者双环醇(北京协和药厂,生产批号:170403)25mg口服,3次/d,连续用药1个月或至肝功能指标恢复;B 组患者在A组治疗的基础上加用NAC(杭州民生药业,生产批号:1712131)8g加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注,1次/d,连续用药1个月或至肝功能指标正常㊂
1.3疗效评估㊀参照罗雁[12]等报道的标准评估㊂1.4实验室指标检测㊀使用贝克曼库尔特AU680型全自动生化分析仪检测血生化指标;采用黄嘌呤氧化法和硫代巴比妥酸法检测血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malondialde-hyde,MDA)水平(南京建成科技有限公司);使用罗氏Cobas E411型电化学发光全自动免疫分析仪和双抗体夹心ELISA法检测血清白细胞介素-6(inter-leukin-6,IL-6)水平(上海恒远生物科技有限公司);采用免疫散射速率比浊法检测血清C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平(上海科朗生物科技有限公司)㊂
1.5统计学方法㊀应用SPSS19.0统计学软件处理数据,计量资料以(xʃs)表示,采用t检验;计数资料以%表示,采用x2检验,以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2㊀结果
2.1两组肝功能指标比较㊀治疗后,B组血清AST㊁ALT和GGT水平显著低于A组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)㊂
2.2两组血清氧化应激和炎症指标比较㊀治疗后,B 组血清SOD水平显著高于A组,而血清MDA㊁IL-6和CRP水平显著低于A组,差异有统计学意义(P< 0.05,表2)㊂
2.3两组不良反应发生率比较㊀两组不良反应发生率比较无显著性差异(P>0.05,表3)㊂
表1㊀两组肝功能指标(xʃs)比较
例数AST(U/L)ALT(U/L)TBIL(μmol/L)GGT(U/L) A组治疗前38105.8ʃ40.5125.8ʃ51.533.1ʃ14.1121.5ʃ18.6治疗后3875.4ʃ14.686.9ʃ44.820.5ʃ9.595.8ʃ14.5 B组治疗前38106.1ʃ40.9125.1ʃ51.033.2ʃ14.3122.1ʃ18.8
治疗后3839.3ʃ10.5①35.9ʃ32.5①15.6ʃ5.558.4ʃ10.5①㊀㊀与A组比,①P<0.05
表2㊀两组血清氧化应激和炎症指标(xʃs)比较
例数SOD(U/L)MDA(μmol/L)IL-6(ng/L)CRP(mg/L) A组治疗前3866.2ʃ6.28.5ʃ1.717.6ʃ5.221.5ʃ5.5治疗后3874.5ʃ7.3 6.9ʃ1.2 6.8ʃ2.414.5ʃ3.7 B组治疗前3866.4ʃ6.58.6ʃ1.817.5ʃ5.121.6ʃ5.8
治疗后3883.5ʃ8.0① 5.0ʃ0.8① 4.1ʃ1.2①9.1ʃ2.2①㊀㊀与A组比,①P<0.05
表3㊀两组不良反应发生率(%)比较
例数头晕腹泻皮疹发热恶心呕吐小计A组381(3.1)1(3.1)2(6.3)1(3.1)2(6.3)7(18.4) B组381(3.1)1(3.1)1(3.1)2(6.3)1(3.1)6(15.8)
3㊀讨论
肺结核是一种具有高发病率的传染性疾病,且
近年来其发病率呈现出增加的趋势,这也导致抗结
核药物所致的DILI人群也随之增多[13]㊂国内学者指出,我国DILI发病率呈现出明显增加的趋势㊂在
药物反应性疾病中,DILI占比高达15%,其中超过20%急性肝损伤形成的原因为DILI㊂因此,关于DILI的治疗也愈发受到临床医师的关注[14]㊂现阶段临床常用的抗结核药物均需经肝脏代谢,在此过程中可导致肝脏发生毒性反应,形成DILI㊂在国外的一项研究中也有学者证实全球已知的1100种上市药物中均存在肝毒性[15]㊂异烟肼㊁利福平㊁吡嗪酰胺是治疗肺结核的常用药物㊂长期的研究发现异烟肼治疗该疾病发生DILI可能与代谢酶CYP2E1㊁N-乙酰基转移酶㊁谷胱甘肽S转移酶有关;利福平治疗引发DILI的机制可能与过氧化物酶激活γ信号通路和谷胱甘肽转移酶花生四烯酸等蛋白有关;吡嗪酰胺治疗后引发DILI的机制则可能与氧化应激㊁肝细胞凋亡㊁胆汁酸合成或运转障碍有关㊂目前,临床多选择用药方式简化且治疗效果确切的保肝药物对DILI患者进行治疗,但联合使用保肝药物对DILI 的有效性尚未明确㊂本研究分别使用不同的用药方式对抗结核药物所致的DILI患者进行治疗,并对治疗效果㊁相关实验室指标及用药后的不良反应进行
观察,旨在为此类患者的治疗提供临床经验㊂
本研究结果显示,NAC联合双环醇对抗结核药
物所致的DILI患者进行治疗可获得更好的治疗效
果㊂其中双环醇为人工合成药物,可在清除氧自由
基㊁抗氧化过程中保护肝细胞膜和线粒体功能,避免
肝细胞DNA损伤,减少其凋亡,同时双环醇还能抑
制肝纤维化,促进肝脏蛋白质合成㊁肝细胞再生,加
强肝脏的修复作用[16]㊂现阶段,临床上关于双环醇治疗DILI的作用及其机制已有较多学者报道,研究
结果基本一致[17,18]㊂NAC由L-半胱氨酸加上乙酰基形成,可促进谷胱甘肽合成,发挥护肝作用㊂同时,NAC中还含有活性蔬基,能够对抗不同原因导致的组织氧化损伤,发挥护肝作用[19]㊂本研究中A组联合用药获得更好的疗效,我们分析与联合两种药物从多方面发挥护肝作用有关㊂B组治疗后血清AST㊁ALT和GGT水平显著低于A组,表明联合用药可更好地保护抗结核药物所致的DILI患者的肝功能㊂
在肝脏疾病的发生㊁发展过程中肝脏氧化应激
发挥重要的作用㊂同时,炎症反应也会对中性粒细
胞的聚集及肝细胞的修复产生影响㊂因此,本研究
分别对两组患者治疗前后血清氧化应激和炎症指标
进行观察㊂SOD和MDA是临床上观察氧化应激的常用指标,IL-6和CRP则是临床常用观察机体炎症反应的指标㊂本研究发现B组治疗后SOD水平显著高于A组,而MDA㊁IL-6和CRP水平显著低于A 组,可见联合用药能够更好地对抗结核药物所致
DILI患者的氧化应激和炎症反应㊂NAC能够降低肝内细胞线粒体三磷酸腺苷活化酶的活性,对肝细胞的能量供应予以改善,减少肝脏SOD的消耗,降低氧化反应程度,从而降低MDA水平㊂同时,NAC还具有抗炎㊁促进谷胱甘肽生成的作用,能够刺激生长相关通路活性,促进肝细胞的再生与修复[20]㊂最后,在两组患者用药后不良反应观察中发现A组用药后不良反应发生率为21.9%,与B组的18.8%比,无显著性差异,提示NAC应用于抗结核药物所致的DILI并不会明显增加患者的不良反应,治疗DILI具有较高的安全性㊂
综上所述,NAC联合双环醇治疗抗结核药物所致的DILI患者可改善肝功能,抑制氧化应激和炎症反应,治疗效果较好,且不会明显增加用药后的不良反应发生率㊂本研究仍存在一些不足,未对NAC联合双环醇治疗抗结核药物所致DILI患者进行长期疗效观察㊂未对肺结核患者的基本情况进行合理的配比,如合并症㊁年龄㊁体质指数和抗结核药物的剂量㊁疗程进行配比,这些都可能影响对治疗效果的观察和分析㊂
ʌ参考文献ɔ
[1]Hall RG.Evolving Larger:Dosing anti-tuberculosis(TB)drugs in
an obese world.Cur Pharm Des,2015,21(32):4748-4751.
[2]Yuliwulandari R,Susilowati R W,Wicaksono B D,et al.NAT2
variants are associated with drug-induced liver injury caused by anti -tuberculosis drugs in Indonesian patients with tuberculosis.J Hum Genet,2016,61(6):533-537.
[3]马玙,卜建玲,陈效友.重视抗结核药物性肝损伤.中华结核
和呼吸杂志,2013,36(10):723-725.
[4]Shi J,Xie M,Wang J,et al.Susceptibility of N-
acetyltransferase2slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury:a meta-analysis.Pharmacogenomics,2015,16(18): 2083-2097.
[5]Gafar F,Arifin H,Jurnalis Y D,et al.Antituberculosis drug-in-
duced liver injury in children:incidence and risk factors during the two-month intensive phase of therapy.Pediatr Infect Dis J,2019, 38(1):50-53.[6]Dai H J,Li D W,Wang Y X,et al.Induction of heat shock pro-
tein27by bicyclol attenuates d-galactosamine/lipopolysaccharide-induced liver injury.Eur J Pharmacol,2016,15(791):482-490.
[7]Li X,Zhou J,Chen S,et al.Role of bicyclol in preventing che-
motherapeutic agent-induced liver injury in patients over60years of age with cancer.J Int Med Res,2014,42(4):906-914. [8]Owumi S E,Andrus J P,Herzenberg L A,et al.Co-administra-
tion of N-Acetylcysteine and acetaminophen efficiently blocks acet-aminophen toxicity.Drug Dev Res,2015,76(5):251-258. [9]Rao J,Zhang C,Wang P,et al.C/EBP homologous protein
(CHOP)contributes to hepatocyte death via the promotion of ERO1αsignalling in acute liver failure.Biochem J,2015,466
(2):369-378.
[10]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指
南.中华肝脏病杂志,2015,23(11):810-820. [11]中华医学会结核病学分会,结核病病理学诊断专家共识编写
组.中国结核病病理学诊断专家共识.中华结核和呼吸杂志, 2017,40(6):419-425.
[12]罗雁,陈营清,孙丽,等.抗结核药致药物性肝损伤的临床分
析.中华传染病杂志,2007,25(4):247-249. [13]Bolt H M.Highlight report:biomarkers of acetaminophen-induced
liver injury.Arch Toxicol,2015,89(11):2193-2194. [14]刘立伟,赵新颜.药物性肝损伤临床与组织病理学特点.实用
肝脏病杂志,2019,22(2):160-163.
[15]Alshammari G M,Balakrishnan A,Chinnasamy T.2-hydroxy-4
-methoxy benzoic acid attenuates the carbon tetra chloride-induced hepatotoxicity and its lipid abnormalities in rats via anti-inflammatory and antioxidant mechanism.Inflammation,2017,66
(12):753-763.
[16]Yu H Y,Wang B L,Zhao J,et al.Protective effect of bicyclol
on tetracycline-induced fatty liver in mice.Toxicology,2009,261
(3):112-118.
[17]Shang W,Feng Y,Li J,et al.Effect of bicyclol tablets on drug
induced liver injuries after kidney transplantation.Open Medicine, 2017,12(1):62-69.
[18]Chen X,Zhang J,Han C,et al.A sexual dimorphism influences
bicyclol-induced hepatic heat shock factor1activation and hepato-protection.Mol Pharmacol,2015,88(1):38-47. [19]Ozgur E,Sahin D,Tomruk A,et al.The effects of N-acetylcys-
teine and epigallocatechin-3-gallate on liver tissue protein oxidation and antioxidant enzyme levels after the exposure to radiofrequency radiation.Int J Radiat Biol,2015,91(2):187-193. [20]Jones A L,Jarvie D R,Simpson D,et al.Pharmacokinetics of N
-acetylcysteine are altered in patients with chronic liver disease.
Aliment Pharmacol Ther,2015,11(4):787-791.
(收稿:2021-03-08)
(本文编辑:刘波)。