抗血小板药物基因多态性与出血的关系(新)
抗血小板药物基因多态性与出血的关系解析.
虫堡！坠查暨痘盘查！Ｑ！！生！旦箜丝鲞笠！塑￡坐！』￡型ｉ！！：￡！！型！翌！！！！：！尘：丝塑！：！抗血小板药物基因多态性与出血的关系袁晋青张佳慧经皮冠状动脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＰＣＩ）与抗血小板药物的发展，尤其是阿司匹林联合Ｐ２Ｙ。
：受体拮抗剂的应用，使急性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）及ＰＣＩ患者的缺血事件显著降低，但出血发生率相应增加，导致预后不良。
近年来，有关遗传基因在出血高危患者发病机制中的作用，以及通过基因检测提高对出血风险的预测水平，已成为国内外学者研究的热点。
本文重点讨论遗传基因对ＰＣＩ术后双联抗血小板患者出血的影响及预测价值。
一、出血的发生率及危害关于ＰＣＩ围手术期出血的发生率报道不一，从２．２％～１４％不等，病情越重出血率越高。
出血与ＡＣＳ及ＰＣＩ患者病残率及死亡率的增加密切相关。
随着ＧＵＳＴＯ分级出血严重程度的增加，３０ｄ和６个月病死率均不断增加。
出血事件所引发的贫血、输血率增加和停止抗栓治疗，均导致近、远期病死率增加。
ＡＣＵＩＴＹ试验显示严重出血与远期（１年）死亡风险增高显著相关…。
回顾性分析显示，输血是院内与１年病死率的独立预测因子，ＡＣＳ患者接受输血将导致３０ｄ死亡风险增加近４倍旧Ｊ。
二、出血危险的预测鉴于出血所引发的严重危害，在ＰＣＩ术后双联抗血小板期间，识别出血高危患者，并建立危险分层和有效的预测方法是预防出血的基础。
虽然与出血相关的临床危险因素明确，但由于出血是多种因素共同作用所致且难以预测。
以往单一或２种方法的预测能力极为有限，而联合几种预测方法能更为可靠地识别高危患者，可靠识别高危患者是预防出血的关键。
目前临床用于出血风险评估的方法主要包括４个方面：即出血风险评分、遗传学分析、血小板功能检测和止血试验。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８，２０１６．０２．００３基金项目：国家自然科学基金（８１４７０４８６）作者单位：１０００３７中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心内科通信作者：袁晋青，Ｅｍａｉｌ：ｊｑｙｕａｎ２９００７＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ．专题笔谈．ＣＲＵＳＡＤＥ评分是用于评估ＡＣＳ和ＰＣＩ术后患者院内出血风险的主要工具，包括入院时的８项基线指标：性别、糖尿病史、血管病史、心率、收缩压、慢性心力衰竭体征、基线血细胞比容和肌酐清除率”１。
心血管疾病的基因多态性与发病风险的关联研究
心血管疾病的基因多态性与发病风险的关联研究心血管疾病是指一类涉及心脏和血管的疾病，包括高血压、冠心病、心肌梗死以及中风等。
这些疾病是全球范围内最主要的死因和致残原因之一。
而基因多态性与心血管疾病的发生发展密切相关。
本文将探讨心血管疾病的基因多态性与发病风险的关联。
一、基因与心血管疾病基因是决定一个人遗传特征的单位，也是决定一个人是否容易罹患某种疾病的关键因素之一。
在过去几十年里，大量的证据表明，单个基因多态性或突变可以增加个体患上特定类型心血管疾病的风险。
1. 基因调控基因能够调控细胞生命周期、细胞增殖以及细胞凋亡等过程。
如果这些调控机制受到损伤或异常，则可能导致心血管系统功能紊乱。
2. 基因变异当某个特定基因存在变异时，可能会导致蛋白质结构或功能的改变。
这些基因变异有可能影响到血管收缩扩张、血栓形成等重要生理过程，最终增加心血管疾病的发生风险。
3. 基因与环境相互作用除了基因本身的影响外，基因与环境之间也存在相互作用。
例如，吸烟、饮食不当、缺乏运动等生活方式习惯可以与特定基因相互作用，进而增加心血管疾病的患病风险。
二、单个基因多态性与心血管疾病许多单个基因多态性已经被发现与心血管疾病密切相关。
以下是一些常见的例子：1. ACE基因和高血压ACE（血管紧张素转换酶）是一种调节血压的关键酶。
某些人群中存在ACE基因多态性，这会导致体内ACE活性增加，引起高血压的发生。
有研究显示，在中国人群中，ACE基因多态性与高血压之间存在明显关联。
2. APOE基因和冠心病APOE基因涉及血浆胆固醇代谢的调控，而胆固醇是冠心病的重要发病因素之一。
一项针对亚洲人群的研究表明，APOE基因多态性与冠心病发展密切相关。
3. PPAR基因和心肌梗死PPAR（过氧化物酶增强剂活化受体）是影响脂质代谢和维持血管平滑肌功能稳定的关键基因。
多项研究表明，PPAR基因多态性可能与心肌梗死风险升高有关。
三、多个基因相互作用与心血管疾病尽管单个基因在心血管疾病的发生中扮演着重要角色，但还有许多其他基因相互作用引起了科学家们的兴趣。
抗血小板药物氯吡格雷引发出血的机制研究
抗血小板药物氯吡格雷引发出血的机制研究研究背景遗传因素是氯吡格雷反应多样性的重要内在机制之一。
既往研究多集中于探讨氯吡格雷代谢通路上各基因多态性位点与氯吡格雷反应多样性导致缺血事件是否相关,而与出血事件的关联性目前尚未明确。
研究目的本研究首先拟探讨各基因多态性位点与ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)术后出血风险的相关性。
在确定与出血相关的SNP位点后,拟建立基因风险评分(genetic risk score, GRS),探讨GRS对出血风险的预测价值。
方法2011年1月到2012年9月,连续入选中国医学科学院阜外医院诊断为STEMI,并行PCI的患者510例。
所有患者于PCI术后第二天留取血标本,进行基因检测。
ABCB1与P2RY12基因多态性位点的数据获自HapMap中国汉族人群数据库(HapMap Data Rel 27 PhaseⅡ+Ⅲ, Feb09, on NCBI B36 assembly, dbSNP b126),进行tag SNP挑选；CYP2C19与PON1基因多态性位点的选择依据既往文献中报道其可能与氯吡格雷代谢或出血事件存在相关性。
使用多重高温连接酶检测反应技术(imLDR)进行ABCB1、 CYP2C19、PON1、P2RY12基因多态性位点的分型。
所有入选患者均正规服用双联抗血小板药物(阿司匹林+氯吡格雷,dual antiplatelet therapy, DAPT)12个月,并进行为期一年的临床随访。
主要疗效终点是主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(myocardial infarction, MI)、非计划性靶血管血运重建(target vessel revascularization, TVR)和支架内血栓(stentthrombosis, ST)。
基因多态性与人类疾病的关系
基因多态性与人类疾病的关系在人类基因组中，有些基因存在多个等位基因（allele），也就是说，同一个基因能够有不同的表现形态。
这种现象被称为基因多态性（genetic polymorphism）。
基因多态性对于人类的生命健康具有重要的影响，因为它能够决定某些人是否容易患上某些疾病，或者在患病后不同的治疗效果。
本文将从以下几个方面阐述基因多态性与人类疾病的关系。
一、基因多态性与药物代谢酶药物是治疗疾病的主要手段之一。
然而，不同的人对于同一种药物的反应可能存在差异。
这个差异部分源于基因多态性。
举个例子，肝脏中存在一种叫做细胞色素P450 (CYP450) 的酶系统，它是许多药物代谢的主要途径。
然而，CYP450 系统的不同亚型之间存在基因多态性，这就导致了不同的人对于同一种药物代谢速度的不同。
如果某个患者存在一种药物代谢酶的突变，使得他的代谢速度较慢，那么他就需要更少的药物才能产生和其他人一样的效果，否则可能会出现过度药效或药物副作用。
因此，在临床上判断合适的药物剂量会考虑患者的基因多态性。
二、基因多态性与疾病易感性人类有些疾病的发生和基因多态性有密切关系。
例如，乳腺癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤患者中，存在一种特定的BRCA1 基因变异。
这种基因变异使得患者乳腺癌和卵巢癌的风险增加很多倍。
另外，糖尿病、哮喘、心血管疾病等也和基因多态性有关。
基因多态性决定了某些人是否容易患上这些疾病，在对这些疾病的防治上也有着重要的意义。
例如，针对某些人可能存在的基因易感性，我们可以通过生活方式、营养等方面进行干预，减少疾病的风险。
三、基因多态性与个性化医疗随着基因测序技术的进步，我们将更好地了解基因多态性与人类疾病的关系。
个性化医疗将基于患者的基因多态性定制治疗方案，从而实现更好的疗效和安全性。
例如，在细胞治疗领域，针对患者基因多态性的治疗才能产生最好的效果，而不同的治疗方法也可能对于不同的基因多态性有不同的效果。
因此，在良性肿瘤和癌症的治疗中，也在逐渐发展基于基因多态性的个性化医疗。
抗血小板药物介绍
抗血小板药物介绍因血小板的激活与聚集在动脉粥样硬化血栓形成中具有重要作用，故抗血小板是治疗冠心病关键。
抗血小板药物分类介绍如下：一：血小板环氧化酶(CoX)-1抑制剂：①阿司匹林：不可逆地抑制CoXT阻止血栓素A2合成及释放, 抑制血小板聚集；不同剂量阿司匹林可达到不同效应：小剂量阿司匹林(75-300nιg/日)具有抗血小板作用；最佳剂量范围为75 ~150mg∕d (常用剂量为IOOmg∕d),急性情况下需至少首剂1 5 0 mg负荷量。
中等剂量阿司匹林(50(⅛g-3g∕d)有解热镇痛效应；大剂量超过4g∕d具有消炎及抗风湿作用。
改善阿司匹林耐受性方法包括：服用肠溶剂型；清除胃幽门螺杆菌，同时服用胃黏膜保护药。
②呻喋布芬：可逆性地抑制COX-I,对前列腺素抑制率较低,胃肠道反应较小、出血风险较低，可考虑作为出血及胃溃疡风险高等阿司匹林不耐受者的替代治疗。
用药方法：每次100-20Omg ,每日两次，坂后口服。
65岁以上老年患者及肾功能不全患者每天100-20OnIg为宜。
二:P2Y12受体抑制剂：二磷酸腺昔(ADP)是血小板活化与聚集过程中重要激动剂。
P2Y12受体抑制剂能阻碍ADP与血小板表面受体结合，有效减弱ADP级联反应，降低血小板聚集。
常用P2Y12受体抑制剂主要为氯此格雷和替格瑞洛。
①氯咄格雷为前体药物，经肝脏细胞色素P450酶代谢活化后，与P2Y12受体不可逆地结合，减少ADP介导的血小板激活和聚集。
负荷剂量需6~8h达到最大抑制效果（60Omg负荷量2~6h起效），半衰期为6h。
常用维持剂量为75mg,每日1次口服。
氯口比格雷联合阿司匹林较单独使阿司匹林显著减少急性心肌梗死者不良心血管事件，且大出血事件发生率无明显增加。
氯叱格雷抗血小板疗效个体差异较大，部分表现低反应或无反应（即氯此格雷抵抗）, 该现象受细胞色素P450酶基因（如CYP2C19）多态性影响。
氯此格雷抵抗者用常规剂量氯叱格雷无法达到预期血小板抑制效果，与缺血事件风险增高相关。
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性CYP2C19基因多态性是指人类中存在不同的CYP2C19基因型，影响了CYP2C19酶的功能和表达水平。
氯吡格雷是一种常用的抗血小板药物，主要用于防治冠状动脉疾病和短期抗血小板治疗。
多项研究显示，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在显著的相关性。
具体而言，CYP2C19酶催化氯吡格雷的代谢产生活性代谢物，这些代谢物可以抑制血小板聚集。
CYP2C19基因多态性导致不同个体的CYP2C19酶活性差异，进而影响氯吡格雷的代谢过程和疗效。
在CYP2C19酶研究中，最常见的酶活性变异是CYP2C19*2和CYP2C19*3等突变。
CYP2C19*2是一种非功能性突变，可导致CYP2C19酶活性降低约30-35%。
CYP2C19*3则是一种非功能性变体，表现出更为显著的酶活性降低。
这些突变型基因在不同人群中的频率存在差异，例如亚洲人群中CYP2C19*2的携带率较高。
不同基因型的个体在氯吡格雷治疗中可能表现出不同的药物代谢和疗效。
研究表明，CYP2C19*2和CYP2C19*3的携带者在使用氯吡格雷时有较高的抵抗力和较低的药物反应性。
这意味着这些个体使用标准剂量的氯吡格雷可能不会达到预期的抗血小板效果，增加了心血管事件的风险。
一些研究还发现，CYP2C19基因多态性携带者在发生急性冠状动脉综合征后的治疗中，使用氯吡格雷可能与较高的血小板反应性和抗血小板效果不佳有关。
CYP2C19基因多态性对氯吡格雷的抗血小板疗效具有重要的影响。
在临床实践中，了解患者的CYP2C19基因型可以帮助个体化氯吡格雷治疗，指导药物剂量调整和对基因型携带者采取个体化治疗方案，以最大程度地提高治疗的安全性和疗效。
针对CYP2C19酶催代谢氯吡格雷的药物代谢途径，正在开发CYP2C19酶抑制剂和选择性激动剂，以优化氯吡格雷的疗效。
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在明显的相关性。
浅谈抗血小板药物个体化用药方案
浅谈抗血小板药物个体化用药方案抗血小板药物是一类用于预防血栓形成和心脑血管事件的药物。
在过去的几十年里，抗血小板药物已经在心脑血管疾病的预防和治疗中发挥了重要的作用。
随着对个体化药物治疗的需求不断增加，抗血小板药物的个体化用药方案也变得越来越重要。
个体化用药方案是基于个体的生理状况、疾病特点和药代动力学等因素制定的针对性治疗方案。
对于抗血小板药物的个体化用药方案，主要应考虑以下几个方面：1. 基因多态性：许多抗血小板药物的代谢和作用靶点与个体之间存在着基因多态性。
例如，对于氯吡格雷（clopidogrel）这种常用的抗血小板药物，其活化代谢酶CYP2C19的多态性可能导致药物在个体体内的代谢差异。
因此，在制定抗血小板药物个体化用药方案时需考虑到个体的基因型，避免因药物代谢差异引起的疗效不良。
2.肝肾功能：抗血小板药物大部分通过肝脏代谢和肾脏排泄。
当肝肾功能受损时，药物的代谢和排泄能力会减弱，可能导致药物在体内的浓度过高，增加药物引起的不良反应的风险。
因此，在个体化用药方案中，需要根据个体的肝肾功能情况来调整药物的用量和给药频率。
3.年龄和性别：年龄和性别也是影响抗血小板药物的个体化用药方案的因素之一、年龄的增长可能导致肝肾功能下降和代谢能力的降低，因此老年患者可能需要调整药物剂量。
性别差异也可能导致药物的代谢和作用机制存在差异，因此在个体化用药方案中也需要考虑性别因素。
4.其他药物的相互作用：许多患者同时使用多种药物，有些药物可能会与抗血小板药物发生相互作用，影响药物的疗效和安全性。
因此，在个体化用药方案中需要仔细评估抗血小板药物与其他正在使用的药物之间的相互作用，避免不必要的药物相互作用。
总之，抗血小板药物个体化用药方案的制定需要综合考虑个体的基因型、肝肾功能、年龄、性别和药物相互作用等多种因素。
医生和药师在制定个体化用药方案时应充分了解患者的具体情况，根据实际需要对药物剂量、使用频率和给药途径进行调整，以提供更加安全有效的抗血小板药物治疗。
遗传多态性对药物反应的影响
遗传多态性对药物反应的影响随着基因测序技术的不断发展，人们对基因和遗传多态性的认识逐渐加深。
越来越多的研究表明，药物代谢途径和药物作用靶点的基因多态性会对药物反应产生重要影响。
1、基因多态性与药物代谢药物代谢是药物分解和清除的过程。
药物在体内经过一系列的代谢途径，其中最重要的是肝细胞中的细胞色素P450（CYP）酶系统，它能够代谢很多药物。
基因多态性会影响药物代谢酶的活性和表达，对药物的代谢过程产生作用。
例如，CYP2D6基因多态性对许多药物的代谢有影响。
在某些人群中，CYP2D6表达量较少，导致代谢酶活性较低，可能会影响对需要CYP2D6代谢的药物的疗效和安全性，如抗抑郁药、抗精神病药、止痛药等。
此外，CYP2C19也是一个常见的基因多态性，影响着一些常用的止痛药、抗心血管药和抗癫痫药的代谢。
2、基因多态性与药物作用靶点药物与机体发生作用不仅仅是通过代谢酶系统，还包括结合蛋白、受体、信号通路等，这些都是通过基因编码的蛋白质实现的。
因此，当这些蛋白质存在基因多态性时，它们的功能和表达水平均可能会受到影响，影响药物的作用。
例如，ACE基因是一个关键的靶点，主要控制血管紧张素转换的生物反应。
许多常用的抗高血压、抗心血管药物都是通过干预ACE基因作用来发挥作用的，而ACE基因的多态性会影响药物疗效和安全性。
此外，β肾上腺素能受体基因是一种重要的药物靶点，影响着体重管理、心血管疾病和哮喘治疗方案。
许多药物也是通过干预β受体基因作用来发挥作用，而基因多态性也会影响药物反应。
3、基因多态性与个体化治疗随着个体化医疗的兴起，越来越多的医生开始注意到基因多态性对药物反应的影响。
在开展患者基因检测的基础上，医生可以结合相关药物的标准剂量、代谢途径和药物作用机制等信息，设计出更加个性化的药物治疗方案，从而有效提高治疗效果、降低不良反应。
4、总结遗传多态性是影响药物反应个体差异的一个重要因素。
掌握基因多态性的知识，有助于医生更好地为患者定制个性化治疗方案，提高治疗效果，降低不良反应。
抗血小板药物的药学监护
抗血小板药物的药学监护1.监护抗血小板药所致出血和消化性溃疡阿司匹林是急性冠脉综合症(ACS)等患者长期抗血小板治疗的基石，包括一、二级预防。
但研究表明，阿司匹林可使消化道粘膜损伤的危险增加2-4倍。
其风险缘于阿司匹林的不良反应，抑制环氧酶，抑制内源前列腺素(PCI)合成，使PCI失去对胃肠粘膜保护作用，致粘膜-碳酸氢盐屏障功能减退，破坏粘膜屏障而致消化性溃疡；阿司匹林抑制血栓烷A2(TXA2)，抑制肝凝血酶原合成，氯吡格雷抑制二磷酸腺苷(ADP)，抑制血小板聚集而致出血反应。
阿司匹林导致消化道损伤随患者年龄和剂量增加而明显增加，服药后1-12个月为消化道损伤的高发阶段，合并幽门螺旋杆菌(Hp)感染和联合用药者更危险。
为减少抗血小板药所致的消化道粘膜损伤，应注意识别高危人群(高龄，有溃疡、出血病史、Hp感染者，联合应用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素治疗者)，长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与华法林时，应将剂量调至最低；阿司匹林75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，监测国际标准化比值(INR)目标值为2.0左右。
或同时服用胃黏膜保护剂，可有效预防胃肠溃疡、出血和损伤。
2.权衡抗血小板药单药或双药治疗利弊氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林联合应用对血小板的抑制作用增强。
用于非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)合用可减少心血管事件，首先给予氯吡格雷300mg负荷量，继之75mg/d与阿司匹林联用4周。
PCI支架置入术前给予氯吡格雷负荷量300mg，继之75mg/d，置入裸金属支架者至少服用4周，置入药物洗脱支架者至少服用1年(与阿司匹林联用)。
但联合应用，不良反应高于单药，出血风险也增加。
2006年一项研究纳入15603例大于45岁心脑血管事件高危患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组(阿司匹林75-162mg/d，氯吡格雷75mg/d；n=7802)及单用阿司匹林组(75-162mg/d，n=7802)，随访期28个月。
抗血小板药物最全面的解析
小板的二次聚集量减少。
武警医学院附属医院
西洛他唑抑制血小板聚集 的作用机理
血小板
血流切应力
Collagen ADP Serotonin
Epinephrine
西洛他唑
cAMP
刺激 传导
阿司匹林 Fibrinogen
Thrombin
TXA2
血小板
vWF GPIIb/ IIIa 拮抗剂
PDGF等
武警医学院附属医院
发症未见明显增加，未观察到致死性出血或颅内出血，进一步证
实了长期抗血小板治疗的益处。
武警医学院附属医院
特殊情况下的抗血小板治疗
1．ASA的替代治疗：ASA抵抗发生率约为5%～45%；部分PCI术后病人 因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等，不能耐受 ASA治疗；
个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，此
武警医学院附属医院
阿司匹林抵抗的识别
血小板聚集率测定 Platelet Function Analyzer( PFA)-100
血小板血栓素生成测定
血小板表面抗原测定
武警医学院附属医院
ASA抵抗的定义
阿司匹林抵抗（符合２条以上） *０.５mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率 ≥２０％ *５umol/lＡＤＰ诱导的血小板聚集率≥７０％ *快速血小板功能检测阿司匹林反应单位≥５５０
武警医学院附属医院
3、支架金属表面生物—血液相容性降低，易诱发支架 内血栓形成。接受新的PCI技术，如血管内放射治疗、带膜
支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的
内皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。 4、接受PCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉， 以及冠状动脉医院
新型口服抗血小板药物
与氯吡格雷比较
• 普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解 • 借助仅1个CYP酶步骤 • 更有效氧化为活性产物 活性代谢物对P2Y12受体具有类似亲和力
普拉格雷转换更有效、生物利用度更高
起效快 效应更强
个体差异小
药物相互作用小 基因多态性影响小
普拉格雷临床用法
60 mg负荷剂量 10 mg维持剂量
环戊基三唑嘧啶类制剂 (CPTP)
―另类”ADP 受体拮抗剂 –直接起效：无需代谢激活 –选择性、可逆性作用血小板表面P2Y12 受体 –非噻吩吡啶类、也非ADP类似物
替格瑞洛 与P2Y12 受体结合
ADP
P2Y12 受体
ADP 与受体结合并激活 受体
构象变化，信号传导
替格瑞洛结合在ADP囊 袋旁
0.3
0.3
危及生命的 出血 HR 1.52 P=0.01
非致死性出血 P=0.23
致死性出血
P=0.002
颅内出血 P=0.74
Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357:2001
TRITON-TIMI38
普拉格雷：Risk-benefit分析
最受益患者群： 糖尿病 ST抬高型MI 再发事件
TRITON-TIMI38
普拉格雷：减少3d内及3d-450d急诊靶血管血运重建
Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:2028
TRITON-TIMI38
普拉格雷：显著增加出血风险
TRITON-TIMI38
普拉格雷：显著增加TIMI大出血、危及生 命的出血、致死性出血
N=18,624 ACS患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*)
2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议
抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议（文末附：抗血小板相关指南推荐链接）中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会血小板的黏附、活化和聚集在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的病理生理过程中起重要作用。
阿司匹林和P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷）作为两类最常用的抗血小板药物，是目前ACS和（或）PCI 术后预防血栓事件的基石。
研究发现，个体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。
通过血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调整治疗方案，可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效手段。
但由于血小板功能检测方法繁多且标准不统一，个体化调整抗血小板治疗的方案众多，迄今为止国内外对抗血小板治疗反应多样性的临床检测和处理仍无一致意见。
鉴于血栓预防的重要性及其临床实践中存在的诸多问题，美国心脏病学学会及欧洲心脏病学学会陆续发表了相应的专家共识，以规范临床诊断和治疗。
国内随着PCI例数的大幅增长，优化抗血小板治疗、改善患者预后的重要性日益凸显。
结合国内实际情况，制定此专家建议，供临床医师参考。
一、抗血小板治疗反应多样性实验研究表明，不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近，故最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。
由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用,“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”描述此现象并不确切。
近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板高反应性（HPR）取代“抵抗”一词，但在许多文献中“抵抗”仍作为习语沿用。
现阶段由于检测方法多样，对上述抗血小板药物抵抗或疗效多样性缺乏统一评价标准，通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者（即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足），血栓事件发生风险可能较高；反之（血小板活性抑制过多）则可能引发高出血风险。
基因多态性与药物治疗效果的关系
基因多态性与药物治疗效果的关系现代医学在治疗疾病方面越来越倾向于个性化治疗，这其中，基因多态性已成为研究热点之一。
基因多态性是指同一种基因在不同个体中存在不同的表达形式，这种差异可以影响个体的药物治疗效果，甚至会导致不良反应的发生。
因此，了解基因多态性与药物治疗效果之间的关系，对于提高治疗效果、减少患者的不良反应都有十分重要的现实意义。
1 基因多态性是什么？基因多态性是指同一种基因在不同个体中存在不同的表达形式，这些表达形式是由于基因序列的变异造成的。
常见的基因多态性包括单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）、基因剪接变异（Alternative Splicing，AS）、功能芯片或灰区多态性、DNA重复序列多态性等。
其中，SNP是最常见的一种基因多态性，指同一个基因某个位点出现不同的碱基取代，常用字母表示。
比如，在基因PPARA的位点rs4253778上，如果发生了C/G的替换，那么我们就叫这个位点是一个SNP，把CG的基因型称为一个等位基因。
2 基因多态性如何影响药物治疗效果？基因多态性影响药物治疗效果的主要方式是通过影响药物的代谢和分布。
药物在人体内的代谢主要是通过细胞色素P450酶（Cytochrome P450, CYP）降解完成的。
但是，不同的基因型可能导致同一种酶的表达量或活性不同，从而影响药物的代谢速率。
比如，CYP2D6酶在体内代谢许多临床上常用的药物，如氯丙嗪、芬太尼等，但是，CYP2D6酶的表达量和活性与其基因多态性相关，将个体分为完全代谢型（EM）、部分代谢型（PM）、极度代谢型（UM）等几种类型。
如果医生在处方时不考虑患者的CYP2D6基因型，就容易使药物浓度达到了中毒程度或完全无效。
除了影响药物代谢的酶外，基因多态性还可以影响药物在人体内的分布、转运等方面，进一步影响药物的吸收和利用。
比如，心血管药物普萘洛尔可以被P-glycoprotein（P-gp）转运出肝脏，基因多态性导致P-gp的表达量或功能不同也会影响药物的代谢效果。
基因多态性与氯吡格雷的临床应用
基因多态性与氯吡格雷的临床应用马依彤（新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病科新疆乌鲁木齐，830011）氯吡格雷是临床上常用的抗血小板药物。
但是近年来，随着其临床应用越来越广泛，和临床应用有关的问题也逐渐受到关注。
出血和抗血小板疗效之间的平衡是关注的焦点。
因此怎样合理应用氯吡格雷是近年来临床研究的热点。
研究表明，机体对抗血小板药物的吸收和活性代谢物的排泄存在个体差异也是导致药物疗效降低的关键因素之一。
值得注意的是，药物之间的相互作用也是导致抗血小板药物疗效降低的影响因素，比如抑制CYP3A4或以CYP3A4为底物的药物均可阻断氯吡格雷的生物转型，从而导致其活性产物的生成收到严重影响。
已经得到证实的是细胞色素P450家族基因多态性和氯吡格雷的疗效有关。
文献表明，和氯吡格雷代谢相关基因的主要包括CYP3A4、CYP3A5和CYP2C19。
CYP3A4基因位于染色体7q21.3~22.1，它包含了13个外显子和12个内含子，全长27kb。
目前的研究表明CYP3A4基因变异可以影响服用氯吡格雷患者的血小板激活程度。
CYP3A4 12G>A基因多态性可以改变氯吡格雷药物的反应性，在给予负荷剂量的氯吡格雷病人和连续给予氯吡格雷的病人中都得到了证实。
但目前发现的CYP3A4基因多态性都不足以预测CYP3A4活性的正常变异。
近年研究发现CYP3A5*3基因突变能较为准确地反映其酶的活性，故成为研究CYP450遗传多态性中备受关注的热点之一。
另外，近年来对CYP2C19的研究逐渐增多，2006年有文献首先报道了携带CYP2C19*2基因的个体服用氯吡格雷后体内氯吡格雷活性代谢产物生成少，伴有ADP诱导的血小板聚集率的降低。
CYP2C19*2（包含了一个剪切变异）和CYP2C19*3（包含了一个中止密码子），是东方人群中CYP2C19的2个主要的有意义的基因突变，编码了有功能缺陷的酶蛋白。
亚洲人群CYP2C19中突变型纯合子弱代谢者的发生率达13%～23%，远高于白种人群的1%～3%。
阿司匹林、氯吡格雷、替罗非班等抗血小板药物机制、作用特点、药代动力学及出血风险处理等并发症处理
阿司匹林、氯吡格雷、替罗非班等抗血小板药物机制、作用特点、药代动力学及出血风险处理等并发症处理血小板聚集药物是脑梗死急性期、二级预防的主要治疗药物，它们通过作用于血栓形成的不同阶段，达到抗血小板聚集的作用。
血小板聚集形成血栓的过程在细胞外基质，血小板表面的糖蛋白受体及GPIb-IX-V 与血管内皮细胞释放的血管性血友病因子等相互作用，导致血小板附着在胶原蛋白上形成活化后的血小板。
在整合素αIIbβ3介导下，纤维蛋白原通过桥联的方式，两端与不同的αIIbβ3 结合，最终导致血小板的聚集。
激活的血小板还会释放内源性二磷酸腺苷和血栓素A2，最终导致更多血小板的活化与聚集。
不同抗血小板聚集药物作用机制抗血小板聚集药物作用特点阿司匹林1）机制：作为最经典的抗血小板药物，阿司匹林可以不可逆的抑制血小板环氧化酶（COX-1），导致TXA2 生成减少，从而抑制血小板的聚集。
2）起效时间：阿司匹林的达峰时间约为 0.3～2 小时，清除半衰期与剂量相关；肠溶片较普通片吸收时间可延长3～6 小时。
因此，快速起效时可选择嚼服。
3）功能恢复时间：由于阿司匹林不可逆的抑制环氧化酶活性，因此，血小板功能的恢复需要等待血小板的再生，即完全停药后 7～10 天。
4）代谢途径：阿司匹林经由肾脏代谢，因此，使用时需考虑肾功能情况。
禁用于合并氨甲蝶呤时，可能会减少其肾清除。
5）合并用药：同样作用于水杨酸的NSAID，如布洛芬等，合并时也需要谨慎。
此外，促进尿酸排泄的药物，如苯磺唑酮等，也可能需要谨慎。
6）注意事项：阿司匹林还可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作，因此，也需要考虑患者是否合并哮喘。
7）服用时间：普通剂型的阿司匹林通常用于退热止痛，肠溶型的阿司匹林不会在酸性的胃肠道环境下溶解，而会进入碱性的环境，以尽量减少对胃肠道的刺激，建议餐前服用。
同时由于阿司匹林可以直接破坏消化道黏膜，应用时需注意其消化道出血并发症。
氯吡格雷1）机制：氯吡格雷经过CYP450 酶代谢后，生成的活性代谢产物可以不可逆抑制ADP 与血小板P2Y12 受体的结合，从而抑制血小板的聚集。
基因突变与血液疾病的关联
基因突变与血液疾病的关联基因突变是指生物个体的基因组中发生了突变，导致了基因序列的改变。
这些基因突变可能会对生物体的正常功能产生一定的影响，甚至导致疾病的发生。
从过去的研究成果中可以看出，基因突变与血液疾病之间存在着密切的关联。
本文将就此主题进行探讨，并分析基因突变对血液疾病的影响。
一、基因突变在血液疾病中的作用基因突变在血液疾病的发生和发展中扮演着重要的角色。
一些特定的基因突变与某些血液疾病的关系已得到逐渐明确。
例如，常见的遗传性血友病就是由于凝血因子基因突变导致的。
此外，一些白血病、贫血等疾病也与基因突变密切相关。
二、基因突变与血液疾病的病理机制在研究基因突变与血液疾病之间的关联时，了解其病理机制是非常重要的。
基因突变可能导致血液细胞的功能异常、分化受阻或者异常增殖，进而导致血液疾病的发生。
举例来说，一些白血病患者往往存在着特定的基因突变，这些基因突变引起了造血细胞的异常增殖，最终导致了白血病的发展。
三、基因突变在血液疾病治疗中的应用了解基因突变对血液疾病的影响，对于血液疾病的治疗也具有重要的意义。
基因突变的检测可以帮助医生对患者进行个体化治疗。
例如，在一些特定基因突变与药物敏感性之间建立起关联后，医生可以根据患者的基因信息来选择最适合的药物治疗方案，提高治疗效果。
四、基因突变与血液疾病的预防与控制随着基因突变与血液疾病关联的研究的深入，人们对基因突变的预防与控制也有了更深入的认识。
优生学、遗传咨询等手段可以通过前期的基因突变筛查和咨询，帮助调整家族生育决策，降低患某些遗传性血液疾病风险的可能性。
五、基因突变研究的挑战与前景尽管基因突变与血液疾病关联的研究已取得一些进展，但仍然面临一系列的挑战。
一方面，不同种类的血液疾病可能受到多个基因突变的共同影响，因此研究的复杂性增加；另一方面，大多数的基因突变对血液疾病的影响机制尚不清楚，需要进一步深入的研究。
未来，基因突变与血液疾病的研究可能会融合更多的生物信息学和基因组学的技术手段，并加强国际间的合作与交流，以更好地揭示二者之间的关联。
口服抗凝治疗中国人的剂量及出血并发症
1.91 (1.16–3.17) 1.77 (1.07–2.91 2.26 (1.36–3.75)
*与野生型比较，华法林剂量的变化
HuGEnet™ systematic review and meta-analysis, Genet Med 2005:7(2):97–104.
VKORC1基因多态性与华法林的初始剂量相关
中国住院AF病人华法林抗凝的安全性
P=0.001
出 血 发 生 率
%
6.3％
轻微出血（5.3%） 严重出血（1%）
1.4%
3.3%
华法林 阿司匹林 非抗栓
抗栓治疗总出血发生率
Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med
中国RCT研究中的出血事件
阿司匹林 150-160mg 华法林 INR 2.0-3.0 15
369
2.0-3.0
369
M.Crowther et al 2.0-3.0
58
3.1-4.0
56
G.Finazzi et al 2.0-3.0
55
3.0-4.5
54
2.6
0.9
7.2
0.4
1.9
0.96
0.6
0.93
3.4
2.2
10.7
3.6
5.5
5.5
11.1
3.7
人工心脏瓣膜
ESC 瓣膜类型
第一代
寻找原因，如合并疾病和合并用药、食物的相互作用，药物问题，检 验误差等，如一次测定在上述范围内可复查或暂不作调整
为何指南没有付诸实践？
获益 血栓栓塞高危
风险 出血高危 严重合并疾病 抗凝调控复杂 年龄？
基因组学研究血小板功能
基因组学研究血小板功能随着基因组学技术不断发展，血小板的生物学功能研究也日新月异。
血小板是一种非常特殊的细胞，在血栓形成和止血过程中起着重要的作用。
然而，血小板的功能异常也与多种疾病的发生与发展密切相关，如动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、脑中风等。
因此，研究血小板功能对于预防、治疗和减轻这些疾病的负担具有重要意义。
血小板的功能异常与许多遗传变异相关。
基因组学技术的发展为人们揭示了与血小板相关的基因和通路，包括许多新发现的遗传组成和调控机制等。
近年来，人们已开始利用基因组学技术研究血小板，探究其功能异常的分子机制，并寻求新的治疗途径。
在研究血小板功能异常的过程中，单核苷酸多态性（SNP）是最常用的遗传变异形式。
SNP的分布和频率在不同族群中差异较大，因此，研究人员在进行血小板功能调节机制的研究时必须考虑到这种差异。
科学家也通过分子生物学实验、动物模型和临床病例研究等方法进一步验证这些SNP的功能效应和是否与疾病有关。
除了SNP的研究外，基因组学技术还促进了RNA表达和蛋白质组学的研究。
利用转录组和蛋白质组学技术，研究人员可以深入探究血小板的分子机制和功能，寻找新的治疗靶点。
蛋白质组学技术通过分析血小板中蛋白质的表达谱，可以发现新的蛋白质、代谢途径和调控通路，这对于理解血小板的生物学功能和疾病的发生机制也有很重要的作用。
近年来，单细胞基因组学技术的发展也为血小板研究带来了新的进展。
传统的基因表达分析方法不足以反映细胞群体中不同细胞亚型的基因表达和转录调节机制。
单细胞基因组学技术可以分析单个细胞中的基因表达谱和基因座的DNA甲基化状态、基因重排和新生突变等，从而研究并对比不同类型的血小板功能状态。
这种技术的出现为我们提供了可以深入了解和描述血小板功能状态的工具，是基因组学技术领域中一个非常重要的进展。
总的来说，基因组学技术的不断发展为血小板研究提供了新的思路和方法。
现代生物学的高通量技术、生物信息学和机器学习等技术的紧密结合将有利于我们更好地理解血小板功能异常和疾病发生的机制，寻找更精准的治疗方法和预防策略，为未来个性化医疗提供新的思路。
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２Ｃ１９｝１７ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅＩＴ
ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｏｖｅｒ
目前，基因多态性并非出血的强预测因素，也无 资料显示基因型和出血间存在直接相关性。尽管如
此，基因多态性仍可作为重要的出血危险因素之一， 与其他预测工具联合应用有可能提高对出血的预测 价值。未来双联抗血小板发生出血的遗传机制以及 遗传基因对出血的预测价值仍需进一步研究论证。 综上所述，ＰＣＩ术后双联抗血小板所引发的出 血为多因素所致，对于个体患者临床也难以精确预
ＣＹＰ２Ｃ１９，Ｉｃ
大出血发生率显著高于ＱＱｌ９２纯合子。Ｋａｎｇ等¨驯 在５３８例中国患者的６个月随访结果显示：Ｒ１９２携
带与出血风险降低显著相关，而Ｌ５５Ｍ携带者出血风 险增高。但国内Ｔａｎｇ等¨引对６７０例中国人群的研究 未发现ＰｏＮｌ基因与出血有相关性。 ２．普拉格雷和替格瑞洛：目前对于普拉格雷和 替格瑞洛基因多态性与出血关系的研究较少。
Ｐ２ＲＹ，：基因编码血小板膜蛋白Ｐ２Ｙ。：受体，在
万方数据
生堡！坠查簧题苤查！Ｑ！鱼生！旦筮竺鲞筻！翅垦！也』鱼型ｉ！！：￡！！翌！翌２１ １１：ｙ！！：丝№：！
・９５・
群，包括中国人因ＣＹＰ２Ｃ１９卑１７携带率极低，故相
关研究均未发现ＣＹＰ２Ｃ１９水１７与出血存在相关性。 国内有限的研究表明ＡＢＣＢｌ基因多态性和Ｐ２ＲＹ，： 基因多态性是影响中国人出血的主要遗传因素。
：Ｉｃ
全连锁的４个多态性位点ｒｓ２０４６９３４、ｒｓｌ０９３５８３８、
ｒｓ５８５３５１７和ｒｓ６８０９６９９命名为Ｈ２单倍型，而没有 上述变异的称为Ｈ１单倍型。目前已有研究证实， Ｈ２／Ｈ２单倍型纯合子患者对氯吡格雷具有高反应
性【１４］；在使用坎格雷洛（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）之后出现血小板
抑制率明显增高¨５｜。上述结论均提示Ｈ２单倍型
ＡＢＣＢｌ基因在普拉格雷和替格瑞洛的吸收过
程中同样发挥重要作用。然而，ＰＬＡＴＯ研究遗传学 亚组分析结果显示，服用替格瑞洛的患者是否携带 Ｃ３４３５Ｔ与出血无相关性¨…。近期研究者对ＰＬＡＴＯ 入组人群进行的ＧＷＡＳ研究结果显示，尚未发现任 何替格瑞洛代谢相关的基因多态性位点与出血具有 显著关联性旧“。 总之，遗传因素对出血的影响在国内外人群显
Ｐ２Ｙ，：、ＶＡＳＰ
月病死率均不断增加。出血事件所引发的贫血、输 血率增加和停止抗栓治疗，均导致近、远期病死率增
加。ＡＣＵＩＴＹ试验显示严重出血与远期（１年）死亡 风险增高显著相关…。回顾性分析显示，输血是院 内与１年病死率的独立预测因子，ＡＣＳ患者接受输 血将导致３０ ｄ死亡风险增加近４倍旧Ｊ。 二、出血危险的预测
鉴于出血所引发的严重危害，在ＰＣＩ术后双联 抗血小板期间，识别出血高危患者，并建立危险分层
和有效的预测方法是预防出血的基础。虽然与出血 相关的临床危险因素明确，但由于出血是多种因素 共同作用所致且难以预测。以往单一或２种方法的 预测能力极为有限，而联合几种预测方法能更为可 靠地识别高危患者，可靠识别高危患者是预防出血 的关键。目前临床用于出血风险评估的方法主要包 括４个方面：即出血风险评分、遗传学分析、血小板 功能检测和止血试验。
ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ
ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｈｉｎ Ｉｎｔｅｇｒ Ｍｅｄ，２０１２，１０：
６４７－６５４．ＤＯＩ：１０．３７３６／ｉｅｉｍ２０１２０６０８． ｆ９１
Ｃａｍｐｏ Ｇ，Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ Ｇ，Ｆｅｒｒａｒｅｓｉ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｎ．ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ
Ｐ．糖蛋白，在氯吡格雷的吸收过程中发挥重要作用。 ＡＢＣＢｌ基因多态性位点Ｃ３４３５Ｔ已证实能减弱肠上
皮药物转运体的功能，因此推测其可以增加氯吡格 雷的吸收而引发出血。国内Ｚｈａｎｇ等旧１的一项前瞻 性研究发现ＡＢＣＢｌ Ｃ３４３５Ｔ位点携带可以增加 ＳＴＥＭＩ患者ＰＣＩ术后大出血风险，同时发现ＡＢＣＢｌ 基因中另一个多态性位点ｒｓ７７７９５６２携带者出血风
万方数据
主堡：坚鱼筐痘苤壹！！！！至！旦笠丝鲞筮！塑坠ｉ！』￡！鲤ｉ！！：Ｅ！！型型！Ｑ！！：！！！：丝№：！
三、出血的遗传因素 除传统的出血危险因素外，在ＰＣＩ术后双联抗 血小板期间，遗传因素尤其是基因多态性对出血的
ＡＤＰ诱导的血小板活化、聚集，信号传导过程中具
有关键作用。氯吡格雷通过阻断Ｐ２Ｙ。：受体发挥抗
携带者出血风险可能增高。国内Ｚｈａｎｇ等¨钊研究
发现，ＳＴＥＭＩ患者ＰＣＩ术后接受氯吡格雷治疗者， Ｈ２单倍型中的一个多态性位点ｒｓ６８０９６９９是大出 血的独立预测因子。 ＰＯＮｌ是氯吡格雷肝脏活化过程的限速酶，研究 发现Ｑ１９２Ｒ多态性位点与更为有效的氯吡格雷生物 活化相关。目前关于ＰＯＮｌ基因多态性与出血相关 性研究尚无一致结论。Ｂｏｕｍａｎ等０１７］对１ ９８２例高加 索人群的研究显示，在１２个月随访期，ＲＲｌ９２纯合子
ＣＹＰ２Ｃ１９基因在普拉格雷代谢转化过程中发挥的
作用与氯吡格雷类似。Ｇｕｉｓｓｅｔ等Ⅲ１结果显示，对于 服用普拉格雷的患者，高加索人群中ＣＹＰ２Ｃ１９木１７ 等位基因携带者出血风险显著高于非携带者（２３％ 比１１％，ＯＲ＝２．５，９５％ＣＩ：１．２～５．４，Ｐ＝０．０２）；但 目前尚无亚洲人群的相关研究数据。ＰＬＡＴＯ研究 结果表明，服用替格瑞洛的患者，出血风险与 ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性无关¨…。
ＡＣＵＩＴＹ出血评分包括６项基线指标［女性、高龄、
血肌酐升高、白细胞计数、贫血、非ＳＴ段抬高心肌梗
死或ｓＴ段抬高心肌梗死（ＳＴＥＭＩ）］和１项治疗因素
（使用肝素和糖蛋白ＩＩ ｂ／ｍ ａ受体抑制剂而非比伐 芦定）。４ Ｊ。然而，ＡＣＵＩＴＹ评分尚未在独立人群中得 以验证，而桡动脉路径、小剂量肝素、比伐芦定的使 用、强效Ｐ２Ｙ。：受体拮抗剂的应用等临床因素均会 改变该评分的预测价值。 ＣＲＵＳＡＤＥ评分和ＡＣＵＩＴＹ出血评分是用于评 估ＡＣＳ和ＰＣＩ术后患者院内出血风险的主要工具。 尽管上述２种评分方法存在某些局限性，但对ＡＣＳ 患者ＰＣＩ术后出血均有一定的预测价值，其中 ＣＲＵＳＡＤＥ评分的识别力更好。２０１５年欧洲心脏病 学会非ＳＴ段抬高型ＡＣＳ指南推荐可考虑应用 ＣＲＵＳＡＤＥ评分评估冠状动脉造影患者的出血风险呤Ｊ。 除风险评分外，近年来相关研究表明，通过血小 板功能仪可检测双联抗血小板患者残余血小板反应 性，血小板反应性降低即血小板低反应性与更高出 血风险有相关性，为独立危险因素。其中ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ
ｆ １１１
ｔｉｍｅ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｗｉｔｈ ｇｅｎｅ
ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｏｕｔｃｏｍｅ【Ｊ］．Ｊ
Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１１，
５７（２５）：２４７４－２４８３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｉａｃｃ．２０１０．１２．０４７． ［１０］Ｗａｌｌｅｎｔｉｎ Ｌ，Ｊａｍｅｓ
虫堡！坠查暨痘盘查！Ｑ！！生！旦箜丝鲞笠！塑￡坐！』￡型ｉ！！：￡！！型！翌！！！！：！尘：丝塑！：！
．专题笔谈．
抗血小板药物基因多态性与出血的关系
袁晋青张佳慧
经皮冠状动脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ＣＲＵＳＡＤＥ评分是用于评估ＡＣＳ和ＰＣＩ术后患 者院内出血风险的主要工具，包括入院时的８项基 线指标：性别、糖尿病史、血管病史、心率、收缩压、慢 性心力衰竭体征、基线血细胞比容和肌酐清除 率”１。然而ＣＲＵＳＡＤＥ评分也有不足之处，仅使用 基线指标评估出血风险，并未包括住院后的治疗 因素。 源于ＡＣＵＩＴＹ研究和ＨＯＲＩＺＯＮＳ－ＡＭＩ研究的
ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＰＣＩ）与抗血小板药物的发展，尤其是阿 司匹林联合Ｐ２Ｙ。：受体拮抗剂的应用，使急性冠状 动脉综合征（ａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）及ＰＣＩ
患者的缺血事件显著降低，但出血发生率相应增加，
导致预后不良。近年来，有关遗传基因在出血高危 患者发病机制中的作用，以及通过基因检测提高对 出血风险的预测水平，已成为国内外学者研究的热 点。本文重点讨论遗传基因对ＰＣＩ术后双联抗血小 板患者出血的影响及预测价值。 一、出血的发生率及危害 关于ＰＣＩ围手术期出血的发生率报道不一，从 ２．２％～１４％不等，病情越重出血率越高。出血与 ＡＣＳ及ＰＣＩ患者病残率及死亡率的增加密切相关。 随着ＧＵＳＴＯ分级出血严重程度的增加，３０ ｄ和６个
险显著降低。然而，目前关于ＡＢＣＢｌ基因多态性位
点与出血相关性的研究结论并不一致，ＰＬＡＴＯ研究 遗传学亚组分析结果显示氯吡格雷组Ｃ３４３５Ｔ与出 血无相关性¨…。
著不同，存在明显地域种族差异。在高加索人群的
研究均显示携带ＣＹＰ２Ｃ１９牵１７等位基因与出血风 险增高显著相关，是出血独立预测因素；而亚洲人
１７等位基因者，无论杂合子（Ｄ尺＝１．８５，９５％ＣＩ
１．１９—２．８６，Ｐ＝０．００６），还是纯合子（ＯＲ＝３．４１， ９５％Ｃ／１．４２～８．１７，Ｐ＝０．００６）均与出血风险增高 显著相关，为小出血或严重出血的独立预测因
素【７－９］。ＰＬＡＴＯ研究结果表明，服用氯吡格雷的患
者中，与只携带野生型等位基因者相比，携带
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８，２０１６．０２．００３ 基金项目：国家自然科学基金（８１４７０４８６） 作者单位：１０００３７中国医学科学院北京协和医学院国家心血 管病中心阜外医院心内科 通信作者：袁晋青，Ｅｍａｉｌ：ｊｑｙｕａｎ２９００７＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ