关于干粉末吸入剂研究进展综述

关于干粉末吸入剂研究进展综述

摘要：由于肺部具有特殊的生理结构，决定肺部给药系统将在所有给药系统中占重要地位，而干粉末吸入剂突破了常规气雾剂的局限性，开拓了新型给药系统的又一新领域，具有较好的前景，有取代常规气雾剂的趋势。本文就粉雾剂的粉末处方，粉体性质及给药装置，体内外沉积量性质等方面进行综述。

关键词：粉雾剂，载体，粉体性质，装置，沉积量

吸入粉雾剂是肺部给药的一种新剂型，肺功能，哮喘，肺气肿，慢性阻塞性肺病（COPD）和囊性纤维化（CF）等疾病[1]，肺部给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，能避免肝脏首过效应，酶活性较低，上皮屏障薄及膜透性高等优点，尤其适用于蛋白多肽类药物给药、β-肾上腺素拮抗剂、抗胆碱剂、皮质

激素、强效麻醉剂、抗偏头痛等小分子药物以及胰岛素、生长激素、疫苗和新的生物技术产品等大分子药物也可制成肺部给药制剂，起局部或全身治疗作用。

干粉吸入剂（DPFs）又称粉雾剂，是一种借助患者的吸气气流将装置内的药物或（和）载体微粉，经气流雾化吸入呼吸道，使药物进入治疗部位或人体肺部而起到治疗作用的一类制剂，具有所荷剂量大，易协同，生物利用度高等特点。粉雾剂的处方一般由药物、载体和附加剂组成，附加剂包括表面活性剂、分散剂、润滑剂、抗静电剂等，主要作用是提高粉雾剂的流动性。[2]

DPIs作为肺部给药剂型可克服定量吸入气雾剂（MDIs）所带来的许多问题。（1）抛射剂CFC类使用所造成的环境污染；（2）所能递送药物剂量小；（3）许多病人尤其是儿童不能协调自身呼吸和吸入装置的释药而无法合理用药。对于蛋白和多肽类药物来说，干粉比液体气雾剂还有如下优势：（1）干粉的室温稳定性好，且吸入效率高；（2）干粉不易被微生物污染。[3]在过去10年中DPI方法广泛研究用于肺

部给药及呼吸道疾病治疗，甚至于可解决蛋白多肽类等生物大分子药物给药困难这一难题，可提高其生物利用度，从而提高疗效。

1．载体

肺的生理结构要求药物粒子非常微细，且能渗透到肺的周边，一般认为理想的药物粒径为0.5-7μm，大于此范围粒子会在上呼吸道截留，更小的粒子易随呼吸气流排出。药物微粉化后具有较高的表面能，易聚集成团，因此粉雾剂处方中常加入较大载体物质，以改善粉末流动性。另外，药物剂量较小也起到稀释作用，载体要求无毒、惰性、能为人体接受的可溶性物质，如乳糖，木糖醇，海藻糖，甘露醇及一些氨基酸等。吸入时，在吸入气流作用下，药物粒子从聚集态或从载体表面分离，分离状况是影响药物作用的关键，依赖于粒子的流体动力学性质。载体的最佳粒径为70-100μm，过粗大则机械阻力增加，反之则粒子内聚力原因，不易分离。理想载体：在加工和填充时，与药物粒子有一定粘附力，混合物不分离，而在经吸入器吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于气流中。[4]

Ktaro等人[5]研究通过表面处理乳糖载体粒子法制备DPI。在水乙醇溶液中制备不同表面修饰时间的乳糖载体粒，以硫酸沙胺醇（SS）为模型药制备药物/载体混合物粉末。药物和载体的粘合程度用超声分离方法确定，用空气筛分法衡量气流中药物粒子从载体上分离的特性，结果表明，应用修饰后的乳糖载体药物粒子从载体上分离程度（T50）明显提高。这可提高药物体外吸入特性，乳糖在水醇液（70%w/w）处理可使乳糖表面变光滑，粘附力降低，易分离，但修饰时间过去会使药-栽接触面积变小，使得下冲层积量变小，因此应选择一最适宜的载体表面粗糙度。

2．粉体学性质

粉体的性质包括粒子大小形态，表面特性，流动性，电性，分散性，吸湿性等。

2.1表面特性评价

在DPI处方中，药-药相互作用内聚，药-栽及药-装置相互作用（粘附）及使用过程中分离现象均与界面能密切相关。有人研究了粉体表面特性关于表面能确定及固相特征的改变，评价粉体表面性质的技术：（1）接触角法（2）等温微量热法（3）重差计吸附法（4）反相色谱法，其中（1）为传统评价表面能方法，但对于粉体有困难。目前常用方法主要为反向色谱法复合接触角法，可提供一种评价固体表面的有

效方法。[6]

2.2流动性

常采用休止角和流速来表示粒子流动性，常将药物附于载体上以改善药物的流动性和分散性。这里主要

考察载体对粉雾剂流动性的影响，以SS为模型药研究不同类型、大小的乳糖载体对物理混合型SS粉雾剂粉末流动性的影响。重结晶乳糖较市售乳糖流动性好，在喷雾干燥工艺中加入泊洛沙姆可明显增加乳

糖和甘氨酸为载体的粉雾剂微粒流动性，且以甘氨酸为载体的流动性最好（休止角最小），适宜用量2%。适量泊洛沙姆的抗静电作用，对甘露醇作用不明显。[2]以优选粒径54-100μm重结晶乳糖为载体的物理混合型粉雾剂，在模拟肺内沉积量最大（考虑到流动性和刺激性对粒子大小进行合理选择），[7]仍以SS 为模型药，增加混合型粉雾剂的吸入速度，可提高药物在肺部沉积量；而乳糖、甘露醇为载体喷干法制

备的粒径0.5-6.5μm的粉雾剂，增加吸入速度，药物在肺部沉积量基本不变；物理混合型吸入剂肺部沉积量随气流速度增加而增加。[8]仍以SS为模型药，评价以乳糖、甘露醇为载体的微粒型粉雾剂对药物在呼吸道沉降的影响，结果表明，含药甘露醇溶液喷干微粉在模拟肺部沉积量最大（30.2%），明显高于两者分别喷干微粉物理混合物（4.9%），处方中加入2%泊洛沙姆未明显改善沉积量；而以乳糖为载体时，呼吸道沉降量并不受乳糖介入方式的影响，但处方中加入2%泊洛沙姆有利于提高药物在模拟肺内沉积量。

[9]

2.3电性

粉雾剂系统中在生产过程中由于粒子间的摩擦产生静电，会使粉末发生聚集，粘附，从而影响其组方生

产和使用。可通过加入适量表面活性剂，适当提高环境温度，或采用不同性质粉末混合以消除静电影响。Carter等人[10]用电晕电极充电法考察乳糖、SS及PVC（聚氯乙烯），结果表明PVC获得最高电荷，

在30min后迅速减至充电前，乳糖和SS获得较少电荷，乳糖30min后减至0，SS在120min后仍有明显电荷。药物，辅料及仪器材料中电荷倾向明显不同可能与DPI处方工艺及装置应用相关。他们还进一

步研究两种喷干和结晶混合粉末静电荷测量，通过外加好粒子（<10μm）对吸入性乳糖载体粒静电荷修饰，随着好粒子份数（FPF）增加，混合粉末电荷数量减少，喷干和结晶的乳糖对于每一相同的FPF电

荷无明显不同，旋风分离器的表面电荷及与粉体粘附力的变异性随FPF的增加而增加，可认为，混合粒子相互作用可能与电荷性质改变有关。[11]

2.4吸湿性

湿度增加会影响粒子大小、结晶形态，从而使粉末聚集破坏其分散性，对于Pγ制品可能破坏其稳定性，吸湿性是影响DPI制剂性质的重要因素。不同制备工艺均会影响药物和载体的吸湿性能，从而影响该产

品的质量；R、Price等人[12]用原子能微观（AFM）探针技术研究有载体的DPI处方中相对湿度对粒子

相互作用的影响，研究RH25%-75%，模型药物α-单水乳糖和模型药SS和布地萘德之间的粘附性。通过控制超饱和状态结晶生成至亚微米范围，α-单水乳糖表面形态随湿度增长。乳糖和药物探针（SS-布

地萘德）之间粘附力明显增长，表明非表面专属的毛细管力在药物载体间粘附力中占重要地位，可能明

显减少DPI处方的分散特性。

3. 干粉吸入剂装置

吸入装置的设计原则：增加湍流的产生，即较低的压差即可产生较高的湍流流速。1971年第一个单剂量干粉吸入器研制成功，随后又发展出多剂量型，如Diskhaler，Diskus（60个分剂量）等，及贮库型，如Turbuhaler，[13]贮库型为目前市场最好的产品，Diskus吸入器具有易于携带，体积小，质量轻，形状简单，使用方便，容易保存，有剂量指示，出口舒适等优点，易为病人接受。目前已上市的有沙美特罗，

丙酸氟替卡松及沙丁胺醇的Diskus吸入剂。DDT上面有报导[14]含海藻糖的喷雾干燥的胰岛素处方使用Microdose吸入器给药。Microdose吸入器使用高频压力振动器，使药物颗粒在囊泡内时粉末从它的初始状态开始分散，粉末旋转至囊泡顶部并通过刺孔进到气道中，病人吸气作用进入肺。新颖之处是使用外

力使粉末分散，不依赖于气流流速，体外研究良好的剂量重现性、2期临床效果良好。该装置简单高效，有85%粉末从装置中喷出，产品可室温保存，所需Ins相互剂量减少。且该装置有一内置的气流传感器，

可控制药只有在最佳吸入时释放药物。

DPIs装置可分为两种：被动可主动装置。动装置只需病人吸气气流能力来产生分散作用，虽释药与病人

吸气协同较好，但病人吸入差异较大；主动装置利用外力来分散粉末，如弹簧或电池等外能，减少剂量依赖于病人吸气能力，可能成本偏高，装置复杂。例Spiros DPI为电池驱动叶轮分散，药-叶轮只在病人吸入粉末时操作，以确保不使用时无剂量出现。

4. 干粉吸入剂评价

4.1气流阻力影响

Koning等人[17]研究呼吸气流曲线方面外气流阻力的影响。DPIs的主动装置，病人所产生的呼吸流动曲线，吸入装置的气流阻力是重要因素。故气流阻力是一重要设计参数，也是一优化粒子在气道中沉积的参数。他们分别对健康者、哮喘病人及COPD病人进行研究，结果表明，随气流阻力增加，吸入气流峰（PIF），气流增长速率（FIR）和达到PIF的吸入体积也降低，另一方面总体吸入时间及80%保留时间增长，总之，在设计DPI时，调和气流阻力可以提高药物在呼吸道的沉积。

4.2体内外沉积实验

体外沉积一般用模拟人工呼吸道和人工肺的二级碰撞取样器、或双级碰撞仪。体外沉积试验考察粉末在呼吸道各部位沉积率，体内肺部沉积一般采用放射标记法，通常选用放射活性物质99mTc作标记物，应用γ-闪烁扫描检测。有人用该法测定一种抗哮喘药的Cydohaler吸入器在健康受试者肺内沉积量，并进行平行药动学实验，所得数据是受药动学方法所支持的，表明放射物标记方法的有效性。Eva Bonderson 等人[15]认为99MTc标记药物时不嵌入药分子中，尤其当药物在一液相混悬液中或固体的DPI处方中，他们阐述了与体内情况相关的使用条件的重要性。对于不同的气流流速，吸入99MTc标记的乳糖在渗透指数、放射活性的计算密度分布方面无显著差异，表明气溶胶在受试者气道的局域分布与个体在吸入实验中呼吸作用不敏感。F.Vander bist[16]等人研究了Nacystelyn的干粉吸入处方在健康者及CF病人的体

内肺沉积量，同时也采用了三种体外方法，多级液相碰撞仪，多级串联冲击仪及二级玻璃碰撞器。三种体外沉积实验结果相似，同时用放射标记法测体内沉积量，建立药物体内外结果相关性。也可以通过药效学方法来评价DPI制剂。

4.3评价方法比较

体外实验，同位素标记和药动学方法的影响因素较药效学方法少，灵敏度高，但与药效的相关性还有待充实数据，同位素标记法尚存在药物标记技术和放射性损伤的问题；测定沉积量在肺而不是由肺吸收的药量。药效学方法是最直接可靠的方法，但不可控因素多，实施复杂，灵敏度也较低。体外测定是保证吸入药物生物等效的前提，体内测定是生物等效性评价过程中不可缺少的步骤，最好选择同位素标记法和药动学方法之一与药效学方法同时进行，若能证明药动学方法或同位素标记法能得到与药效学方法一致的结论，则可舍弃药效学方法。否则，仍应以药效学方法作为吸入药生物等效性评价的权威方法。

5. 结语

作为一种新型的给药途径，干粉吸入剂具有广阔的前景，DPI在发挥药物作用，减少副作用等方面具有许多明显优点，尤其是提高多肽和蛋白类大分子药物的生物利用度。但干粉吸入剂作为大分子药物全身或局部给药载体的研究尚属起步阶段，大分子药物肺部吸收机制等一系列问题仍有待进一步研究，现在把脂质体和微球以DPI的形式进行肺部给药正在研究。如干粉吸入的环丙沙星微球，[18]以天然可降解的牛血清白蛋白为囊材，用喷干技术制得，能提高环丙沙星对肺部感染的药效。Desai等人研究了脂质体以干粉吸入形式肺部给药，[19]脂质体肺部给药还可用于基因治疗，具有同病毒载体相比，制备简单，安全性高等优点。不过肺部作为一长期给药部位可能存在安全性问题尚有待研究，目前随着COPD发病率的增长，DPI制剂显示了潜在的巨大市场，关于干粉吸入剂的装置、处方以及生物效应评价等方面还需要不断创新和发展。

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