糖基化终产物对单核细胞源性巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活型受体γ表达的影响

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过氧化物酶体增殖物激活型受体γ与妊娠

超家族成员。迄今，不同的ＰＡｓ型被相继３种ＰＲ亚
如亚油酸、亚麻酸、白三烯和氧化型低密度脂蛋白（ｘＤ）。实验证实从前列腺素Ｄ（Ｇ２衍生出ｏＬＬ等２ＰＤ）
的一系列前列腺素代谢产物也是ＰＡ￣的天然配ＰＲ／
行综述。
体，１一氧一如５脱前列腺素Ｊ（５ —Ｇ２、２１一ＰＪ前列腺素ｄ）
Ｈ１ＰＨ１、Ｇ２ＰＤ、列腺素Ａ（Ｇ等，中（Ｇ）ＰＨ、Ｇ２前ＰＡ）其
１一—Ｇ２ＰＡ￣的结合作用最强，是目前使用５ＰＪ与ＰＲ／ｄ
克隆并分别命名为ＰＡａＢＰＲ，及，３这种亚型在结构及功能上均有差异，中ＰＡ￣生物学功能最复其ＰＲ／
杂，与糖及脂肪代谢、核细胞激活、参单炎症反应、细胞分化、生和凋亡等生理病理过程。ＰＡＲ／增Ｐ￣与妊娠有关的最初证据来源于Ｂｒｋ等的研究，证实ａａＰＡ对胎盘发育是必需的。近年研究亦表明ＰＲＰＡ￣与妊娠生理病理关系密切，ＰＲ／已成为研究的热点，本文对目前国外ＰＡ￣与妊娠相关的研究进ＰＲ／
激动剂，Ｓ２３６，Ｂ３６６Ｇ２２７，Ｗ１２如Ｂ１０８Ｓ１６３，Ｉ６５０Ｇ９９
和Ｇ８５。③其他类型激动剂，Ｌ７６４、哚Ｗ７４等如－９４９吲
ＰＡＲＰｙ结构、配体和功能

过氧化物酶体增殖物激活受体

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 是一类由配体激活的核转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员, 存在3种亚型，即PPARα、PPARδ、PPARγ，这三种亚型在结构上有一定的相似性，均含DNA结合区和配体结合区等。

PPAR与配体结合后被激活，与9-顺视黄酸类受体形成异二聚体，然后与靶基因的启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)结合而发挥转录调控作用。

PPRE 由含相隔一个或两个核苷酸的重复序列AGGTCA组成。

与配体结合后，PPAR在DNA结合区发生变构，进而影响PPAR刺激靶基因转录的能力。

PPARδ几乎在所有组织中表达，浓度低于PPARα及PPARγ，直至最近以前尚未找到此一核受体的选择性配基。

PPARδ是代谢综合征（肥胖、胰岛素抵抗、高血压是与脂质紊乱有关的共同的病态表现）的一个新靶点。

有不少的研究表明：GW501516可作为PPARδ的特异激动剂用于研究。

参考网址：/cjh/2003/shownews.asp?id=156/conference/preview.php?kind_id=03&cat_name=ADA2001&title_id=59219 Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPARδplos biology，Volume 2 | Issue 10 | October 2004/plosonline/?request=get-document&doi=10.1371%2Fjournal.pbio.0020294NF-KB通路中的抑制剂好像有1.PDTC(pyrrolidine dithiocarbamate),是一种抗氧化剂，主要作用于IκB降解的上游环节（IκBα的磷酸化或IKK的活性水平），2.Gliotoxin 是一种免疫抑制剂，机制可能从多个环节阻断NF-KB的激活，如IκB的降解，NF-KB的核移位和与DNA的结合。

ghrelin与心血管系统稳态

112ghrelin 是一种胃肠多肽，可刺激生长激素(growth hormone, GH)释放，参与糖和脂肪代谢，能够增强食欲，增加体重，从而诱导肥胖。

另外，ghrelin 还具有改善心脏功能和能量代谢、调节自主神经兴奋、舒张血管、对抗炎症反应和氧化应激、保护血管内皮细胞等多种生物学效应[1]，并可能广泛参与机体心血管功能的调节。

文章就近年来ghrelin 在心血管系统稳态中的调节作用进行综述。

1 ghrelin及其受体1999年，日本学者Kojima 等从大鼠的胃黏膜细胞及下丘脑弓状核中分离出ghrelin 。

ghrelin 是一种可以与生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor, GHSR)结合的内源性配体，是由28个氨基酸残基组成的多肽，其中第3位丝氨酸N 端被ghrelin 酰基转移酶(ghrelin-o-acyltransferase, GOAT)酰基化是与受体结合产生生物学效应的前提[1-2]。

Ghrelin 在体内分布广泛，主要表达于胃底泌酸部位X/A 样细胞，另外在小肠、下丘脑、垂体、心脏、肺、肾、血管以及免疫细胞等多种器官和组织细胞也有分布。

在人体内，ghrelin 主要存在非酰基化和经GOAT 催化形成的酰基化两种形式，前者是血浆中ghrelin 主要存在形式。

血浆中ghrelin 水平受多种因素影响，如禁食、饥饿、低蛋白饮食等能量的负平衡状态可导致血浆ghrelin 浓度升高，而肥胖、饱食、体重增加则可使血浆ghrelin 水平降低[3-4]。

ghrelin 的受体主要包括功能性的GHSR1a 和非功能性的GHSR1b ，其中ghrelin 的生理作用大多是由GHSR1a 介导的[2, 4]。

ghrelin 受体主要在下丘脑与垂体表达，也广泛存在于心血管系统，并对心血管系统发挥重要的调节作用。

与大脑ghrelin 受体不同，心脏ghrelin 受体与酰基化*国家自然科学基金项目(81600210)†通信作者，研究方向：小分子活性多肽的生物学效应、心血管疾病的发病机制及防治。

巨噬细胞极性转化及其分子调控机制

巨噬细胞极性转化及其分子调控机制应航洁【摘要】巨噬细胞广泛分布于机体组织,在防御应答和维持组织平衡中发挥重要作用.因受不同环境因子作用,巨噬细胞可分化成为表型和功能不同的类型.广义上,巨噬细胞可分为经典活化型(M1细胞)和替代活化型(M2细胞).前者主要发挥抗感染作用,促进Th1型细胞应答;后者在组织修复和促肿瘤发生中有重要作用.巨噬细胞的极化是细胞针对不同环境因子产生的一种应答机制,是胞内众多分子事件和信号通路参与调控的结果.了解其机制对于认识相关生理和病理现象具有重要意义.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)017【总页数】3页(P3095-3097)【关键词】巨噬细胞;极化;调控【作者】应航洁【作者单位】杭州师范大学医学院,杭州310036【正文语种】中文【中图分类】R392.12巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要成分之一，在炎症、防御、修复、代谢等生理过程中发挥重要作用，是机体维持自身稳定的关键因素[1]。

巨噬细胞源自单核细胞。

单核细胞从血管渗出，进入器官和组织后，可进一步分化发育成为体内吞噬能力最强的细胞——巨噬细胞。

单核-巨噬细胞系是一群异质性高的细胞系，表现为较强的可塑性。

目前了解较多的巨噬细胞类型有两种，即经典活化型细胞(M1细胞)和替代活化型细胞(M2细胞)[2]。

巨噬细胞的极化是一个多因子相互作用的复杂过程，受到胞内众多信号分子及其通路的调控。

环境因子作用于细胞引起的转录调控因子活化，继而在转录水平上参与巨噬细胞极化过程；同时，转录后调控机制，如微RNA(microRNA,miRNA)、乙酰化、泛素化和甲基化等同样可参与巨噬细胞的极化调控[3]。

1 巨噬细胞的极化及其功能特征巨噬细胞受环境因子刺激而活化，不同的胞外信号可导致巨噬细胞向不同类型转化。

细菌及其产物脂多糖、机体分泌的干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)以及肿瘤坏死因子等都可以促进M1细胞形成。

PGC－lα_调控畜禽肌肉脂肪生长代谢及其与肉品质研究进展

辛建增，唐婷，刘盛．ＰＧＣ－ｌα调控畜禽肌肉脂肪生长代谢及其与肉品质研究进展［Ｊ］．畜牧与兽医，２０２４，５６（５）：１３８－１４５．ＸＩＮＪＺ，ＴＡＮＧＴ，ＬＩＵＳ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ－ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１αｏｎｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｍｕｓｃｌｅａｎｄｆａｔａｎｄｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙｉｎｌｉｖｅｓｔｏｃｋａｎｄｐｏｕｌｔｒｙ［Ｊ］．ＡｎｉｍａｌＨｕｓｂａｎｄｒｙ＆ＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０２４，５６（５）：１３８－１４５．ＰＧＣ－ｌα调控畜禽肌肉脂肪生长代谢及其与肉品质研究进展辛建增１，唐婷１，刘盛２∗（１．烟台大学生命科学学院，山东烟台㊀２６４０００；２．烟台大学药学院，山东烟台㊀２６４０００）摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子１α（ＰＧＣ－ｌα）是一种具有广泛功能的转录调节因子，其在动物体内参与线粒体生物合成㊁肌纤维类型转化㊁脂肪分化㊁肌内脂肪沉积㊁糖脂代谢㊁能量代谢等多项生理过程，其中，肌纤维类型和肌内脂肪含量与肉品质密切相关㊂因此，在分子水平深入探究ＰＧＣ－１α调控肌肉和脂肪的生长代谢过程将为改善肉品质提供新的研究思路㊂本文系统概述了ＰＧＣ－ｌα的结构特点及ＰＧＣ－１α调控肌肉线粒体增生㊁脂肪分化㊁能量代谢等过程的机制，重点介绍了ＰＧＣ－ｌα调控肌纤维类型转化㊁肌内脂肪沉积㊁糖类代谢及其与肉品质形成之间的可能关系，以期为今后通过ＰＧＣ－１α调控畜禽肌肉脂肪生长代谢，进而改善肉品质提供参考㊂关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子１α；肌纤维类型；肌内脂肪沉积；能量代谢；肉品质中图分类号：Ｓ８２６㊀㊀㊀文献标志码：Ａ㊀㊀㊀文章编号：０５２９－５１３０（２０２４）０５－０１３８－０８Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ－ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１αｏｎｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｍｕｓｃｌｅａｎｄｆａｔａｎｄｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙｉｎｌｉｖｅｓｔｏｃｋａｎｄｐｏｕｌｔｒｙＸＩＮＪｉａｎｚｅｎｇ１，ＴＡＮＧＴｉｎｇ１，ＬＩＵＳｈｅｎｇ２∗（１．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＹａｎｔａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙａｎｔａｉ２６４０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＹａｎｔａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙａｎｔａｉ２６４０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ（ＰＰＡＲ－γ）ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１α（ＰＧＣ－ｌα）ｉｓａｖｅｒｓａｔｉｌｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒ．Ｔｈｉｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｍａｎｙｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｓｕｃｈａｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｔｙｐｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ａｄｉｐｏｓｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ⁃ａｔｉｏｎ，ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒａｄｉｐｏｓｅｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎａｎｉｍａｌｓ．Ｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｔｙｐｅａｎｄｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｆａｔｃｏｎｔｅｎｔａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＧＣ－１αｏｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｍｕｓｃｌｅａｎｄｆａｔａｔｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｅｖｅｌｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｒｅｓｅａｒｃｈｉｄｅａｓｆｏｒｉｍｐｒｏｖｉｎｇｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＰＧＣ－ｌαａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰＧＣ－１αｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｕｓｃｌｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ａｄｉｐｏｓｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｒｅｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｔｈｅｒｅｇｕ⁃ｌａｔｉｏｎｏｆＰＧＣ－ｌαｏｎｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｔｙｐｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｆａｔｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｉｔｓｐｏｓｓｉｂｌｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙａｒｅｅｍｐｈａｓｉｚｅｄ；ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｉｍｐｒｏｖｉｎｇｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｂｏ⁃ｌｉｓｍｏｆｍｕｓｃｌｅａｎｄｆａｔｂｙＰＧＣ－１αｉｎｌｉｖｅｓｔｏｃｋａｎｄｐｏｕｌｔｒｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰＧＣ－１α；ｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｔｙｐｅ；ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｆａｔｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ；ｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙ㊀㊀畜禽肉品质包括肉色㊁嫩度㊁系水力㊁风味㊁多汁性等多个方面㊂因此，肉品质性状是一个复杂的综合性状㊂肉品质受宰前和宰后多种因素的影响，例如遗传（品种㊁性别㊁年龄㊁基因）㊁营养水平㊁饲养管理㊁宰前运输㊁屠宰方式㊁宰后成熟方式等，其中㊀收稿日期：２０２３－０５－２５；修回日期：２０２４－０３－２０基金项目：烟台大学博士启动基金项目（ＳＭ２０Ｂ１１３）第一作者：辛建增，男，博士，讲师∗通信作者：刘盛，讲师，研究方向为食品化学，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｓｈ⁃ｅｎｇ８７＠１２６ｃｏｍ㊂遗传因素起决定性作用㊂然而，在饲养过程中，畜禽肌肉和脂肪的生长发育及代谢对肉品质的形成也起着至关重要作用㊂畜禽肌肉的生长发育及代谢是一个及其复杂的过程，由多种基因和信号通路在不同水平上参与调控，各调控因子与信号通路分工协作组成精细复杂的调控网络，有序调控肌肉的生长发育㊁肌纤维类型的转化㊁肌纤维的能量代谢等生物学过程㊂而脂肪组织是畜禽维持生命活动必不可少的组织，通常储存在皮下㊁内脏㊁肌肉等部位㊂与肉品质最相关的脂肪为肌内脂肪和肌间脂肪㊂其中肌内脂肪的含量与肉品质最为密切，是肉品领域的研究热点，肌内脂肪的含量会影响肉的系水力㊁风味㊁多汁性等品质㊂过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子１α（ＰＧＣ－１α）是肌肉和脂肪生长代谢过程中必需的转录共调节因子，它参与调控肌细胞线粒体生物合成㊁肌纤维类型的转化㊁肌细胞能量代谢等生物学过程㊂ＰＧＣ－１α在脂肪的分化㊁沉积㊁合成㊁代谢等方面也发挥重要的调节作用㊂此外，ＰＧＣ－１α还参与机体的适应性产热㊁肝脏的糖异生㊁血管生成㊁调控细胞中活性氧簇水平㊁调控机体的生物钟基因等生理过程㊂ＰＧＣ－１α功能广泛，参与众多生理调节过程㊂本文将对ＰＧＣ－１α分子结构特征，ＰＧＣ－１α调控肌纤维能量代谢㊁肌纤维糖代谢㊁肌纤维类型转化㊁脂肪分化㊁肌内脂肪沉积㊁脂肪代谢及其与宰后肉品质的可能关系进行了系统阐述，并对相关可能的研究热点进行了展望㊂以期为更深入地探究ＰＧＣ－１α信号通路及其靶基因调控畜禽肌肉脂肪生长代谢和提高肉品质提供参考㊂１㊀ＰＧＣ－１α概述ＰＧＣ－１α是由Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ团队１９９８年最先在小鼠棕色脂肪组织中发现的一种转录共调节因子［１］㊂ＰＧＣ－１α属于ＰＧＣ－１家族，该家族共有３个成员，另外两个分别为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ＰＰＡＲ－γ）辅激活因子－１β（ＰＧＣ－１β）和ＰＧＣ－１相关辅活化因子（ＰＲＣ），其家族成员蛋白长度存在着一定的差异，但存在着相应的保守序列㊂ＰＧＣ－１家族的Ｎ端结构域均含有转录激活域，Ｃ端结构域均包含富含丝氨酸／精氨酸的ＲＳ域和ＲＮＡ结合区域（ＲＭＭ）［２］㊂ＰＧＣ－１α与ＰＧＣ－ｌβ同源性较高，而与ＰＲＣ的同源性则相对较低㊂人的ＰＧＣ－１α基因位于染色体４ｐ１５１区域，全长为６８１ｋｂ，由１３个外显子和１２个内含子组成，其ｍＲＮＡ含有６９０８ｂｐ，编码一个包含７９８个氨基酸，分子量９１ｋＤａ的蛋白质［３］，其他常见畜禽的ＰＧＣ－１α基因与蛋白质基本信息见表１（引自ＮＣＢＩ）㊂ＰＧＣ－１α的蛋白结构域，其Ｎ端有一个富含酸性氨基酸的转录激活区（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，ＡＤ），该区内有一个ＬＸＸＬＬ结构域（Ｘ：任意氨基酸；Ｌ：亮氨酸），此结构域是ＰＧＣ－１α与配体依赖型核受体结合的基础㊂负调控元件和转录因子结合位点位于ＰＧＣ－１α的中间区域，当转录因子与ＰＧＣ－１α结合时，负调控元件就会暴露出来［４］㊂Ｃ末端是一个ＲＮＡ结合基本序列ＲＲＭ和富含丝氨酸／精氨酸的ＲＳ区域，这个区域可以与ＲＮＡ聚合酶Ⅱ的Ｃ末端相互作用，处理新转录的ＲＮＡ㊂ＰＧＣ－１α上还有与细胞呼吸因子（ＮＲＦ）㊁肌细胞特异性增强子２Ｃ（ｍｙｏｃｙｔｅｅｎｈａｎｃｅｒｆａｃｔｏｒ２Ｃ，ＭＥＦ２Ｃ）及ＰＰＡＲγ结合的位点［３］㊂因此，ＰＧＣ－１α是作为转录因子的激活因子来调控其他基因的表达㊂表１㊀人与常见畜禽ＰＧＣ－１α基因和蛋白质基本信息物种所处染色体基因长度／ｋｂｍＲＮＡ长度／ｂｐ内含子数外显子数蛋白肽链长度（氨基酸残基数量）蛋白质分子量／ｋＤａ人４６８１６９０８１２１３８０３９２猪８６９６６７３８１２１３７９６９０狗３６４１５８４１１３１４８０３９１牛６７１５６３２４１２１３７９６９０羊６７１８６６８０１２１３７８７８９鸡４３４８６６１５１２１３８０８９２鸭４３６１９７１６１２１３８０８９２鸽子４３６４４９１３１２１３６７０７７㊀㊀ＰＧＣ－１α分子本身的促转录激活活性较低，只有被相应的受体募集后，其活性才显著增强㊂ＰＧＣ－１α与核受体结合后，会导致ＰＧＣ－１α构象发生改变，并与下游因子作用，发挥转录激活作用㊂ＰＧＣ－１α不仅对ＰＰＡＲγ具有组织特异性的辅激活作用，而且也是类维生素ＡＸ受体（ＲＸＲ）㊁肌细胞增强因子２ｃ（ｍｙｏｃｙｔｅｅｎｈａｎｃｅｒｆａｃｔｏｒ２Ｃ，ＭＥＦ２Ｃ）㊁甲状腺激素受体（ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＲ）㊁糖皮质激素受体（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＲ）㊁雌醇受体α（ｅｓ⁃ｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲα）和ＰＰＡＲｓ等核受体（ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＮＲ）的辅激活因子［２，５－７］㊂ＰＧＣ－１α的表达具有组织特异性，通常在线粒体含量丰富和氧化代谢活跃的器官或组织中高表达，如骨骼肌㊁心脏㊁棕色脂肪组织㊁肝脏㊁肾脏和大脑组织等，而在肺㊁小肠㊁结肠和胸腺中只有很少量的表达，在胎盘㊁脾和外周白细胞中未见表达［８］㊂前已述及，ＰＧＣ－１α在肌肉脂肪的生长发育及代谢中发挥着重要调控作用，下面将针对其活性调控㊁肌肉脂肪生长代谢及其与肉品质和一些生理功能的相关作用进行论述㊂２㊀ＰＧＣ－１α活性调控相关信号因子ＰＧＣ－１α含有磷酸化㊁乙酰化㊁糖基化㊁甲基化㊁泛素化等翻译后修饰的位点，这些翻译后修饰对于其发挥作用时的精细化调控具有重要意义［９］㊂其中当前研究较多的为乙酰化和磷酸化修饰㊂沉默信息调节因２相关酶１（ｓｉｒｔｕｉｎ１，ＳＩＲＴ１）和ＡＭＰ依赖的蛋白激酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ５－ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）是调控ＰＧＣ－１α去乙酰化和磷酸化的关键酶，此两种酶对于机体肌肉脂肪生长发育和能量代谢的精准调控和稳态维持具有重要的意义㊂ＳＩＲＴ１可以将乙酰化后的ＰＧＣ－１α去乙酰化，从而提高ＰＧＣ－１α的活性［１０－１１］㊂此外ＳＩＲＴ１是体内代谢的感受器，当机体处于能禁食或者饥饿等状态下，ＳＩＲＴ１会加速ＰＧＣ－１α的去乙酰化，导致其活性上升，可增加线粒体的合成㊂而一些乙酰转移酶例如组蛋白乙酰化酶氨合成通用控制蛋白５（ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌ⁃ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＧＣＮ５，ＧＣＮ５）和核受体共激活因子－３（ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ３，ＳＲＣ－３）可以使ＰＧＣ－１α发生乙酰化，从而抑制其活性［１２－１５］㊂此外，ＳＩＲＴ１的去乙酰化作用还是ＰＧＣ－１α调控生物钟基因表达的重要事件㊂ＳＩＲＴ１与乙酰化酶协调作用，精细化调节ＰＧＣ－１α发挥作用㊂ＡＭＰＫ是体内能量感受器，当机体能量处于缺乏状态时，ＡＭＰＫ可使ＰＧＣ－１α磷酸化位点磷酸化，从而提高ＰＧＣ－１α活性，激活与能量代谢相的通路，引起线粒体增生㊁脂肪酸氧化等生物学过程增加［１４］㊂３㊀ＰＧＣ－１α与肌肉生长代谢及肉品质３１㊀ＰＧＣ－１α与肌肉线粒体合成及肉品质线粒体是为骨骼肌生长发育提供能量的细胞器，它对骨骼肌发挥正常生理功能具有重要的意义，ＰＧＣ－１α是调控线粒体生物合成和氧化磷酸化过程中的关键调节因子［１５－１６］㊂研究发现，ＰＧＣ－１α可参与调控肌纤维中线粒体的生成，并且还能够调节线粒体的融合及分裂，在某些组织，如白色脂肪㊁肌肉㊁神经㊁心脏中超表达ＰＧＣ－１α，都会促进线粒体的生成［１５－１７］㊂ＰＧＣ－１α促进线粒体生成主要通过与转录因子结合发挥作用，常见的为核呼吸因子－１（ｎｕｃｌｅａｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ－１，ＮＲＦ－１）和核呼吸因－２（ｎｕｃｌｅａｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ－２，ＮＲＦ－２）㊂研究发现，ＰＧＣ－１α与核呼吸因子结合后会刺激线粒体转录因子Ａ（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡ，ｍｔＴＦＡ）的合成㊂这些因子直接影响线粒体生成，在线粒体内引起线粒体ＤＮＡ的双向转录，实现了线粒体的增殖［１８－１９］㊂畜禽宰杀放血后，肌肉中的线粒体发生肿胀，最终结构破坏而破裂，但肉品质形成过程中，线粒体的生理代谢状态与肉嫩度㊁肉色㊁持水力等品质有着密切关系㊂研究表明，宰后初期肌肉线粒体耗氧率与肉品嫩度密切相关，高嫩度牛肉拥有更高的线粒体耗氧率［２０］㊂宰后肌肉中线粒体影响肉色稳定性主要通过两种途径，一是线粒体与氧合肌红蛋白竞争氧气，使其转变为脱氧肌红蛋白状态，此情况过度发生可导致肉色变暗；另一方面，线粒体具有高铁肌红蛋白还原酶活性，可以将氧化的高铁肌红蛋白转化为还原态脱氧肌红蛋白，为鲜红色氧合肌红蛋白的生成提供还原态肌红蛋白［２１－２２］㊂肌肉持水力是肉品一个重要的品质，最近研究表明，牛肉宰后成熟过程中，线粒体脂肪成分的变化与肌肉持水力的变化密切相关［２３］㊂ＰＧＣ－１α已被证明其与畜禽生长和肉品质密切相关，且已被列为能够候选基因［２４］，然而未见ＰＧＣ－１α调控肌肉中线粒体与宰后肉品质的相关研究，ＰＧＣ－１α对肌肉中线粒体的调控及宰后肉品质的变化形成需要开展深入研究㊂３２㊀ＰＧＣ－１α与肌肉糖类代谢葡萄糖是肌肉组织主要的能源物质，糖类氧化供能为肌肉的各类生理活动提供能量㊂ＰＧＣ－１α在体内糖代谢的过程中发挥重要调节作用，主要表现在以下几个方面：首先ＰＧＣ－１α是糖异生过程的关键调节因子㊂在禁食情况下，ＰＧＣ－１α会在肝细胞中大量表达，与其他相关调节因子配合在转录水平上激活糖异生关键酶组，如葡萄糖－６－磷酸酶㊁磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等，最终导致肝糖输出增加［２５－２６］㊂其次，葡萄糖进入肌肉细胞需要葡萄糖转运载体４（ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ４，ＧｌｕＴ４）的转运，ＰＧＣ－１α可与肌细胞增强子因子２（ｍｙｏｃｙｔｅｅｎｈａｎｃｅｒｆａｃｔｏｒ２，ＭＥＦ２）共同作用，刺激ＧｌｕＴ４的表达，从而增加肌细胞内葡萄糖的水平㊂此外，ＰＧＣ－１α在某些情况还可抑制肌细胞葡萄糖的氧化，其与雌激素相关受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒα，ＥＲＲα）结合后，刺激丙酮酸脱氢酶４表达，从而抑制葡萄糖氧化和增加葡萄糖吸收来补充肌糖原贮备，为下一次的肌肉运动做准备㊂肌肉中的糖原是宰后生成乳酸的原料，动物胴体在宰后冷藏排酸过程中，糖原转化为乳酸导致肌肉ｐＨ值下降，这是宰后肌肉排酸的原理㊂而宰后ｐＨ的下降幅度和速度影响肉品质形成，宰后肌肉ｐＨ值过高或过低都会形成异质肉㊂而ＰＧＣ－１α对于肌肉糖代谢具有调控作用，宰前肌肉中ＰＧＣ－１α的表达水平和活性对于宰后肌肉糖原水平㊁ｐＨ值变化及肉品质形成是否具有影响，未见相关报道，需要开展相应研究㊂３３㊀ＰＧＣ－１α与骨骼肌肌纤维类型转换及肉品质不同肌纤维类型对于肌肉发挥生理功能具有重要的作用，比较常见的例子是，动物不同部位的肌肉的肌纤维组成存在着明显差异，且肉品质也存着差别㊂肌肉纤维类型受遗传㊁运动㊁营养㊁和环境等多种因素的影响㊂ＰＧＣ－１α是调控肌纤维类型转变的主要因子，ＰＧＣ－１α基因高表达，可以提高与氧化型肌纤维有关的基因表达，提高细胞色素Ｃ和肌红蛋白的含量提高有氧呼吸能力与线粒体的数量，增强抗疲劳的能力等，主要为使酵解型肌纤维向氧化型肌纤维转化［２７－２８］㊂超表达ＰＧＣ－１α的转基因小鼠，其骨骼肌中Ⅱ型肌纤维表现出Ⅰ型肌纤维的蛋白特性，其中ＴＮＮ１蛋白㊁肌红蛋白和肌钙蛋白Ⅰ明显增加，Ⅱ型肌纤维逐步转化为Ⅰ型肌纤维［２９］㊂人和动物的骨骼肌类型变化研究表明，ＰＧＣ－１α的表达量与快肌纤维的含量成负相关，与慢肌纤维的含量成正相关［３０－３１］㊂相关研究已证实，寒冷可以刺激诱使鸡的胸肌部分从ⅡＢ型转化为ⅡＡ型，而ＰＧＣ－１α的上调表达在其中发挥了关键的作用［３２］㊂ＰＧＣ－１α通过调节肌纤维类型影响畜禽肉品质已经被证实，但是其发挥作用的详细分子机制还不清晰，需要开展相应的深入研究㊂３４㊀ＰＧＣ－１α与肌肉中活性氧含量及肉品质ＰＧＣ－１α可促进肌肉等组织中线粒体的合成，还能刺激线粒体呼吸链电子转运活性，从理论上讲，ＰＧＣ－１α将导致细胞内活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）水平提高，但是实际上并非如此，在肌肉和棕色脂肪中，运动与寒冷环境的暴露均和ＲＯＳ负面影响没有关联，这主要是ＰＧＣ－１α可以增强很多抗氧化酶的表达［３３－３４］㊂即ＰＧＣ－１α有两种能力，刺激线粒体电子转运的同时抑制ＲＯＳ水平㊂这样，肌肉组织，棕色脂肪通过提升线粒体代谢应对外部环境变化的过程中，不会对自身造成氧化损伤㊂而ＲＯＳ与宰后肉品的形成密切相关，动物在宰杀后，ＲＯＳ主要来源于线粒体和脂肪的氧化，产生的ＲＯＳ往往会对某些肉品质，肉色㊁嫩度㊁系水力等产生负面影响［２３，３５］㊂ＲＯＳ与宰后肉品质形成一直是肉品科学领域研究的热点，ＰＧＣ－１α已被证实是影响肉品质的候选基因之一，但是其调控宰后肌肉中ＲＯＳ的作用机制及如何影响肉品质未见相关报道㊂４㊀ＰＧＣ－１α与脂肪生长代谢及肉品质４１㊀ＰＧＣ－１α与脂肪细胞分化动物脂肪组织中大约１／３是脂肪细胞，其余的２／３是成纤维细胞㊁微血管㊁神经组织和处于不同分化阶段的前脂肪细胞㊂由前脂肪细胞分化为脂肪细胞的过程是一个涉及多个信号通路的复杂调控过程，该过程大致可为４个阶段，分别为生长抑制阶段㊁克隆扩增㊁早期分化和终末分化［３６］㊂ＰＰＡＲｓ在动物脂肪发育分化的早期分化阶段开始发挥调控作用，它们与相应的因子协调作用，共同调节脂肪的增殖分化㊂ＰＰＡＲγ是ＰＰＡＲｓ家族成员，它是脂肪细胞分化的及其的重要因子，其通常可作为前体脂肪分化处于早期分化的标志基因，是脂肪细胞增殖分化过程中起决定性作用的基因㊂研究证实，ＰＰＡＲγ缺失的胚胎干细胞能够分化为多种细胞，但唯独不能分化为脂肪细胞㊂此外，ＰＰＡＲγ基因敲除的小鼠，在胚胎期１０ｄ左右就会死亡，且未在胚胎内检测到脂肪细胞，而正常小鼠在胚胎期１０ｄ即可检测到脂肪细胞的存在［３６］㊂这说明ＰＰＡＲγ在脂肪分化形成过程中起关键作用，ＰＰＡＲγ发挥脂肪分化调控作用时，需要先与ＲＸＲα形成异源二聚体，然后与所调节基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件（ＰＰＲＥ）结合才发挥转录调控作用，而ＰＧＣ－１α作为ＰＰＡＲγ配体，能促进ＰＰＡＲγ与相应调控因子的结合［３７］㊂很多哺乳动物体内存在着白色脂肪组织㊁米色脂肪组织和棕色脂肪组织三种，白色脂肪主要作用为贮存能量，米色脂肪具有贮存能量和非战栗产热的功能，棕色脂肪主要进行非战栗产热㊂在细胞结构和功能上，白色脂肪细胞拥有一个大脂滴用于存贮能量，而棕色脂肪细胞拥有多脂滴㊁多线粒体的结构㊂ＰＧＣ－１α能够促进白色脂肪向棕色脂肪转化，它能够刺激白色脂肪中线粒体的大量生成，还能增加解偶联蛋白１（ＵＣＰ１）等分子的生成，这些改变可使白色脂肪逐渐转化为棕色脂肪组织［３８］㊂４２㊀ＰＧＣ－１α与脂肪氧化供能脂肪是畜禽体内重要的储能物质，在冷暴露㊁禁食㊁运动等情况下，可为机体提供能量，其中脂肪酸β氧化产能是其最为主要的供能方式㊂脂肪是也骨骼肌获取能量的重要物质㊂研究表明，过表达ＰＧＣ－１α可增加骨骼肌线粒体的生物合成，也可使脂肪酸氧化相关酶含量上升或者活性增强，从而增加脂肪酸氧化供能［３９－４０］㊂在小鼠骨骼肌和猪前脂肪细胞过表达ＰＧＣ－１α，可促进脂肪酸氧化过程中相关基因肉碱棕榈酰转移酶１β（ＣＰＴ１β）㊁肝型脂肪酸结合蛋白（ＦＡＢＰ１）㊁过氧化物酶酰基辅酶Ａ氧化酶１（ＡＣＯＸ１）㊁中链酰基辅酶Ａ脱氢酶（ＭＣＡＤ）㊁脂肪酸转位酶（ＣＤ３６）等的表达，其中ＣＰＴ１β是脂肪酸氧化过程中的限速酶［３８－４１］㊂ＣＤ３６㊁ＦＡＢＰ１是脂肪酸转运的重要蛋白，可将脂肪酸逐步转运至肌肉等组织，便于氧化供能㊂而ＡＣＯＸ１㊁ＭＣＡＤ是参与脂肪酸氧化过程中的关键酶㊂过表达ＰＧＣ－１α还可促进氧化磷酸化相关基因ＡＴＰＳｙｎｔｈａｓｅ㊁ＣｙｔＣ㊁ＣＯＸⅢ等的表达［２７］㊂而在ＰＧＣ－１ａ敲除后的小鼠表现为心脏功能不全，肌肉耐力下降，轻度心动过缓，心肌脂肪酸氧化能力下降，能量产生减少［４２－４４］㊂以上研究说明ＰＧＣ－１α在肌肉的脂肪酸氧化供能方面起重要的调节作用㊂４３㊀ＰＧＣ－１α与肌内脂肪沉积及肉品质肌内脂肪的沉积是一个涉及多种信号通路和代谢因子的复杂过程，ＰＰＡＲｓ家族成员㊁肌内脂肪转运相关因子等发挥了重要的作用㊂ＰＧＣ－１α是ＰＰＡＲｓ家族某些因子的配体，其在肌肉脂肪代谢过程中发挥了重要作用㊂ＰＧＣ－１α不仅能够增加肌肉脂肪的分解代谢（前已述及），而且还可增加肌细胞中脂肪的合成代谢㊂通过肌细胞培养实验和转基因小鼠试验证实，ＰＧＣ－１α不仅能增加脂肪的分解代谢，还可以增加肌细胞内脂肪酸和磷脂等脂肪的合成代谢［４５－４６］，且ＰＧＣ－１α转基因小鼠的脂肪酸转运蛋白等脂质代谢相关蛋白也增加了［４６］㊂ＰＧＣ－１α对于肌内脂肪的双向调控作用，对于动物维持生命活动具有重要的意义，不仅能够保障机体对于能量的需求，还对机体后续的生命活动具有重要的意义㊂其发挥脂肪调控作用，还要取决于动物机体所处的状态㊂畜禽上的相关研究已经证实，ＰＧＣ－１α与脂肪沉积及肉品质存在一定关联㊂在猪上的研究表明，ＰＧＣ－１α参与猪脂肪沉积的基因，ＰＧＣ－１α基因多态性与失水率㊁剪切力等肉品指标显著相关［４７－４９］㊂因此，ＰＧＣ－１α已被列为猪脂肪沉积及肉品质的候选基因，且在藏猪上的研究表明ＰＧＣ－１α与肌内脂肪沉积密切相关［３６］㊂在鸡上的研究也证实，ＰＧＣ－１α多态性与鸡腹部脂肪的沉积显著相关［５０－５１］㊂然而，在牛上的研究表明，肌内脂肪含量及嫩度等品质与ＰＧＣ－１α存在一定的相关性，但是未达到显著水平［５２］㊂以上研究表明由于遗传背景的差异，不同畜禽ＰＧＣ－１α在调控肌肉脂质代谢方面可能存在着差异㊂但是当前研究大多停留在分析推测层面，并未对其作用的机理及信号通路作用方式进行深入研究，因此需要对ＰＧＣ－１α调控肌肉代谢，尤其是调控脂肪代谢开展深入的研究，为优质肉品的生产提供研究基础㊂４４㊀ＰＧＣ－１α与机体的适应性产热适应性产热是机体应对外界刺激以产热的形式消耗能量的生理过程，对于动物在特定环境下，维持正常体温和生命活动是必须的，主要发生在骨骼肌和棕色脂肪组织㊂其中小型动物，如小鼠，大鼠等主要依靠棕色脂肪组织进行适应性产热，而畜禽则以肌肉适应性产热为主㊂棕色脂肪的分化形成需要ＰＰＡＲγ发挥作用，但其发挥作用需要ＰＧＣ－１α的辅助，ＰＧＣ－１α结合并激活ＰＰＡＲγ后才能刺激棕色脂肪细胞分化过程中基因的转录［１５，５３－５４］㊂ＰＧＣ－１α还可通过另外两个方面来加快适应性产热，首先是促进适应性产热原料的摄取，促进棕色脂肪和肌肉对产热原料，如葡萄糖和脂肪的摄取；促进适应性产热过程中关键因子的合成及表达，主要是为了适应性产热过程的顺利进行，如促进线粒体的生物合成，促进呼吸链相关基因的表达，促进氧化磷酸化相关基因的表达等［５５－５６］㊂当前未见ＰＧＣ－１α调控畜禽适应性产热与肉品质的相关研究，但宰后迅速科学降低屠体的温度，防止肉品质因为过热而出现变质是当前肉品科学领域的一个重要的研究方向㊂５㊀ＰＧＣ－１α与生物钟相互反馈调控畜禽骨骼肌代谢㊀㊀生物钟是生物机体生命活动的内在节律性㊂体温㊁血压㊁睡眠㊁内分泌㊁肝脏代谢㊁行为等重要生命活动均受到生物钟相关基因的调控［５７－５９］，研究表明生物钟还可参与调控细胞周期［６０］㊂其中昼夜节律及光照是调节生物钟基因表达的最常见的外部环境因素，这些因素的变化会影响畜禽的生长发育和动物性产品的质量㊂生物钟相关调控规律已在畜禽生产领域得到了应用，其可用于改善动物的生长，提高动物性产品的质量㊂Ｔａｏ等［６１］的研究表明，生物钟基因在蛋鸭卵巢的表达水平与产蛋量密切相关㊂光刺激可通过影响生物钟基因的表达，提高肉仔鸡生长期体重和胸肌产量，改善饲料转化率［６２］㊂生物钟基因与奶山羊乳腺代谢密切相关，饲喂不同饲料可改变调生物钟基因表达，调控奶山羊的泌乳［６３］㊂畜禽骨骼肌中存在着生物钟基因，骨骼肌的生命活动受到生物钟基因的调控，ＰＧＣ－１α是连接生物钟和能量代谢的关键调控因子［６４］㊂研究表明，ＰＧＣ－１α在骨骼肌中的表达呈现明显的昼夜节律性，且ＰＧＣ－１α敲除小鼠在能量代谢方面出现异常的生理节律㊂ＰＧＣ－１α与生物钟基因形成反馈调节回路，首先ＰＧＣ－１α是生物时钟基因的上游调节因子，ＰＧＣ－１α能够诱导生物时钟关键基因的表达，如脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白１基因（Ｂｍａｌ１）㊁时钟基因（Ｃｌｏｃｋ）和反向成红细胞增多症基因（Ｒｅｖ－ｅｒｂａ）等㊂此外，ＰＧＣ－１α还可以和视黄酸受体相关的孤儿受体（ＲＯＲα／γ）协同作用，使染色质的局部结构活化，从而激活Ｂｍａｌ１的转录［６５］㊂此外，ＳＩＲＴ１对ＰＧＣ－１α的去乙酰化是导致Ｂｍａｌ１激活的关键事件［６６］㊂其次，Ｃｌｏｃｋ１ａ：Ｂｍａｌ１ｂ复合体又能参与调控ＰＧＣ－１α的表达㊂在畜禽骨骼肌中生物钟基因与ＰＧＣ－１α共同调节骨骼肌的糖脂和能量代谢等生命活动，对于畜禽骨骼肌的生长发育具有重要的意义㊂当前缺乏ＰＧＣ－１α与生物钟基因联合作用调控畜禽肉品质的相关入研究，这可能会成为肉品领域新的研究方向㊂６　小结与展望综上所述，ＰＧＣ－１α作为一种多效转录调控因子，除参与调控肌肉脂肪生长发育及能量代谢外，还参与骨骼肌脂肪的沉积㊁肌纤维类型转化等生理活动，不仅能够在转录水平上调控骨骼肌能量代谢，而且还与生物钟基因相互作用反馈调节肌肉脂肪的生长发育㊂近年来随着我国人民水平的提高和饮食结构的改善，对于肉品质提出了更高的要求，例如肉品嫩度㊁多汁性和大理石花纹等，这些品质与肌纤维类型和肌内脂肪含量密切相关㊂如何生产肌纤维类型比例合适㊁肌内脂肪适中的肉品，是当前动物营养领域和肉品科学领域的研究热点㊂这与骨骼肌和脂肪生长代谢显著相关，且ＰＧＣ－１α在其中发挥了重要作用㊂尽管针对ＰＧＣ－１α调节骨骼肌生长发育㊁肌纤维类型转换㊁脂肪沉积㊁能量代谢的分子机制，已进行了大量的系统研究，也取得了一些重大进展，但还存在许多问题，诸如ＰＧＣ－１α如何精细调节肌内脂肪沉积，ＰＧＣ－１α调控肌纤维转换和能量代谢的详细信号通路，以及ＰＧＣ－１α与脂肪因子瘦素㊁脂联素㊁抵抗素等的相互激活转录机制，特别是如何通过有效地干预ＰＧＣ－１α调控肌肉脂肪沉积及靶向控制ＰＧＣ－１α介导肌纤维类型转换等㊂今后需对这些问题进行深入探索，以期通过ＰＧＣ－１α调控畜禽肌肉的生长发育㊁脂肪代谢㊁能量代谢等生理过程来提高肉品质㊂参考文献：［１］㊀ＭＩＴＲＡＲ，ＮＯＧＥＥＤＰ，ＺＥＣＨＮＥＲＪＦ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ，ＰＧＣ－１αａｎｄβ，ｃｏｏｐｅｒａｔｅｔｏｍａｉｎｔａｉｎｃａｒｄｉａｃｍｉｔｏ⁃ｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＪＭｏｌＣｅｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２０１２，５２（３）：７０１－７１０．［２］㊀ＪＡＮＮＩＧＰＲ，ＤＵＭＥＳＩＣＰＡ，ＳＰＩＥＧＥＬＭＡＮＢＭ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｂｉｏｌｏｇｙｏｆＰＧＣ－１α［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０２２，１８５（８）：１４４４．［３］㊀ＥＳＴＥＲＢＡＵＥＲＨ，ＯＢＥＲＫＯＦＬＥＲＨ，ＫＲＥＭＰＬＥＲＦ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１（ＰＰＡＲＧＣ１）ｇｅｎｅ：ｃＤＮＡｓｅｑｕｅｎｃｅ，ｇｅｎｏｍｉｃｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ｃｈｒｏ⁃ｍｏｓｏｍａｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｔｉｓｓｕｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９９９，６２（１）：９８－１０２．［４］㊀ＰＵＩＧＳＥＲＶＥＲＰ，ＲＨＥＥＪ，ＬＩＮＪ，ｅｔａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｎｅｒｇｙｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅｔｈｒｏｕｇｈｐ３８ＭＡＰｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲγｃｏ⁃ａｃｔｉｖａｔｏｒ－１［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ２００１，８：９７１－９８２．［５］㊀ＴＣＨＥＲＥＰＡＮＯＶＡＩ，ＰＵＩＧＳＥＲＶＥＲＰ，ＮＯＲＲＩＳＪＤ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｕ⁃ｌａｔｉｏｎｏｆｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－αｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｔｈｅｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒＰＧＣ－１［Ｊ］．ＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０００，２７５（２１）：１６３０２－１６３０８．㊀［６］㊀ＢＨＡＬＬＡＳ，ＯＺＡＬＰＣ，ＦＡＮＧＳ，ｅｔａｌ．Ｌｉｇａｎｄ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｅｇｎａｎｅＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓｗｉｔｈｈｎｆ－４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇａｃｏｍｍｏｎｃｏ⁃ａｃｔｉｖａｔｏｒＰＧＣ－１α：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００４，２７９（４３）：４５１３９－４５１４７．㊀［７］㊀ＲＨＥＥＪ，ＩＮＯＵＥＹ，ＹＯＯＮＪＣ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｆａｓｔｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙＰＰＡＲγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１α（ＰＧＣ－１α）：ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ４αｉｎｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００３，１００（７）：４０１２－４０１７．［８］㊀马燕．藏羚羊和藏系绵羊ＰＧＣ－１α基因编码区的克隆与分析［Ｄ］．西宁：青海大学，２０１２．［９］㊀张林．超表达猪源ＰＧＣ－１α促进小鼠和猪肌纤维类型转变的研究［Ｄ］．武汉：华中农业大学，２０１４．［１０］ＲＯＤＧＥＲＳＪＴ，ＬＥＲＩＮＣ，ＨＡＡＳＷ，ｅｔａｌ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｃｏｎｔｒｏｌｏｆｇｌｕ⁃ｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈａｃｏｍｐｌｅｘｏｆＰＧＣ－１αａｎｄＳＩＲＴ１［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４（７０２９）：１１３－１１８．［１１］ＷＡＮＧＷ，ＷＵＤ，ＤＩＮＧＪ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄｒｏｕｇａｎｄｅｃｏｃｔｉｏｎａｔｔｅｎ⁃ｕａｔｅｓｈｅｐａｔｏｃｙｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓ⁃ｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＳＩＲＴ１／ＰＧＣ－１αｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＰｏｕｌｔＳｃｉ，２０２３，１０２（１０）：１－１９．［１２］ＬＥＲＩＮＣ，ＲＯＤＧＥＲＳＪＴ，ＫＡＬＵＭＥＤＥ，ｅｔａｌ．ＧＣＮ５ａｃｅｔｙｌｒａｎｓ⁃ｆｅｒａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｃｏｎｔｒｏｌｓｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｈｒｏｕｇｈｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＧＣ－１α［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２００６，３（６）：４２９－４３８．［１３］ＹＥＦ，ＷＵＬ，ＬＩＨ，ｅｔａｌ．ＳＩＲＴ１／ＰＧＣ－１αｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎａｒｓｅｎｉｃ－ｉｎｄｕｃｅｄｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｄａｍａｇｅｔｈｒｏｕｇｈｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｉｓｂｌｏｃｋｅｄｂｙｔｈｅａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｚｉｎｃ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＰｏｌｌｕｔ，２０２３，３２０：１２１０８４－１２１０８６．［１４］ＮＥＴＯＩＶＳ，ＰＩＮＴＯＡＰ，ＭＵＮＯＺＶＲ，ｅｔａｌ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃａｎｄｍｕｌｔｉ－ｓｙｓｔｅｍｉｃａｃｔｉｏｎｓｏｆｐｈｙｓｉｃａｌｅｘｅｒｃｉｓｅｏｎＰＧＣ－１αｓｉｇｎａｌｉｎｇｄｕｒｉｎｇｔｈｅａｇｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ［Ｊ］．ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖ，２０２３，８７：１０１９３５－１０１９５４．㊀［１５］ＰＵＩＧＳＥＲＶＥＲＰ，ＷＵＺ，ＰＡＲＫＣＷ，ｅｔａｌ．Ａｃｏｌｄ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｃｏ⁃ａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｌｉｎｋｅｄｔｏａｄａｐｔｉｖｅｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９８，９２（６）：８２９－３９．［１６］ＬＩＬ，ＬＵＺ，ＷＡＮＧＹ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｔｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｅｎｅｒｇｅｔｉｃｄｙｓ⁃ｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＧＰＲ３０－ＡＭＰＫ－ＰＧＣ－１αｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ⁃ｗａｙｓｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｓｏｆｂｒｏｉｌｅｒｃｈｉｃｋｅｎｓ［Ｊ］．ＰｏｕｌｔＳｃｉ，２０２３，１０３（１）：１－１２．［１７］ＧＡＲＮＩＥＲＡ，ＦＯＲＴＩＮＤ，ＺＯＬＬＪ，ｅｔａｌ．Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄｃｈａｎｇｅｓｉｎ。

过氧化物酶体增殖物激活受体研究的新进展_刘美莲

(niacin),纤维酸类,雌二醇,他汀类。

烟酸是最常用最有效的药物,其代表药物为N-i aspan,可抑制肝脏对Apo -AI 的清除,促进C H 的逆转运,因此能提高血HDL -C H (25%~30%),Apo -AI,HDL2,HDL3水平,降低TG 及LDL,此药安全性好,副作用少,能够被患者较好耐受,也适用于II 型糖尿病患者。

纤维酸主要通过促进Apo -AI,AII 基因表达来提高血浆HDL 浓度;同时,它还可以减轻静脉壁炎症反应,抑制血栓形成。

临床实践表明gemfibrozil,bezafibrate 及fenofibrate 可以有效缓解高脂血症及II 型糖尿病患者动脉硬化进展,gemfibrozil 尤其适用于低HDL 正常TG 及LDL 患者[14]。

雌二醇促进Apo -AI 基因的转录,因而刺激Apo -AI 的合成,故理论上其与烟酸、纤维酸合用效果更好,但目前尚未用之于临床。

他汀类(Lovastatin,Pravastatin 及Simvastatin)已广泛用于治疗高脂血症,但提高HDL 效果不如前述药物,因此,临床提倡与前述药物联合应用[15]。

4.3 基因疗法将人Apo -AI,Apo -AIV,Apo -E,LC AT,LPL,SR -BI 基因注入转基因小鼠,可使HDL -C 浓度明显增高,缓解高脂血症;导入CETP 的反义寡聚核苷酸(ODNS),可通过降低LDL 及VLDL 、增高HDL -C 水平,对AS 的发生产生抑制作用。

应用基因疗法提高HDL 治疗高脂血症将是本世纪重点研究课题,而且将由动物实验过度到临床[16,17]。

参考文献01 Colvi n PL,Parks J S.Curr Opin Lipidol,1999,10(4):309-314.02 Kerry -Anne R,Moira AC,Philip J.Atherosclerosi s,1999,145(2):227-238.03 Phillips MC,Gillotte KL,Haynes MP et al .Atherosclerosis,1998,137:13-17.04 Silver D L,Jiang XC,Arai T,et al .Ann NY Acad Sci,2000,902:103-111.05 Moes trup SK,Kozyraki R.Curr Opin Lipi dol,2000,11(2):133-140.06 Kas hyap ML.Am J Cardiol,1998,82:42-48.07 Hargruve G M ,Junc o A,Wong NC.J Mol Endocrinol,1999,22(2):103-111.08 Chen Hua,Yu Qing -Sheng,Guo Zhao -Gui,et al .Ac ta Physi ol Scand,2000,52(1).81-84.09 Boden WE,Pearson TA.Am J Cardiol,2000,85(5):645-650.10 Saffer RS,Cornell MO.Pos tgrad Med,2000,108(7):87-90.11 Bowen PH,Guyton JR.Curr Atheroscler Rep,2000,2(1):58-63.12 De Lorimier AA.Am J Surg,2000,180(5):357-361.13 Tavintharan S,Kashyap ML.Curr Atheroscler Rep,2001,3(1):74-82.14 Fruchart JC,Staels B,Duriez P,et al .Curr Atheroscler Rep,2001,3(1):83-92.15 Stei n EA.Curr Atheroscler Rep,2000,2(1):11-13.16 Rader DJ,Tie tge UJ.Curr Atheroscler Rep,1999,1(1):58-69.17 Ka washiri M,Maugeais C,Rader DJ,e t al .Curr Atheroscler Rep,2000,2(5):363-372.过氧化物酶体增殖物激活受体研究的新进展X刘美莲综述宋惠萍审校(中南大学湘雅医学院生物化学教研室,湖南长沙410078)摘要:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一种核内受体转录因子,具有多种生物学效应。

糖基化终产物抑制THP-1巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达

化一牛血清白蛋白（Ｇ — Ｓ与巨噬细胞共同孵育，用Ｒ－ＣＡＥＢＡ）运ＴＰＲ和免疫细胞化学法分别检测巨噬细胞ＰＡｙＰＲ＾ｍＲＡ和蛋Ｎ白的表达水平。结果：ＭＡ诱导７ｈ后，ＨＰ１细胞停止增殖，Ｐ２Ｔ一由单核细胞分化成为巨噬细胞。５、０２０和４０／ｌ０１０、００ｇｍ
ｅｐｅｓｏｆｐｒｘｓｍｅｐｏｉｒｔｒａｔａｅｅｅｔｒｘｒｓｉｎｏｅｏｉｏｒｌｅａｏｃｉｔｄｒｃｐｏ－ｙｆｖ
ＹＮｉｈｎ。ｔａＡＧＱ—ｏｇｅｌ
（ｅａｔｅｔｏｅｉｒｓＳｕｗｓＨｓｉｌｔＴｉｌａｙＭｅｉａＵｉｒｉ）ＤｐｒｎｆＧｒｗ，ｏｔｅｔｏｐｔ，ｍ￣ｈａｈｒＭｉｔｄｃｌｎｅｓｔｄｉｒｖｙ
一
１７一４
论著文章编号：５—６（０８０—１ —５０３３２２０）０７０２６２４
糖基化终产物抑制ＴＰ１Ｈ一巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活受体＾三军医大学西南医院老年科，重庆
强－张，
红２司良毅１，
维普资讯
重庆医科大学学报２Ｏ０８年第３３卷第２期（ｏｒａｆｏｇｉｇＭｅｉｌｉｒｉ０８Ｖ１３Ｎ．）Ｊｕｌｎｑｎｄｃｖｓｔ２０．ｏ．ｏ２ｎｏＣｈａＵｎｅｙ３
ｐｏｉｒｔｒａｔａｏｅｅｔ－ｙＰＡｙｎＴＰ１ｍｃｏｈｇｓａｄｅｐｏｅｔｅｆｎｔｎｏＡＥｔｅｏｃｅｏｉＭｅｏｓｒｌｅａｏ－ｃｖｔｒｐｏ＾（ＰＲ＾）ｉＨ－ａｒｐａｅｘｌｃｏｆＧｓｉａｒｓｌｒｓｆｉｄｃｒｎｒｈｕｉｎｈｓ．ｔｄ：ｈ

HMGB1

㊃综述㊃HM G B1/R A G E信号与呼吸系统疾病及其研究进展孙婧怡孙亚冰马礼兵桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科541001通信作者:马礼兵,E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌ摘要ɔ高迁移率族蛋白1(HMG B1)广泛参与机体各种炎症反应过程,晚期糖基化终产物受体(R A G E)和部分T o l l样受体家族是其主要作用受体㊂已有大量研究证实HMG B1通过R A G E受体途径,可诱导炎症反应㊁免疫应答㊁肿瘤发生多种生理病理学效应,参与多种疾病的发生发展㊂在肺组织中HMG B1有广泛表达,而HMG B1/R A G E信号已被证实参与诸多慢性气道疾病的发病过程㊂尤其是在哮喘的发生发展过程中,HMG B1/R A G E信号被证实在其中发挥重要作用,但具体机制仍不清㊂本文初步阐述HMG B1/R A G E在呼吸系统疾病尤其是哮喘发病中的作用及相关研究进展㊂ʌ关键词ɔ HMG B1/R A G E信号;呼吸系统疾病;哮喘基金项目:国家自然科学基金(81360006㊁81560007㊁81760009);广西壮族自治区自然科学基金(2015G X N S F A A139106)D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014HM G B1R A G Es i g n a l a n d r e s p i r a t o r y d i s e a s e s a n d i t s r e s e a r c h p r o g r e s sS u nJ i n g y i S u nY a b i n g M aL i b i n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f G u i l i n M e d i c a lU n i v e r s i t y G u i l i n541001C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r M aL i b i n g E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌA b s t r a c tɔH i g h m o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n HMG B1i s w i d e l y i n v o l v e di n v a r i o u si n f l a mm a t o r y r e s p o n s e p r o c e s s e si nt h eb o d y T h er e c e p t o rf o ra d v a n c e d g l y c a t i o ne n d-p r o d u c t sR A G E a n ds o m e T o l l-l i k er e c e p t o r sa r ei t s m a i nr e c e p t o r s A l a r g en u m b e ro fs t u d i e sh a v ec o n f i r m ed t h a tHMG B1c a ni n d u c ev a r i o u s p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a lef f e c t so f i n f l a mm a t o r yr e s p o n s e i mm u n e r e s p o n s e t u m o r o c c u r r e n c e t h r o u g h t h eR A G Er e c e p t o r p a t h w a y a n d p a r t i c i p a t ei n t h e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f v a r i o u s d i s e a s e s HMG B1i sw i d e l y e x p r e s s e d i n l u n g t i s s u e sa n dHMG B1R A G Es i g n a lh a sb e e ns h o w nt ob ei n v o l v e di nt h e p a t h o g e n e s i so f m a n yc h r o n i ca i r w a y d i s e a s e s E s p e c i a l l y i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f a s t h m a HMG B1R A G Es i g n a l h a sb e e nc o n f i r m e dt o p l a y a ni m p o r t a n tr o l ei ni t b u tt h es p e c i f i c m e c h a n i s mi ss t i l lu n c l e a r T h i sa r t i c l e p r e l i m i n a r i l y e x p l a i n s t h e r o l e o fHMG B1R A G E i nr e s p i r a t o r y d i s e a s e s e s p e c i a l l y a s t h m aa n d r e l a t e d r e s e a r c h p r o g r e s sʌK e y w o r d sɔ HMG B1R A G Es i g n a l R e s p i r a t o r y d i s e a s e s A s t h m aF u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a813600068156000781760009N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f G u a n g x i Z h u a n g A u t o n o m o u s R e g i o n2015G X N S F A A139106D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014高迁移率族蛋白1(h i g hm o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n, HMG B1)是一种广泛存在于哺乳动物真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白,氨基酸组成序列在生物进化过程中高度保守㊂HMG B1扮演着多重角色,生理情况下HMG B1主要存在于细胞核,且它不仅仅是内生危险信号分子,当外界有适当的信号刺激细胞时,HMG B1可被释放到细胞外环境发挥调节作用㊂已有实验证实,当体内发生炎症损伤时,坏死细胞以及免疫细胞均可释放HMG B1入血,此时HMG B1可作为炎症因子参与炎症㊁感染㊁自身免疫等病理过程,是一种至关重要的细胞因子[1]㊂㊃922㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.随着研究的深入,HMG B1各种作用机制陆续被提出㊂在结构方面,HMG B1包含2个核定位序列,可通过弯曲D N A螺旋结构稳定染色质结构并调节基因转录[2]㊂在功能方面,B u s t i n等[3]首次提出HMG B1可能行使着除核蛋白以外的尚未明确的功能㊂已有实验证实,当机体处于稳态时,HMG B1主要存在于细胞核内,但其也可表达于细胞膜表面㊁线粒体等,或是转移到细胞质,当细胞接受适当的信号刺激时,HMG B1的赖氨酸残基被乙酰化后HMG B1可释放到细胞外而发挥多种生物学效应㊂比如,有学者提出HMG B1作为重要的介质参与机体坏死后无菌性炎症[1]㊂且HMG B1不仅可被损伤或坏死细胞被动释放,也可以由多种免疫细胞(如巨噬细胞㊁单核细胞㊁树突状细胞)主动分泌发挥其促炎作用,此时HMG B1还能促进炎症因子(包括肿瘤坏死因子α㊁I L-β等)的产量[4]㊂因此, HMG B1可能作为至关重要的因子参与多种相关疾病的发病过程㊂迄今为止,HMG B1细胞外的信号通路仍未完全阐明㊂但晚期糖基化终产物受体(r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d-p r o d u c t s,R A G E)和T o l l样受体家族的部分成员已明确是其重要作用受体㊂1HM G B1/R A G E信号R A G E是免疫球蛋白超家族成员之一,表达于多种炎症细胞以及结构细胞[5]㊂有报道指出R A G E是一种模式识别受体,也是一种多配体受体,其配体除HMG B1,还包括糖基化终产物㊁血清淀粉样蛋白A㊁β-淀粉样肽㊁S100家族蛋白和β2-整合蛋白C D11b[6]㊂R A G E是一种膜结构受体,s R A G E是R A G E的内源分泌型,可出现在循环血液中,R A G E/s R A G E的平衡有助于维持机体内稳态[7]㊂R A G E有多条下游信号转导通路,其可激活下游信号因子N F-κB,或E R K和p38通路等,将引发一系列的炎症因子比如肿瘤坏死因子㊁I L-6㊁干扰素γ的合成分泌,还能加强自身HMG B1/R A G E反馈循环等效应[8]㊂诸多证据表明,HMG B1可通过其受体R A G E参与机体的多种重要的生理病理过程,如损伤修复㊁感染㊁炎症㊁肿瘤㊁免疫分化等,并发挥重要生物学调节效应[9]㊂同样已有诸多学者证实HMG B1/R A G E信号涉及多种临床常见疾病,如急性肺损伤(a c u t el u n g i n j u r y,A L I)/A R D S[9]㊁风湿性疾病[10]㊁败血症[11]㊁哮喘[12]㊁C O P D[13]㊁肺癌[6]㊁特发性肺动脉高压和肺纤维化[14]等㊂2HM G B1/R A G E信号与呼吸系统HMG B1在人体肺脏中有广泛的表达㊂根据S h i m 等[15]对小鼠肺组织的观察发现,含有HMG B1的细胞也存在于小鼠肺间质和血管周围,他们提出HMG B1/R A G E信号作为重要角色存在于多种呼吸系统组成细胞并涉及多种呼吸道疾病发病过程㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号不仅可介导气道炎症,还参与增强气道高反应性和影响肺功能[16]㊂而且,R A G E受体的突变是哮喘发展的危险因素,R A G E缺乏与病毒诱导的哮喘表型有关[17]㊂种种证据表明,HMG B1/R A G E信号通路不仅广泛参与呼吸系统疾病,还可能成为预测呼吸系统疾病的生物学指标,作为防治呼吸系统疾病的潜在新靶点㊂3HM G B1/R A G E信号与败血症/脓毒症败血症可伴有多发性脓肿,病程较长者称为脓毒血症,严重时可出现休克㊁多器官衰竭等危及生命的并发症[11]㊂关于败血症机制有诸多研究,但其调控血管渗出等炎症过程的具体机制仍未明确㊂目前认为,关键性的病理生理因素是由于促炎症反应和其对应的抗炎机制之间的平衡紊乱㊂有研究表明,HMG B1具有双警报功能,可释放蛋白质以警告邻近细胞控制释放HMG B1以达动态平衡;在细胞外,HMG B1可以通过R A G E受体介导的内吞作用内化到溶酶体,并附着于其他细胞外促炎分子,进一步传递细胞外威胁并启动适当的激活途径[18]㊂同时HMG B1可参与调节抗炎细胞因子I L-10的产生[19],而在具有潜在慢性炎性病症的晚期患者中,HMG B1的峰值与较差的预后相关[20]㊂在基因学研究中发现,人类抗原R的异位表达可通过激活HMG B1信号传导途径而介导炎症反应并进而诱发败血症[19]㊂有学者证实HMG B1/R A G E-膜突蛋白可诱发血管性炎症反应,并认为HMG B1/R A G E-膜突蛋白可能成为败血症预测及治疗研究的重要靶点[21]㊂败血症/脓毒症的发病机制仍未明确,目前针对其治疗仍然更多集中于纠正脓毒症引起的病理生理后果上,效果尚不理想㊂不少学者认为,特异地抑制HMG B1的释放和活性可能是一种有前景的针对发病分子机制的抗炎策略,其显著的生物学调节活性可能为该病的分子学治疗提供新的方法和途径[22]㊂4HM G B1/R A G E信号与A L I/A R D SA L I涉及多种直接或间接因素引起的肺泡上皮细胞(尤其是Ⅰ型肺泡上皮细胞)和肺泡毛细血管上皮细胞的损伤,可造成弥漫性肺实质㊁肺间质损伤及坏死,持续恶化可导致以严重炎症反应㊁顽固性低氧血症为显著特征的A R D S㊂A R D S是一个连续的病理过程,其早期阶段为A L I,两者具有相似的病理生理学基础㊂A L I/A R D S发病机制涉及炎症-抗炎㊁氧化-抗氧化的平衡和炎症因子㊁黏附分子上调等经典炎症反应[23]㊂HMG B1作为重要的炎症介质参与A L I/A R D S病理过程㊂U e n o等[24]已证实气管注射HMG B1可导致急性肺部炎症的恶化;而阻滞HMG B1活性时,脂多糖诱发的A L I有所缓解㊂W o l f s o n等[25]证实机械通气作为A R D S患者重要支持治疗手段也可导致患者肺部毛细血管HMG B1表达水平的升高,他们认为呼吸机相关性肺损伤引起的局部HMG B1水平的增高可诱发该处血管渗出和肺泡出血,系统炎症反应加重,多器官功能衰竭的风险增高㊂在最新研究中发现,细胞自噬诱导剂可提高HMG B1中的单核细胞趋化蛋白1进而激活参与脓毒症的病理生理过程,减轻脓毒症中细胞因子的过度释放及相关肺损伤[26]㊂诸多数据证实HMG B1/R A G E不仅参与A L I/A R D S发生发展过程,还可作为其预测指标㊂有研究证实,A R D S患者第1天血清HMG B1浓度可作为可靠的I C U患者罹患A R D S死亡率生物学指标[27]㊂近期,I z u s h i 等[28]的研究表明s R A G E的释放有可能减轻A R D S中的过㊃032㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.度炎症反应,提示R A G E可作为治疗A R D S的分子靶点成为新晋的候选者㊂A L I/A R D S病情凶险,预后不良,治疗效果不理想,死亡率高,且目前其发病机制仍未完全阐明,而HMG B1/R A G E信号的深入研究可能为A L I/A R D S的早期诊断㊁预后分析和分子治疗提供新的可能㊂5HM G B1/R A G E信号与C O P DC O P D是目前最常见的威胁患者生命的慢性呼吸系统疾病之一[29]㊂其组织病理学特点包括早期小气道的炎症和重塑(如气道纤维化)㊁肺气肿导致其特征性持续性气流受限[30]㊂随着病情进行性加重,最终可出现肺源性心脏病㊁呼吸功能衰竭等,危及患者生命㊂目前针对维持或修复肺功能㊁控制症状和并发症的治疗效果仍差强人意[7]㊂已有研究显示,在气道炎症㊁损伤㊁修复的过程中HMG B1/R A G E信号起到至关重要的作用[1,6]㊂诸多试验证实HMG B1/R A G E信号参与了C O P D气道炎症形成,且诱导痰HMG B1水平与C O P D严重程度呈正相关㊂研究显示,血清中s R A G E可作为监测C O P D的潜在生物学指标[13]㊂最近有研究表明,P M25可通过HMG B1/R A G E信号传导体外诱导转化生长因子β1㊁血小板衍生生长因子A B和血小板衍生生长因子B B的表达,进而发现该途径可能促进C O P D患者的气道重塑[31]㊂C O P D的病情进展可导致肺动脉内膜增厚㊁内径增大等血管重塑的特征,可导致肺动脉高压[32]㊂Z a b i n i等[14]证实肺动脉高压患者血清HMG B1含量也较高㊂他们的进一步研究发现HMG B1在体外试验中可促进肺动脉内皮细胞的增殖与分化以及平滑肌细胞的增殖,由此可知HMG B1在肺动脉重塑中也起到重要作用㊂近年来,HMG B1及其重要受体R A G E在C O P D发病中的作用的研究越来越多,均证实了HMG B1/ R A G E信号起到了重要作用,不少学者认为HMG B1/ R A G E信号将为未来C O P D防治提供新方向[7]㊂6HM G B1/R A G E信号与哮喘61 HMG B1/R A G E信号与中性粒细胞哮喘已有许多研究发现,哮喘患者的诱导痰中HMG B1含量明显增高,且其增高程度与哮喘的气流受限程度以及哮喘的严重程度呈正相关[12]㊂有研究证实在哮喘小鼠模型中降低HMG B1在肺部的表达水平能有效地减缓肺部炎症反应[33]㊂哮喘发病过程中涉及气道上皮细胞损伤,HMG B1可由损伤细胞释放到细胞外㊂在中性粒细胞哮喘患者诱导痰中,HMG B1的含量与其中性粒细胞百分比呈正相关,这说明HMG B1可能参与气道的中性粒细胞炎症,且HMG B1本身就是一种中性粒细胞趋化因子[1,12]㊂S u k k a r等[34]已证实中性粒细胞哮喘患者肺部s R A G E明显减少,在他们的研究中发现R A G E/s R A G E失平衡可加剧炎症反应,进而参与中性粒细胞哮喘的气道炎症恶化㊂还有研究表明,s R A G E可通过阻断树突状细胞中的HMG B1/R A G E信号传导来阻止T h17介导的中性粒细胞哮喘中的气道炎症[35]㊂中性粒细胞相关的重症哮喘以及难治性哮喘的症状难以控制,危及患者生命,而其发病机制中诸多环节尚不明确,深入研究HMG B1/R A G E信号及其相关的细胞因子和炎性介质的作用机制,对揭示中性粒细胞哮喘的发病机制及防治措施有重要价值㊂62 HMG B1与嗜酸粒细胞哮喘诸多研究认为,哮喘患者呼吸道局部炎症是以嗜酸粒细胞为多数的炎性反应,长期以来嗜酸粒细胞哮喘在哮喘的研究中备受关注㊂嗜酸粒细胞亦在过敏性哮喘的发病机制中扮演重要角色㊂而笔者在前期研究过敏性哮喘小鼠模型中也证实,气道局部的HMG B1表达明显高于正常组[36-37]㊂研究表明HMG B1不仅能在中性粒细胞炎症中发挥炎症因子的作用[1],而且能作为一种危险信号延长嗜酸粒细胞的存活时间以及在嗜酸粒细胞炎症过程中扮演趋化因子的角色㊂S h i m等[15]证实在哮喘小鼠模型的气道嗜酸性炎症中HMG B1至关重要,首先在哮喘小鼠的肺泡灌洗液中HMG B1含量显著高于对照组小鼠㊂当抑制HMG B1的活性,小鼠气道嗜酸粒细胞炎症㊁气道高反应性显著好转,肺泡灌洗液中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和I L-5水平显著下降,且小鼠气道的组织学改变也有所改善㊂还有研究表明,HMG B1可能参与协调嗜酸粒细胞增加的过敏性肺部炎症的氧化还原状态,与哮喘的炎症发展和气道重塑相关[38]㊂HMG B1在嗜酸粒细胞哮喘中的机制尚未明确,深入研究可能有助于根据不同类型哮喘的不同机制而制定哮喘个体化治疗方案,HMG B1可能成为未来哮喘表型机制研究与防治的新突破点㊂63 HMG B1/R A G E信号与支气管上皮细胞㊁上皮间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n,E M T)目前认为,在哮喘的发病过程中支气管上皮细胞也扮演着重要角色,可通过分泌许多细胞因子及趋化因子在气道慢性炎症中起作用㊂另外,哮喘进程中支气管上皮细胞存在着反复的损伤㊁脱落㊁修复过程,此过程参与诱发哮喘的另一重要病理过程 E M T㊂E M T被认为在哮喘气道上皮下纤维化及导致激素抵抗型哮喘的气道重塑过程中发挥重要作用[39]㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号可参与E M T的过程,但具体机制仍不明确㊂L i a n g等[40]研究发现HMG B1可增加促炎细胞因子和显著上调R A G E在支气管上皮细胞的表达,且HMG B1通过其配体R A G E刺激支气管上皮细胞增加促炎细胞因子(主要包括肿瘤坏死因子α㊁胸腺基质淋巴细胞生成素㊁基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子)的表达,这些细胞因子在炎症反应中起到了关键作用,也是气道慢性炎症性疾病(如哮喘和C O P D)的重要致病因素㊂在体外模拟哮喘气道慢性炎症反应的细胞因子微环境研究中发现,I L-17可增强转化生长因子β1诱导人支气管细胞株E M T的发生,并与I L-4具有协同作用[41];而笔者的前期实验则发现,HMG B1也可促进转化生长因子β1诱导的人支气管上皮细胞的E M T过程[36-37];此外,若同时加入I L-17共作用,E M T程度更加明显,表明在体外I L-17具有协同增强HMG B1诱导支气管上皮细胞发生E M T的作用[42]㊂且体外研究表明HMG B1可促进T h17细胞的增殖活化㊂笔者推测HMG B1信号有可能通过调控㊃132㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.T h17/I L-17从而作用于气道的E M T及气道重塑过程,有待进一步深入研究证实㊂64 HMG B1/R A G E信号与哮喘治疗近期有研究证实A n t i-HMG B1抗体在治疗屋尘螨致敏的过敏性炎症反应时,可显著抑制其炎症反应,包括抑制气道中性粒细胞及嗜酸粒细胞的聚集和T h2细胞因子的表达,最有效的是抑制气道I g E的表达㊂M a n t i等[43]研究表明,HMG B1是儿童过敏性哮喘的敏感生物标志物,且研究结果显示HMG B1水平降低与成功治疗反应之间存在显著相关性㊂这些数据不仅表明HMG B1可介导气道炎症反应,而且其抑制剂A n t i-HMG B1还能影响过敏性哮喘主要呼吸道的致敏因素㊂这证明,HMG B1/R A G E是未来哮喘分子治疗的一个重要靶点,不仅可以在预防哮喘方面起到重要作用,在哮喘的治疗方面可能具有更大潜能[41]㊂7HM G B1/R A G E信号与肺癌HMG B1可参与肿瘤的发展㊁增殖㊁侵袭和转移,研究表明其高水平与临床预后不良相关[44]㊂已有报道证实, HMG B1对肿瘤既有致病也有抑制的双重复杂作用,它不仅涉及肿瘤的形成和进展,尤其是在肿瘤转移中起到重要作用,还在肿瘤化疗反应中占据一席之地㊂研究显示, R A G E参与各种肿瘤的生存㊁生长和转移,并对多种恶性肿瘤有增加其风险性的作用[45]㊂大多数的肿瘤治疗的失败不仅是原发灶的因素,更多是源于其浸润性生长和转移[46]㊂Z u o等[47]证实在体外试验中敲除肺癌细胞(肺腺癌A549细胞株)上的HMG B1可显著增强肿瘤细胞的侵袭性以及促进其转移,且在体内试验也证实了HMG B1对肿瘤转移的促进作用㊂更有实验证实,R A G E的表达可在肺癌的发生发展过程中增加,并在形成原发性肿瘤及进展为更晚期的侵袭性肺腺癌中发挥作用[48]㊂而m i R-200c可通过下调HMG B1来抑制非小细胞肺癌细胞的E M T㊁侵袭和迁移[49]㊂K a r s c h-B l u m a n等[50]证实HMG B1拮抗剂通过在体外和体内减少肿瘤细胞的黏附和细胞-细胞相互作用来防止肺肿瘤细胞的黏附和定植㊂最近研究发现肺癌的发生与R A G E的上调密切相关,s R A G E可作为肺癌有效的㊁方便的和敏感的诊断性生物标志物[51]㊂R A G E下游的信号转导如P I3K/A k t和K R A S/R A F-1通路可被敲除R A G E有效抑制㊂超活化的A k t和P I3K在许多癌症包括非小细胞肺癌中被发现,提示参与肿瘤的增殖㊁细胞生长㊁转移以及血管生成[52]㊂其具体机制仍需进一步探索㊂HMG B1/R A G E信号已被证实是肿瘤治疗的一个新靶点,已有众多学者研究其在肿瘤的预防和治疗等方面的效应[33,41]㊂据报道,肺腺癌肿瘤细胞暴露于多西他赛环境,可促进HMG B1从细胞核心转移到细胞质中,并扮演一个细胞自噬的正反馈调节者的角色,可以改变肺腺癌细胞对多西他赛的敏感性,起到调节多西他赛诱发细胞自噬的作用,还能对多西他赛的耐药产生积极的影响[53]㊂HMG B1在肺腺癌治疗中可以起到积极的作用,可能成为未来新药研发的一个重要靶点㊂但其也有消极的一面,当接受化疗时坏死的肿瘤细胞将释放HMG B1到细胞外,通过与受体R A G E相偶联,可增加残余的肿瘤细胞的再生和转移[54]㊂因此,这种情况下,拮抗HMG B1/R A G E信号可能增加化疗的有效性[47]㊂这样拥有双重作用的HMG B1/R A G E信号在肺癌发生发展以及治疗中扮演着矛盾的角色,这也说明HMG B1/R A G E信号起着重要作用,阐明其在肺癌转移的分子机制可为未来发掘干预靶点提供一定的理论基础㊂8结论总而言之,关于HMG B1/R A G E信号在呼吸系统疾病的作用机制尚未阐明㊂但事实上,HMG B1/R A G E信号却广泛存在于呼吸系统疾病的发病过程,其参与机制和干预价值均值得深入探索㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 H u e b e n e rP P r a d e r eJ P H e r n a n d e zC e ta l T h e HM G B1R A G Ea x i s t r i g g e r sn e u t r o p h i l-m e d i a t e d i n j u r y a m p l i f i c a t i o nf o l l o w i ng n e c r o s i s J JC l i nI n v e s t20151252539-550D O I101172J C I768872 L i M J L i F X u J e t a l r h HM G B1d r i v e s o s t e o b l a s tm i g r a t i o ni n a T L R2T L R4-a n d N F-κB-d e p e n d e n t m a n n e rJ B i o s c i R e p2016361e00300D O I101042B S R201502393 B u s t i nM H o p k i n sR B I s e n b e r g I I mm u n o l o g i c a l r e l a t e d n e s so f h i g h m o b i l i t y g r o u p c h r o m o s o m a l p r o t e i n s f r o m c a l ft h y m u s J JB i o l C h e m 197825351694-16994 H a r r i s H E A n d e r s s o n U P i s e t s k y D S HM G B1 am u l t i f u n c t i o n a l a l a r m i n d r i v i n g a u t o i mm u n e a n di n f l a mm a t o r y d i s e a s e J N a tR e v R h e u m a t o l201284195-202D O I101038n r r h e u m 20112225 N e e p e rM S c h m i d tAM B r e t t J e t a l C l o n i n g a n d e x p r e s s i o no fa c e l ls u r f a c e r e c e p t o rf o r a d v a n c e d g l y c o s y l a t i o n e n dp r o d u c t s o f p r o t e i n s J JB i o lC h e m 19922672114998-150046S i m sG P R o w eD C R i e t d i j kS T e t a l HM G B1a n dR A G E i ni n f l a mm a t i o na n dc a n c e r J A n n uR e vI mm u n o l201028367-388D O I101146a n n u r e v i mm u n o l021********* 7 C h e n g D T K i m D K C o c k a y n e D A e ta l S y s t e m i cs o l u b l er e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s i s a b i o m a r k e r o fe m p h y s e m aa n da s s o c i a t e d w i t h A G E R g e n e t i cv a r i a n t si np a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d20131888948-957D O I101164r c c m 201302-0247O C8 P a r k J S A r c a r o l iJ Y u m H K e ta l A c t i v a t i o n o f g e n ee x p r e s s i o n i nh u m a nn e u t r o p h i l sb y h i g h m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n J A mJP h y s i o l C e l l P h y s i o l20032844C870-C879D O I101152a j p c e l l0032220029 W a n g G L i u L Z h a n g Y e t a l A c t i v a t i o n o f P P A Rγa t t e n u a t e sL P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r yb y i n h i b i t i o n o fHM G B1-R A G El e v e l s J E u rJP h a r m a c o l201472627-32D O I101016j e j p h a r20140103010 O s t b e r g T K a w a n eK N a g a t aS e t a l P r o t e c t i v e t a r g e t i n g o fh i g h m o b i l i t y g r o u p b o x c h r o m o s o m a l p r o t e i n1i n a㊃232㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.s p o n t a n e o u sa r t h r i t i s m o d e l J A r t h r i t i s R h e u m 201062102963-2972D O I101002a r t2759011 K a r l s s o n S P e t t i läV T e n h u n e n J e t a l HM G B1a s ap r e d i c t o r o f o r g a nd y s f u n c t i o na n do u t c o m e i n p a t i e n t sw i t h s e v e r es e p s i s J I n t e n s i v e C a r e M e d20083461046-1053D O I101007s00134-008-1032-912W a t a n a b eT A s a iK F u j i m o t o H e ta l I n c r e a s e dl e v e l so f HMG B-1a n d e n d o g e n o u s s e c r e t o r y R A G E i n i n d u c e d s p u t u mf r o ma s t h m a t i c p a t i e n t s J R e s p i r M e d20111054519-525D O I101016j r m e d20101001613I w a m o t oH G a o J K o s k e l a J e t a l D i f f e r e n c e s i n p l a s m a a n d s p u t u m b i o m a r k e r s b e t w e e n C O P D a n d C O P D-a s t h m a o v e r l a p J E u r R e s p i rJ2014432421-429D O I101183090319360002431314 Z a b i n i D C r n k o v i cS X uH e t a l H i g h-m o b i l i 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晚期糖基化终末产物对糖尿病小鼠角膜树突状细胞活化的影响及作用机制

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[收稿日期]2021
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过氧化物酶体增殖物激活受体γ在炎症相关疾病中作用的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在炎症相关疾病中作用的研究进展任润健;赵虎;毕波【摘要】Peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARγ)is a member of typeⅡ nuclear receptor superfamily,as a ligand-dependent transcription factor. In recent years,studies have shown that activated PPARγ is capable of modulating the expression of numerous genes and is involved in many physiological and pathological processes,including anti-obesity,anti-atherosclerosis,anti-diabetes mellitus,anti-cancer and anti-inflammatory skin diseases. These diseases are closely related to inflammation. In this review,the research progress of PPARγ in inflammation and inflammatory-related diseases will be summarized.%过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一种配体依赖性转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员.近年来的研究表明,配体激活的PPARγ能够调控大量基因表达,参与抗肥胖、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病、抗肿瘤、抗皮肤炎症性疾病等机体众多的生理和病理过程,而这些疾病与炎症息息相关.因此,文章主要就PPARγ在炎症以及炎症相关疾病中的研究进展作一综述.【期刊名称】《检验医学》【年(卷),期】2017(032)002【总页数】5页(P153-157)【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体γ;炎症;配体【作者】任润健;赵虎;毕波【作者单位】复旦大学附属华东医院检验科,上海 200040;复旦大学附属华东医院检验科,上海 200040;复旦大学附属华东医院检验科,上海 200040【正文语种】中文【中图分类】R446.62过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）是一种配体依赖性转录因子，是PPAR的亚型之一，属Ⅱ型核受体超家族成员。

糖尿病肾小管病变研究进展

糖尿病肾小管病变研究进展蔡永红;张莲;赵津;赵克中;刘建峰【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2012(027)009【总页数】4页(P816-819)【关键词】糖尿病肾病;细胞因子类【作者】蔡永红;张莲;赵津;赵克中;刘建峰【作者单位】天津医科大学静海临床学院肾内科,天津301600;天津医科大学静海临床学院肾内科,天津301600;辽宁何氏医学院,辽宁沈阳110163;天津医科大学静海临床学院肾内科,天津301600;天津医科大学静海临床学院肾内科,天津301600【正文语种】中文【中图分类】R692.9糖尿病肾脏病是糖尿病主要的慢性并发症之一,是导致终末期肾病的主要原因。

过去的研究认为其病变主要是肾小球硬化。

但近来研究已证实糖尿病肾损伤同时也发生在肾小管。

血压及尿白蛋白正常的糖尿病患者12％有肾小管性蛋白尿,说明肾小管损伤可发生于肾小球病变之前。

研究证实在各种原发性和继发性肾小球疾病中,肾小管间质病变的程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标。

近年来大量的实验证明,细胞因子和糖尿病肾脏病的病理变化及临床表现密切相关。

我们主要针对与糖尿病肾小管间质损伤有关的细胞因子进行综述。

在慢性肾脏病中,肾脏功能受损程度与肾小球形态改变无关,然而它恰好与肾小管间质损伤有关。

这其中可能与许多的病理机制有关。

肾小球和肾小管间质损伤的病理机制可能受蛋白尿的影响。

因为大量蛋白尿加重了肾小管间质的损伤,在蛋白尿超负荷的动物模型或肾病综合征中观察主要是肾小管间质的损伤。

肾小球滤过率和尿蛋白定量是进行性肾衰竭的独立危险因素[1]。

Zoja等[2]首先描述了血清蛋白在近曲小管上皮细胞刺激内皮素-1分泌促炎症和纤维化的发生。

后来由Burton等[3]证实近曲小管上皮细胞接触血清蛋白后分泌过多的纤维蛋白。

这些观察进一步证实了近曲小管上皮细胞的促炎症作用至少有3种血清蛋白成份,包括白蛋白、转铁蛋白和免疫球蛋白。

已经证实趋化因子刺激近曲小管上皮细胞多样性表达。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在冠心病患者血清中的表达及意义

灵敏度１０ｐ／ｌ同时进行肝肾功能、糖、脂．ｇｍ。血血［甘油三酯（Ｇ、Ｔ）总胆固醇（Ｃ、Ｔ）高密度脂蛋白胆
固醇（Ｄ．、密度脂蛋白胆固醇（Ｄ — ）等ＨＬＣ）低ＬＬＣ］常规检查。③冠状动脉造影采用Ｊｄｉ，ｕｋｎ法经桡动
９％为８分，９为ｌ８９％６分，０％（全闭塞）３１０完为２
管内科住院的ＣＨＤ患者７０例，临床、电图、经心冠状动脉造影检查，合美国心脏病协会（ＨＡ）符Ａ和美国心脏病学会（Ｃ）Ｏ０年的诊断标准ｊＡＣ２０。其中Ａ患者ｌＭＩ５例（ＭＩ组）ＵＰ患者４Ａ，Ａ４例（ＡＵＰ
山东医药２００９年第４９卷第９期
过氧化物酶体增殖物激活受体＾在冠心病ｙ患者血清中的表达及意义
田丽晓，李凌，贾启明，晓杰。一凌陈杨（州大学第一附属医院，郑河南郑州４０５）５０２
［要］目的比较不同类型冠心病（Ｈ患者血清过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＲ）摘ＣＤ）ＰＡ一水平，探讨
其与急性冠状动脉综合征（Ｃ）ＡＳ及冠状动脉狭窄程度之间的关系。方法选取ＣＤ患者７Ｈ０例，中稳定型心绞其痛（Ａ）１、ＳＰ组１例不稳定型心绞痛（Ａ）４、ＵＰ组４例急性心肌梗死（ＭＩ组１Ａ）５例，Ｇｎｉ评分法评定其冠状动按ｅｓｉｎ

维持性血液透析患者的微炎症状态与促红细胞生成素低反应性贫血

㊃综述㊃通信作者:查艳,E m a i l :z h a y a n s y@163.c o m 维持性血液透析患者的微炎症状态与促红细胞生成素低反应性贫血张娟1,田茂露2,查艳1(1.遵义医科大学,贵州遵义563000;2.贵州省人民医院肾内科,贵州贵阳550002) 摘要:补充外源性促红细胞生成素制剂是肾性贫血的重要治疗策略,临床实践中部分患者对促红细胞生成素制剂表现出耐药性,即促红细胞生成素低反应性或抵抗,微炎症状态在这一过程中发挥重要作用㊂目前,缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂为肾性贫血管理带来新的机会,其他药物,如新型口服铁剂㊁铁调素拮抗剂及促炎细胞因子抑制药物等正处于临床各阶段研究,今后有望为慢性肾衰竭并促红细胞生成素低反应性贫血带来新的管理模式㊂关键词:连续性肾脏替代疗法;贫血;贫血,缺铁性;促红细胞生成素低反应性;微炎症中图分类号:R 556 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)10-0949-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.10.017 贫血是终末期肾脏病(e n d -s t a g e k i d n e y d i s e a s e ,E S R D )的并发症之一,主要原因是肾间质细胞受损导致促红细胞生成素(e r y t h r o po i e t i n ,E P O )生成不足㊂补充外源性促红细胞生成素制剂(e r y t h r o p o i e t i n -s t i m u l a t i n g a g e n t s ,E S A s )是慢性肾衰竭合并肾性贫血患者的重要治疗药物㊂2022年,美国肾脏病数据库系统(U n i t e dS t a t e sr e n a ld a t as ys t e m ,U S R D S )数据报告显示[1],截至2020年,78.2%的维持性血液透析(m a i n t e n a n c eh e m o d i a l ys i s ,MH D )患者接受了E S A s,较前有增长趋势,且在种族分布报告中,亚洲人的百分比最高㊂使用E S A s 使肾性贫血患者获益,大部分患者贫血情况得以改善,降低了输血要求,但仍有部分患者表现出对E S A s 的耐药性,即E S A s 低反应性或抵抗(E S A sh y p o r e s p o n s i v e n e s s /r e s i s t a n c e ),而微炎症状态及氧化应激在这一过程中发挥重要作用㊂本文结合目前国内外文献,探讨MH D 患者微炎症状态与E S A s 低反应性贫血的最新研究进展㊂1 E S A s 低反应性在临床中的意义临床实践中,对于接受高于通常给定剂量的E S A s 或需增加E S A s 剂量以维持目标血红蛋白(h e m o g l o b i n ,H b )水平,但仍未达标者,应考虑存在E S A s 低反应性的情况㊂E S A s 低反应性的发病率根据人群特征和用于定义E S A s 低反应的标准存在差异㊂目前,E S A s 低反应性的发病率约为5%~20%㊂E S A s 低反应性与不良预后相关,增加E S A s 剂量以实现H b 目标可能会增加心血管事件及血栓形成,甚至是死亡风险㊂2 血液透析患者微炎症状态的发生机制2.1 晚期糖基化终末产物(a d v a n c e d g l yc a t i o ne nd pr o d u c t s ,A G E s ) A G E s 是慢性肾脏病(c h o r n i c k i d n e y d i s e a s e ,C K D )尿毒症毒素的一种,肾脏在A G E s 的代谢中发挥重要作用㊂A G E s 通过肾小球滤过后进入小管摄取和代谢[2],当肾脏清除率下降时,A G E s 在体内堆积㊂A G E s 与晚期糖基化终产物受体(r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l yc a t i o ne nd p r o d u c t s ,R A G E )结合,可促发单核/巨噬细胞介导的炎症反应㊂R A G E 被A G E s 激活后,通过还原型辅酶Ⅱ氧化酶增加活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns pe c i e s ,R O S ),进一步激活核转录因子(n u c l e a rf a c t o r -k a p p aB ,N F -κB )通路,诱导氧化应激(o x i d a t i v es t r e s s ,O S )和炎症,引起大量炎症因子,如白介素1(i n t e r l e u k i n1,I L -1)㊁I L -6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r -α,T N F -α)的释放[3]㊂P a g e o n 等[4]研究表明,单核细胞谱系的细胞,在A G E s 的存在下,可分化为树突状细胞或巨噬细胞样细胞,从而形成恶性循环,并最终导致人体微炎症状态持续㊂由于血液中的大部分A G E s 与白蛋白等高分子量蛋白质结合,因此很难通过血液透析方式清除[5],故E S R D 患者无论是否已进行透析,均存在微炎症状态㊂2.2 O S 及细胞因子激活 O S 及伴随的炎症是C KD 共同特征㊂C K D 中的O S 是由于R O S 产生和抗氧化能力失衡导致㊂O S 反应可激活血液中的中性粒细胞和单核细胞,活化补体系统,产生大量炎症细胞因子,如I L -1㊁I L -6及T N F -α[6]㊂炎症介质水平升高可能通过多种信号通路发挥独立和相互依赖的作用,导致高血糖介导的O S 增加㊂O S 增加可能会反向放大炎症,然后通过激活N F -κB 通路机制建㊃949㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .10立恶性循环[7]㊂因此,炎症与O S相互促进㊂2.3免疫功能障碍 C K D患者的免疫功能障碍是多方面的,涉及细胞水平失调和高细胞因子血症,包括中性粒细胞杀菌能力下降㊁单核细胞向树突状细胞分化减少㊁胸腺T细胞输出减少及激活受损㊁T和B细胞凋亡减少等㊂免疫防御减弱导致感染和炎症的易感性[8],而患者接受长期血液净化治疗则成倍加重炎症反应的发展㊂2.4透析相关因素血液透析回路中使用的生物材料的生物不相容性,特别是膜和血液不相容性,导致患者全身炎症,并激活白细胞及血小板致炎症生物标志物,如C-反应蛋白(c-r e a c t i v e p r o t e i n,C-R P)㊁I L-6㊁T N F释放[9]㊂此外,透析液中内毒素小片段细菌D N A及内毒素等产物可通过滤过膜反超入血液,激活单核细胞产生炎性因子,引起炎性反应[10]㊂当选用超纯透析液时,患者体内炎性因子水平下降证实了这一观点㊂反复穿刺动静脉内瘘及存在血管通路㊁透析不充分㊁透析通路感染等也可诱发炎症反应㊂2.5其他最近,研究[11]表明,肠道微生物失调对肾脏生理和病理生理均有重大影响,包括全身炎症㊁尿毒症毒素的积聚和感染等㊂慢性肾衰竭时,肠道微生物失调及功能变化,细菌代谢产物通过肠道屏障的移位增加将激活先天免疫,促发炎症反应㊂此外,营养不良㊁维生素D缺乏㊁脂代谢异常等也在微炎症中起不同程度的作用㊂3微炎症状态与血液透析患者E S A s低反应性的关系微炎症状态是影响血液透析患者贫血E S A s疗效的主要因素之一,且炎症因子水平越高,贫血疗效越差㊂3.1铁调素铁调素是血液透析患者发生E S A s低反应性的重要介质㊂炎症状态下,通过激活I L-6-S t a t3及B M P-S m a d途径促进肝脏分泌铁调素㊂铁调素与单核细胞吞噬细胞及十二指肠细胞膜上膜铁转运蛋白(f e r r o p o r t i n,F P N)结合,从而促进F P N内化和降解,导致单核巨噬细胞和十二指肠细胞铁吸收障碍[12-14]㊂另外,铁调素还能抑制二价金属转运蛋白1(d i v a l e n tm e t a l t r a n s p o r t e r1,D MT1)和细胞色素B(c y t o c h r o m eB,c y t B)分泌,从而影响肠道铁吸收[14]㊂上述因素导致血浆铁不足,无法满足红细胞生成所需的铁而导致贫血以及E S A s低反应性㊂3.2细胞因子细胞因子发挥多重效应,共同促进贫血㊂红细胞由骨髓中造血干细胞产生㊂早期祖细胞群体同时有向髓系㊁红系或巨核细胞分化的潜力,分化路径的选择受到2种转录因子相互拮抗相互作用的影响,即有利于髓系分化的P U.1和有利于红系分化的G A T A1,这2种转录因子的相对比例受炎症影响㊂炎症细胞因子,如T N F-α和干扰素-γ(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ),介导骨髓重新编码,其激活转录因子P U.1,以减少红细胞生成为代价促进骨髓细胞和淋巴细胞生成,爆式红系集落形成单位(b u r s t f o r m i n g u n i t-e r y t h r o i d,B F U-E)分化为红系细胞的能力亦受到炎性细胞因子的抑制[15]㊂其次,细胞因子通过与靶细胞膜上特定受体结合,触发信号转导途径,启动相应效应,调控体内红细胞生成㊂I F N-γ通过刺激亚铁摄取来增强巨噬细胞中D MT1蛋白的表达㊂I L-10抗炎细胞因子调节转铁蛋白受体表达,增强其与铁相关的摄取㊂T N F-α激活巨噬细胞吞噬并降解衰老的红细胞以进行铁循环,诱导铁蛋白表达并刺激铁在巨噬细胞内的储存和保留㊂综上所述,炎性细胞因子导致循环中铁水平及其对红系细胞的可用性下降[16]㊂此外,T N F-α和I F N-γ还会损害产生E P O的肾间质细胞,抑制肾脏中E P O产生,导致血液中E P O水平过低,直接抑制红细胞祖细胞的增殖和分化,从而促进贫血发展[17]㊂炎性细胞因子可直接或间接地限制红细胞生成,缩短其寿命㊂3.3 O S O S产生的R O S可损害邻近组织及细胞,引起炎症反应,并表达各种炎症因子,通过加剧促炎并通过对红细胞膜的氧化损伤引起溶血[18]㊂另外,R O S可能会加重尿毒症性贫血并导致对E S A s 疗法反应不佳,H s u等[19]在N-乙酰半胱氨酸治疗血液透析患者贫血和O S的研究中发现,经4个月治疗,N-乙酰半胱氨酸可改善血液透析患者贫血和O S㊂这说明了O S参与E S A s低反应性的调控㊂4微炎症状态下MH D患者贫血和E S A s低反应性的管理4.1铁剂的应用铁缺乏是E S A s低反应性的重要原因㊂微炎症状态下,炎症因子引起的铁代谢紊乱是贫血及E S A s低反应性的原因㊂补铁治疗仍是贫血管理的基石㊂在有全身炎症的疾病中,炎症状态㊁铁调素上调均可抑制铁吸收[15]㊂既往研究[20]表明,静脉补铁在改善贫血疗效方面优于口服补铁,且能减少E S A s的使用剂量,但亦有早期研究[21]发现,过量的游离铁可参与细胞内R O S生成,进而诱导细胞损伤,此外,静脉注射铁剂会产生非转铁蛋白结合的铁,这种铁剂已在动物实验[22]中被证明可促进嗜铁细菌的生长及并使其表现出更强度的毒力,从而加重炎症状态㊂静脉补铁所诱发的微炎症状态与O S损伤相互促进,形成恶性循环从而导致微炎症状态和铁代谢紊乱的进一步加重㊂S h a h等[23]报告了㊃059㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10在162项临床试验中接受静脉铁剂治疗的约40000例患者的荟萃分析结果,与口服补铁或不补铁相比,静脉补铁与H b增加㊁输血需求降低相关,但同时也与感染风险增加相关㊂有回顾性研究[24]纳入了透析时间较长且合并症复杂的血液透析患者进行静脉补铁的安全分析,其结果亦表明,应用静脉铁剂与死亡率及感染风险增加密切相关㊂新型口服补铁剂的开发可能为静脉补铁提供了可替代方案㊂麦芽酚铁(f e r r i c n e l t o l)是英国S h i e l d T h e r a p e u t i c s公司的新型口服补铁剂,由1个F e3+与3个麦芽酚络合而成,麦芽酚在小肠中处于可溶性状态,穿过细胞膜过程中与F e3+分离,实现F e3+在肠壁的运输,相较其他口服铁剂,其铁元素转移率更高[25]㊂C K D贫血患者Ⅲ期临床试验[26]结果发现,与口服安慰剂比较,麦芽酚铁组在第16及52周时,H b和铁指数均升高,且在长达52周的治疗期间耐受性良好㊂麦芽酚铁的应用有望改变MH D患者补铁治疗模式㊂4.2缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂自1992年发现E P O基因的缺氧诱导因子(h y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r,H I F)以来,通过H I F-脯氨酰羟化酶途径起作用的药物,如H I F-稳定剂或H I F-脯氨酰羟化酶抑制剂(h y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r-p r o l y l h y d r o x y l a s e i n h i b i t o r,H I F-P H I)的开发为肾性贫血的管理带来了新的机会㊂H I F在机体缺氧条件下可稳定表达,通过促进内源性E P O生成,从而调节红细胞生成和铁代谢㊂H I F-P H I可在细胞氧分压正常下稳定体内H I F,调控红细胞生成㊁血管生成及铁代谢等[27]㊂多项研究[28-30]结果表明,罗沙司他通过稳定H I F可上调E P O,降低铁调素水平,促进铁的肠道吸收,因此,其可纠正体内因炎症引起的铁代谢紊乱,但该药临床使用历史较短,且在大多数国家仍未大规模使用,目前仍有不少关于其不良反应的担忧㊂一项m e t a分析[31]结果显示,罗沙司他与促红素组在H b增加方面比较,差异无统计学意义,但罗沙司他在提高透析患者H b达标率方面优于促红素组,同时罗沙司他可促进铁的有效利用,改善铁代谢;罗沙司他治疗组总不良事件发生率略高于对照组㊂在我国,罗沙司他组2项I I I期研究中,发生率>5%的不良反应包括代谢性酸中毒㊁高钾血症㊁上呼吸道感染㊁高血压㊁外周水肿㊁恶心㊁虚弱和转氨酶升高[28-29],另外,有研究表达了对H I F-P H I调控血管生成导致恶性肿瘤病变和糖尿病性视网膜病变风险的担忧,但在S u等[32]最新研究中却发现,罗沙司他可通过激活H I F-α诱导铁凋亡抑制化学耐药性胶质母细胞瘤的生长㊂4.3改善透析相关因素4.3.1改善透析膜生物相容性最近的一项M e t a 分析[33]结果显示,维生素e涂层透析器可在不影响透析充分性的情况下降低O S和炎症状态㊂4.3.2选用超纯透析液可降低炎症因子水平S u s a n t i t a p h o n g等[34]在超纯透析液对炎症标志物㊁O S参数影响的M e t a分析发现,超纯透析液可降低MH D患者C R P及I L-6水平㊂4.3.3改善透析方式 Z h a n g等[35]研究发现,血液透析联合血液灌流能更有效清除尿毒症毒素及炎症因子,改善微炎症状态㊂4.3.4血管通路的选择 M a c d o u g a l l等[36]在维持性血液透析患者静脉补铁的大型随机对照研究中发现,与使用动静脉内瘘行透析的患者相比,通过导管透析的患者感染㊁因感染住院或致死性感染发生率更高,提示动静脉内瘘可能是更优的透析通路选择㊂4.4其他治疗纠正非铁营养不良,如补充左旋肉碱㊁纠正维生素D缺乏㊁服用他汀类药物[37]㊁应用抗氧化剂[19]及肠道微生物调节药物[38]可能发挥一定的作用改善微炎症状态,从而改善MH D患者E S A s 低反应性㊂4.5铁调素拮抗剂及促炎细胞因子抑制药物铁调素拮抗剂及促炎细胞因子抑制药物正处于各阶段研究中,被认为在治疗炎症性贫血方面具有潜力㊂铁调素作为一种主要的铁调节剂,是维持全身铁稳态的关键角色㊂C K D患者铁调素升高,被认为是可能的治疗靶点㊂铁调素调控包括s i R N A s㊁抗体㊁化合物和植物提取物等,是铁生物学领域研究的新进展[39],近年来,针对铁调素㊁铁调素-转铁蛋白轴及铁调素生成通路调控的药物在不同阶段进行了临床试验,如L e x a p t e p i d p e g o l是一种能高度特异结合铁调素并阻断其生物活性的核苷酸㊂体外实验[40]发现, L e x a p t e p i d p e g o l能阻断铁调素导致的转铁蛋白降解,并抑制I L-6诱导铁蛋白及H b下降㊂Ⅰ期临床试验[41]中,与安慰剂组比较,L e x a p t e p i d p e g o l组血清铁明显上升㊂P R S080是人工合成的类载脂蛋白药物,同样能结合铁调素,在健康人群及C K D患者的Ⅰ期试验[42]中,P R S080能抑制铁调素水平㊁升高转铁蛋白浓度及转铁蛋白饱和度,且呈现出剂量依赖性,同时T N F-α单抗和I L-6单抗也能抑制铁调素生成,改善铁代谢㊂上述研究成果将为血液透析患者E S A s低反应性贫血的治疗提供更多的可能性㊂5小结E S A s低反应与C K D贫血患者的不良预后相关,微炎症在血液透析患者贫血和E S A s低反应中发㊃159㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10挥重要作用㊂H I F-P H I通过适度增加内源性E P O 水平及改善铁动员和吸收,从而升高H b水平,以及改善铁代谢状态,这对C K D贫血患者而言是可行的治疗选择㊂目前,铁调素拮抗剂及促炎细胞因子抑制药物正处于各阶段研究中,有望为肾性贫血患者带来新的福音㊂参考文献:[1] G r i f f i nP.R o d g e r s.U n i t e dS t a t e sR e n a lD a t aS y s t e m.2022U S R D SA n n u a lD a t aR e p o r t:E p i d e m i o l o g y o fk i d n e y d i s e a s ei n t h eU n i t e dS t a t e s.N a t i o n a l I n s t i t u t e so fH e a l t h,N a t i o n 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血管内皮细胞功能的影响因素及其研究进展

血管内皮细胞功能的影响因素及其研究进展郝晓娟【摘要】In the recent studies it is discovered that dysfunction of vascular endothelial cells is one of the factors leading to the cardiovascular disease and diabetic vascular lesion. The vascular endothelial cells play a vital role in maintaining and regulating the function of cells in body,not only as target cells induced by variety environments and mediums, but also with the active metabolism which can maintain the state of vessels systolic and diastolic function by secreting all kinds of active substance, regulating the blooding in organs meanwhile playing an important role in the process of blood clotting, whites activity, platelet aggregation, ischemia, inflammation, immune and so on. There are many factors influencing the vascular endothelial cell and its function,which can lead to diseases or even deterioration. Here is to make a review' on these factors in order to take measures for early intervention and identify the treatment target.%近年来研究发现,内皮细胞功能紊乱是心脑血管疾病和糖尿病血管病变发病共同的始动环节之一.内皮细胞参与体内多种重要的平衡调节及细胞功能调控,既作为各种外界刺激和体液介质的靶细胞,本身又具有非常活跃的代谢功能,通过分泌多种活性物质维持血管的舒缩状态,调节器官血流的同时对血液凝固、白细胞活性及血小板聚集在脏器的缺血、炎症、免疫等反应过程中具有重要作用.机体内皮细胞及其功能受多种因素的影响,当这种影响达到一定程度时可导致相关疾病的发生和发展,因而通过对其影响因素的认识,有助于为这些疾病的治疗提供早期的干预及明确的治疗靶点.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)020【总页数】4页(P3371-3374)【关键词】血管内皮细胞;调控;代谢;影响因素;机制【作者】郝晓娟【作者单位】白求恩国际和平医院内分泌科,石家庄,050082【正文语种】中文【中图分类】R363;R543自1865年首次提出内皮这一概念以来，人们开始对血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)有了初步的认识，认为VEC是衬附在血管内壁，维持血管内膜的光滑，作为半透膜将血管内外分开。

细胞因子家族的大哥——干扰素

细胞因子家族的大哥——干扰素干扰素是细胞因子中最早被发现的。

1957年，研究人员观察到如果易感的动物细胞暴露在单一病毒环境，这些细胞能很快获得病毒抗性。

这种抗性是由被感染细胞分泌出的物质引起的，该物质被命名为“干扰素”。

后续研究发现，大多数物种都能产生各种干扰素，人体能产生至少三种不同的干扰素。

这些干扰素可有不同的细胞产生，并实现不同的生物功能，包括：●诱导细胞产生病毒抗性●调节免疫功能●调节细胞的生长和分化●维持某些物种的怀孕早期。

没有一种干扰素能够实现上面所有的生物活性，干扰素通过结合到细胞膜上的特定受体起作用。

IFN-α和-β具有30%的氨基酸序列同源性，都具有酸稳定性，结合的受体相同，并能介导相似的生物活性，因此，IFN-α和-β在某些时候被称为I型干扰素，或者“酸稳定干扰素”。

IFN-γ明显区别于其他干扰素，它结合的受体和介导的生物活性都不相同，所以也经常被称为II 型干扰素。

根据干扰素的生物活性，大部分的干扰素可用于医学治疗，包括：●增强抗感染的免疫应答；●治疗某些自身免疫疾病●治疗某些癌症直到20世纪70年代，随着细胞培养技术的发展，特异性表达IFNs的水平有所增加。

然而直到遗传工程技术的出现，干扰素的产量才逐渐满足纯化和治疗的需求。

表1. 人类干扰素及其产生细胞Interferon-α图1. Interferon Alfa-2a之前很多年IFN-α被认为是单一基因产物，实际上各种物种都可以产生多种相关的IFN-α。

人体中至少有24个相关基因，他们可以表达至少16种不同的成熟IFN-αs。

其中15种又可以被分为I型IFN-αs，一个II型。

I型IFN-αs由166个氨基酸组成，II型IFN-αs有172个氨基酸组成。

在刚合成时都含有额外的23个氨基酸信号肽。

pI在5-6.5之间。

异质性分析表明，尽管大多IFN-αs不进行糖基化，有糖基化的主要是O-糖基化。

IFN-αs成员间的同源性超过70%，富含亮氨酸和谷氨酸，成熟体基本都含有2个二硫键。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ与冠心病炎性过程

ｃｐｏｓＰＡＲ）过反式阻抑机制对细胞的促炎反ｅｔｒ，Ｐｓ通
体，即噻唑烷二酮类药物（Ｄ）包括曲格列酮、格ＴＺｓ环列酮、匹格列酮、格列酮等，天然性配体相比较，罗与ＴＺｓ药物具有亲和性高、异性强的特点，毫微Ｄ类特在
脉粥样硬化炎症过程的关键性转录因子，有多种生理性效应。近期国内外研究发现其参与了动脉粥样硬化（）管具ＡＳ血壁炎症反应的形成与发展的调控，ＰＲ７也可能具有致ＡＳ的作用。ＰＡ７在病理学和病理生理学的重要性引起该ＰＡ一ＰＲ一
的研究日益受到关注。
１ＰＡＲｙ的结构配体及作用机制Ｐ —
糖代谢无关。ＰＡＲ一Ｐ作为一种新的应激诱生的炎性调节器，在炎症发生过程中不仅调控促炎介质的合成，也可能影响抗炎介质产生，维持细胞促炎与抗炎反是
现另一种ＰＡＲ激动剂罗格列酮在心肌缺血再灌Ｐ一
注模型中能下调细胞因子的释放。
经发现人有两种ＰＡＲ一ｍＲＮＡ异构体，别为Ｐ７分ＰＡＲ７Ｐ一１和ＰＡＲ７Ｐ一２两种同源异构体。ＰＡＲＰ一１ＮＡ是由８个外显子编码，ＰｍＲＰＡＲ一２是由７个７
近５年来，揭示创伤后炎症反配体而被称为孤儿受Ｐ一体，近来发现ＰＡ的配体分天然型配体和合成型ＰＲ一配体两大类，然配体来源于饮食的游离脂肪酸及其天机体的代谢产物如氧化修饰低密度脂蛋白（ＬＩ）ＯＸＤ、

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在炎症性肠病中的表达及意义

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在炎症性肠病中的表达及意义窦晓坛;肖军华;郑萍【摘要】目的观察过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)在炎症性肠病(IBD)中的表达,探讨其可能的意义.方法采用免疫组织化学方法检测28例克罗恩病(CD)患者、38例溃疡性结肠炎(UC)患者及30例健康对照肠道组织中PPAR-γ蛋白的表达,并进一步分析PPAR-γ蛋白与IBD临床特征的关系.结果 PPAR-γ在UC患者中表达阳性率为34.21% (13/38),明显低于正常对照63.33%(19/30) 及CD患者60.71%(17/28)(P<0.05);PPAR-γ蛋白表达与UC疾病活动性明显相关(P<0.05),与UC严重程度、病变部位及CD临床特征无明显相关(P>0.05).结论PPAR-γ蛋白在UC肠道组织中表达降低,且与疾病活动性明显相关.提示PPAR-γ可能在UC发生、发展中发挥重要作用.%Objective To investigate the expression and clinical significance of PPAR-γ in intestinal tissue in p atients with IBD. Methods Twenty eight patients with Crohn's disease (CD) , thirty eight patients with ulcerative colitis (UC)and thirty normal controls were enrolled. Protein expression of PPAR-γ in IBD intestinal tissue and normal controls was determined by immunohistochemical staining, and its relationship with clinical characteristics was analyzed. Results Compared with normal controls and CD patiants, protein expression of PPAR-γ in intestinal tissue in UC patients was significantly decreased (34. 21% vs. 63. 33% and 60. 71% respectively, P＜0. 05) ; The expression of PPAR-γ was significantly related with disease activity in UC patients(P＜0. 05), but not related with severity of disease, site of lesions and CD clinicalcharacteristics. Conclusion Protein expression of PPAR-γ is low in UC patients, and was significant correlate with disease activity, which suggest that PPAR-γ may play an important role in the pathogenesis of UC.【期刊名称】《国际消化病杂志》【年(卷),期】2012(032)001【总页数】3页(P54-56)【关键词】PPAR-γ;结肠炎;溃疡性;克罗恩病;免疫组织化学【作者】窦晓坛;肖军华;郑萍【作者单位】200080,上海交通大学附属第一人民医院消化内科;200080,上海交通大学附属第一人民医院消化内科;200080,上海交通大学附属第一人民医院消化内科【正文语种】中文过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是配体激活的核转录因子，属类固醇激素/甲状腺素/维甲酸2型核受体超家族成员，有PPAR-α、γ和β/δ三种亚型。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在心肌梗死中的作用机制研究进展

基金项目：军委后勤保障部卫生局面上项目（１６ＢＪＺ２８）通信作者：孙赫，Ｅｍａｉｌ：７７３６９１０３９＠ｑｑ．ｃｏｍ过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在心肌梗死中的作用机制研究进展魏士雄　孙赫（吉林大学白求恩第一医院胸心外科，吉林长春１３００００）【摘要】过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲｓ）属于核激素受体家族的一员，是一类由配体激活的转录因子，包括ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ和ＰＰＡＲγ三种亚型。

ＰＰＡＲｓ已被证实具有调节血糖水平、脂质稳态、炎症发展和机体发育在内的多种功能，且能够在不同的组织和细胞中特异性表达。

既往研究已明确ＰＰＡＲｓ激动剂在治疗糖尿病和高脂血症中的重大作用，近来ＰＰＡＲｓ配体作为心血管疾病治疗靶点的潜在价值也引起了学者们的广泛关注。

现综述ＰＰＡＲｓ激动剂对心肌梗死情况影响的基础和临床研究进展，并对未来进一步的深入研究方向提出设想。

【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体；心肌梗死；血管生成；心肌细胞【ＤＯＩ】１０１６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４３９３４２０２１１２０１３ＡｃｔｉｏｎＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｉｎＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎＷＥＩＳｈｉｘｉｏｎｇ，ＳＵＮＨｅ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＢｅｔｈｕｎｅＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００００，Ｊｉｌｉｎ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＰＡＲｓ）ｂｅｌｏｎｇｔｏｎｕｃｌｅａｒｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙ．Ｔｈｅｙａｒｅｌｉｇａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｎｄｅｘｉｓｔｉｎｔｈｒｅｅｉｓｏｆｏｒｍｓ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲβ／δａｎｄＰＰＡＲγ．ＰＰＡＲｓｒｅｇｕｌａｔｅａｖａｒｉｅｔｙｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｂｏｄｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｅｙｅｘｈｉｂｉｔｔｉｓｓｕｅａｎｄｃｅｌｌｔｙｐｅｓｐｅｃｉｆｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．ＢｅｓｉｄｅｓｔｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｎｏｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｍｏｒｅｒｅｃｅｎｔｄａｔａｐｒｏｐｏｓｅｄｓｐｅｃｉｆｉｃＰＰＡＲｓｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＨｅｒｅｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｂａｓｉｃａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＰＰＡＲｓａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄｐｒｏｐｏｓｅｓｉｄｅａｓｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｉｎｄｅｐｔｈｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ１　背景急性心肌梗死具有高致死率，以冠状动脉血流减少及氧供不足等为特点，导致了以心脏缺血为特征的临床表现。

过氧化物酶增殖物激活受体γ与固醇调节元件结合蛋白-1c的研究进展

过氧化物酶增殖物激活受体γ与固醇调节元件结合蛋白-1c的研究进展彭亦【期刊名称】《医学信息：下旬刊》【年(卷),期】2011(024)005【摘要】非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）,从病理上分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化.国内外研究发现众多肥胖相关因子都与之相关,过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Proliferator-Activated Receptorγ,PPAR-γ）与固醇调节元件结合蛋白-1c （sterol regulatory element-binding protein-1,SREBP-1c）就是其中的两个重要的相关因子[1].【总页数】1页(P376-376)【作者】彭亦【作者单位】湖南省长沙市中南大学湘雅三医院传染科,410000【正文语种】中文【中图分类】R363【相关文献】1.非酒精性脂肪性肝病大鼠肝X受体α和固醇调节元件结合蛋白-1c的表达及意义[J], 艾正琳;陈东风;史洪涛;胡辂;王军2.柴胡人参药对对非酒精性脂肪性肝病大鼠法尼醇 X受体和固醇调节元件结合蛋白-1c表达的影响 [J], 肖铁刚;何道同;陈珺明;宋海燕;季光;王兵3.青蒿琥酯对非酒精性脂肪炎大鼠肝组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ和固醇调节元件结合蛋白-1c表达的影响 [J], 陈晶;李丽;叶月芳4.过氧化物酶增殖物激活受体γ与固醇调节元件结合蛋白-1c的研究进展 [J], 彭亦5.降脂颗粒对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝X受体α和固醇调节元件结合蛋白1c表达的影响 [J], 杨丽丽;王淼;柳涛;宋海燕;励冬斐;郑培永;刘平;季光因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

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００）结论Ａｓ抑制单核细胞源性巨噬细胞ＰＡＲＲ．５。ＧＥ可Ｐ７ｉＮＡ和蛋白的表达，浓度和时间依赖性。ｎ呈关键词：尿病；基化；氧化物酶体增殖物激活受体；糖糖过巨噬细胞；因表达基
ｐｓｄｔｉｅｅｔｃｎｅｔａｉｎｆＡＧＥｍｏｉｅｏｉｅｓｒｍｌｕｎ（ｏｅｏｄｆｒｎｏｃｎｒｔｓｏｆｏ — ｄｆｄｂｖｎｅｕａｂｍｉＡＧＥ— Ｓ（０ｍｇＬ，ｉＢＡ）５／１０ｍｇＬ，０／ｎ０／ｏｒｕｓＡ，ＣａｄＤｅｐｃｉｅｙ．ｐｅｓｏｆＡＲ０／２０ｍｇＬａｄ４０ｍｇＬｆｒｇｏｐＢ，ｎｒｓｅｔｌ）ＥｘｒｓｉｎｏｖＰＰ
和０８９００６Ｄ组０３３．２．９± ．３、，５ ±００６和０４ ± ００５较对照组明显降低（＜Ｏ０）不同时相点作用下，胞，１５．２；Ｐ．５。细
ＰＡＲ７ｍＲＮＡ和蛋白表达量１Ｐ２ｈ为０９８±００８和２８０．６、４ｈ为０７８．２．１．４．３ ±００３２．１ ±００３和１２８＋００６３．８＿．０、６ｈ－－为０５７００８和０８６００７、８ｈ为０３７００９和０４５００９较０ｈ时相点比较明显降低（Ｐ＜．６± ．２．７ ± ．３４．６ ± ．１．５ ± ．０；
ｉｕｔｒｄｈｍａｎｃｔｓｍａｒｐａｅｎｃｌｅｕｎｍｏｏｙｅ／ｃｏｈｇｓｕ
ＹＡＮＧ — ｏｇ，ＱｉｈｎＸＵａｇ。ＩＬｉｎ — ｉＱｉｎＳａｇｙ
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ＡｂｔａｔＯｂｅｔｅＴｏｉｖｓｉａｅｔｅｅｆｃｆｇｙｏｙａｉｎｅｄｐｏｕｔＡＧＥｓｎｔｅｅ — ｓｒｃ：ｊｃｉｖｎｅｔｇｔｈｆｅｔｏｌｃｓｌｔｏｎ — ｒｄｃｓ（）ｏｈｘｐｅｓｏｆｐｒｘｓｍｅｐｏｉｒｔｒａｔａｅｅｅｔｒ（ＰＡＲ丫ｎｃｌｕｅｕｎｍｏｏｙｅ／ｒｓｉｎｏｅｏｉｏｒｌｅａｏ —ｃｉｔｄｒｃｐｏ一Ｐｆｖ）ｉｕｔｒｄｈｍａｎｃｔｓ
加入ＡＧＥｓＢＡ的浓度不同分为Ａ组（０ｍｇＬ）Ｂ组（０／、组（０／、组（０／，外仅加 —Ｓ５／、１０ｍｇ［）Ｃ２０ｍｇＩ）Ｄ４０ｍｇＬ）另
１０ｍｇＬＢＡ的为对照组，组分别处理细胞２另用２０ｍｇＩ０／Ｓ各４ｈ，０／ＡＧＥｓＢＳ分别于０１、４３ — Ａ、２、６和４时处２８ｈ
理细胞，用ＲＴ— ＣＲ和Ｗｅｔｒｌｔ方法检测细胞ＰＰＡＲ７ｉＲＮＡ和蛋白的表达。结果细胞ＰＰ运ＰｓｅｎｂｏｎＡＲ７ｒＲＮＡｎ和蛋白的表达量Ａ组为０７７．４．２ ±００１和１２Ｏ００３Ｂ组０６５００９和１０９土００７Ｃ组０５７，３．６± ，３、，５± ．２．５．４、．２ ±００２
ｍａｒｐｈｇｅ（ｃｏａｓＴＨＰ１ｃｌｓ．ｅｈｏｓＴｈｅＴＨＰ－ｃｏａｅｆｅｅｔａｉｏｒ７ｒｘ－ｅｌ）Ｍｔｄ１ｍａｒｐｈｇｓｄ．ｆｒｎｉｔｎｇｆ２ｈｗｅｅｅ —
中图分类号：５７１Ｒ８．文献标识码：Ａ文章编号：０９０２（０８Ｏ一２４Ｏ１０ —１６２０）３Ｏ１一４
Ｅｆｅｔｆｇｙｏｙａｉｎｅ — ｏｃｓｏｘｅｓｏｆＰＰＡＲ￣ｆｃｓｏｌｃｓｌｔｏｎｄｐｒｄｕｔｎｅｐｒｓｉｎｏ＇
基础研究．
糖基化终产物对单核细胞源性巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活型受体，表达的影响），
杨启红，强，良毅徐司
摘要：研究糖基化终产物（Ｅ）单核细胞源性巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活型受体）ＰＡＲ，目的ＡＧｓ对，Ｐ）表（）达的影响。方法将Ａｓ牛血清白蛋白（Ｅ — Ｓ与佛波酯（ＭＡ）导分化７ＧＥ一ＡＧｓＢＡ）Ｐ诱２ｈ后的巨噬细胞共同孵育，按 Nhomakorabea维普资讯
中华老年心脑血管病杂志２００３月第１８年０卷第３期
ＣｈｒｔＨｅｒＢａｎＶｅｓｌｓＭａ０，ｏ１，．ｉＪＧｅｉｒａｔｒｉｓｅＤｉ，ｒ０Ｖｌ０Ｎｏ３ｎａ２８