第三章：缩合反应

O Ph CH CH2 COC2H5 + C2H5O CH(COOC2H5)2
CHCN + CH2 C2H5
KOH/MeOH CHCN 90~95℃ CN C CH2CH2CN 100% H5C2
O
CH3 + CH2 CHCOOCH3 O CH3 t BuOK/t BuOH CH2CH2COOCH3
(81%)
(91%)
Reformatsky的应用 • 合成-羟基羧酸酯 • 合成-羟基羧酸 • 醛、酮增长碳链的方法之一
R CHO + Br CHCOOC2H5 Zn/PhH/Et2O R CH CHCOOC2H5 OH R 还 原 CH CCOOC2H5 R CH2CHCHO
H2O
R 氧 化 CH2CHCH2OH
60%
定向醇醛(酮)缩合
• 醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作 用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用， • 醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与 另一分子醛、酮分子作用， • 醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐， 再与另一分子醛、酮作用。
LDA/THF C3H7COCH3 C3H7 -78℃ 1) CH3(CH2)2 2) H3O O C H
OLi C CH2
C3H7C CH2 CH(CH2)2CH3 65% O OH
CH3CH2CH2CHO + C6H5CH2CH CH O Si(CH3)3 1) TiCl4/CH2Cl2, -78℃ 2) H2O TsOH/PhH CH3CH2CH2CH CHCH2C6H5 OH CHO
CH3CH2CH2CH CCH2C 6H5 CHO
第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化反应
•Aldol缩合[醇醛(酮)缩合] •不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应) •芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合) •有机金属化合物的-羟烷基化
1、Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应)
在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到
(60%)
2.不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)
在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到 1,3-二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称 为Prins甲醛-烯加成反应2
CH2 + HCHO
R HO CH HCHO CH2 HO CH2
CH CH2 + 2 HCHO
Ar H + CH2 CH2 O
AlCl3
Ar CH2CH2OH
2、活性亚甲基化合物的-羟烷基化
活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生 羟乙基化反应。 eg:
H2C(COOC2H5)2 EtONa CH(COOC2H5)2 CH2 CH2 COOC2H5 /EtOH HC COOC H 2 5 O CH2CH2OH C2H5OH O COOC2H5 O
Grignard和Normant反应
Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物 (醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。
(C2H5)2O
R X + Mg
RMgX
Grignard试剂
R3 C C MgX
R1 R2
R3 C C X + Mg
THF R1 40~50℃ R2
Normant试剂
二、-卤烷基化反应
-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成 1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。 是Mannich反应的特殊例子。
3、Strecker(斯脱利格 )(氨基酸合成)反应
醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到-氨
基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker反
(95%)
除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 如：
CH3CHCOOC 4H9 Br (C 6H5)2 t + Mg + (C 6H5)2CO CH3 C CHCOOC 4H9 t OH THF CH3COOC 2H5 + LiN[Si(CH3)3]2 -78℃ LiCH2COOC 2H5 + HN[Si(CH3)3]2 C 6H5CHO + LiCH2COOC 2H5 THF C 6H5CH CH2COOC 2H5 -78℃ OH
Blanc氯甲基化反应：芳香化合物用甲醛、氯化氢及 ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反
应称为Blanc氯甲基化反应。
ArCH2Cl可转化为：ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链
三、-氨烷基化反应
1、Mannich反应：含有活泼氢原子的化合物和甲
CH3 C H O
CH3 CH CH2 C H + OH O
CH3CH CH2 CH
反应活性：酮<醛
O O CH3 C + H2C C CH3 CH3 H CH3 OH O Ba(OH)2
H3C C CH2 C CH3 CH3
I2或 3PO4 H O CHO
H3C C CH C CH3 71% H2O
羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称
为Aldol缩合反应。
O CH3 C H + CH2 H CH3
O 10% NaOH C H 5℃ OH O C H CH2 C H
机理
O CH3 C H + OH O + H2O H2O 快 O 慢 O CH2 C H + 快 OH O
CH3 CH CH2 C H
反应机理
R2NH + HCHO H2O + R2NCH2 R2NCH2OH H
R2N CH2
R'H + CH2NR2
亲电取代反应
R'CH2NR2 + H
用途 •制备C-氨甲基化产物 •Michael 加成的反应物 •转化(如亲核试剂置换) •制备多一个碳的同系物
2、Pictet-Spengler(皮克特-施彭格勒)反应
78%
Tollens缩合(羟甲基化反应)
含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3 等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原 子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。
稀 aOH N HCHO + CH3COCH3 40~42℃ COOH COOH CH2 CH COCH3 CH2 CH2 COCH3 H2O OH (45%)
OHC
(CH2)3 CH CHO 115℃ C3H7 C3H7
62%
CH3 NaOH CH3CH2CH C CHO CH3CH2CHO + (CH3)2CHCHO 25℃ OH CH3 NaOH (CH3)2CHCH C CHO CH3CH2CHO + (CH3)2CHCHO 80℃ CH3 NaOH H3C CHCH2CH CHCOCH3 CHCH2CHO + CH3COCH3 30℃ H3C H3C H3C
(89%)
二、-羰烷基化反应
Michael反应:活泼亚甲基化合物在碱催化作用下，和,-不 饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲
核亚甲基加成反应。
A CH2 A' +
C C A"
碱催化剂：醇钠(钾)、氢 氧化钠(钾)、金属钠砂、 氨基钠、氢化钠、哌啶、 三乙胺及季铵碱等。 催化剂量：0.1~0.3当量 应用：引进三个碳原子的 侧链；合成二环或多环不 饱和酮类
NaCN/EtOH/H2O Ph7~8,
2 C6H5CHO
C6H5C CHC6H5 O OH
(96.5%)
(CH3)2N CN/EtOH/H2O
CHO +
CHO OH
(CH3)2N
C CH O
N 2 O CHO S
C12H25.Br /磷 盐 酸
pH=8 r.t. 几 钟 分 O CH C OH O O
H2SO4 93℃ ,7h O (86%)
O
Na/BuOH/tol (89%) O O H2/CuCr2O4/EtOH 200~208℃ 压 ,加 CH2CH2CH2OH
(85%)
3.芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合反应)：
芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成羟基酮的反应称为安息香缩合反应。
CH3CHO + 4 HCHO HOCH2
Ca(OH)2
CH2OH C CH2OH + HCOOH (57%) CH2OH CaO H2O CH2OH + HCOOH CH2OH O
+ 5 HCHO O HOCH2 HOCH2
(85%)
Claisen-Schimidt反应
芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成,-不 饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应(产 物为E烯)。
A CH C C A" A' H
A、A'、A"为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团
机理
CH2(COOC2H5)2 + C2H5ONa CH(COOC2H5)2 Na O PhCH CH C OC2H5 + CH(COOC2H5)2 O Ph CH CH C OC2H5 CH(COOC2H5)2 C2H5OH O Ph CH CH C OC2H5 CH(COOC2H5)2
(80%)
4.有机金属化合物的-羟烷基化(Reformatsky反应)：
醛或酮与 -卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基 酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。