微RNA-133和心肌肥厚钙调磷酸酯酶控制的相互抑制(英文)
miRNA对心肌细胞肥大的调控作用及在心肌肥厚发病中的分子生物学作用机制研究进展
山东医药2020年第60卷第24期miRNA对心肌细胞肥大的调控作用及在心肌肥厚发病中的分子生物学作用机制研究进展朱贲贲，白在先,杨鹏杰内蒙古医科大学附属人民医院，呼和浩特010020摘要:心肌肥厚是由多种因素引起的心肌组织超负荷的适应性反应，为了维持心脏稳态及预防病理性心肌肥厚需要严格控制心肌细胞和非心肌细胞的信号通路。
微小RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,长度为19~25个核昔酸。
miRNA可通过调节细胞代谢、增殖、免疫反应等参与调节心肌肥厚的发生发展。
miRNA影响心肌肥厚的分子生物学机制是多途径的,其参与miRNA正调控或负调控心肌肥厚都是多方面、多靶点的。
关键词：微小RNA;心肌肥厚;心肌细胞;miRNA再表达疗法;miRNA抑制疗法doi佛0.3969/j.issn.1002-266X.2020.24.030中图分类号:R541文献标志码:A文章编号心肌肥厚是由多种因素引起的心肌组织超负荷的适应性反应，可分为生理性和病理性。
生理性心肌肥厚常见于儿童、运动员以及妊娠期妇女,疾病进展缓慢且具有可逆性。
病理性心肌肥厚多是由高血压、心肌梗死等引起的，是心脑血管事件的独立危险因素。
持续的病理性心肌肥厚最终可导致扩张性心肌病、心力衰竭和猝死。
微/J、RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,长度为19~25个核昔酸。
miRNA存在多种形式，最原始的Pri-miRNA,长度为300~1000个碱基。
Pri-miRNA经过一次加工后，成为Pre-miRNA 即microRNA前体,长度为70~90个碱基。
miRNA 在调控发育过程中具有抑制靶mRNA转录、翻译或者通过剪切靶mRNA促进其降解等重要作用。
近年来，因miRNA在生物过程中的调节作用及其在各类疾病(视网膜病症、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等)发生发展中的作用而被广泛研究[1]0在心血管系统中,miRNA控制各种细胞(如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等)的功能，并在肌肥厚、心肌梗死、心肌纤维化、心力衰竭、心律失常、炎症反应和动脉粥样硬化等疾病中起至关重要的作用。
3-Methyladenine
生物活性推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)激酶实验: [4]细胞试验: [2]动物实验: [5]不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）动物A (mg/kg) = 动物B (mg/kg) ×动物B的K m系数动物A的K m系数例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的K m系数（3），再除以大鼠的K m系数（6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。
大鼠剂量(mg/kg) = 小鼠剂量(22.4 mg/kg) ×小鼠的K m系数(3)= 11.2 mg/kg 大鼠的K m系数(6)1参考文献[1] Miller S, et al. Autophagy. 2010, 6(6), 805-807.[2] Hou H, et al. PLoS One. 2012, 7(4), e35665.view more化学数据点击下载3-Methyladenine (3-MA) (SDF格式文件)分子量149.15化学式C6H7N5CAS号5142-23-4稳定性3年-20℃粉状6个月-80℃溶于溶剂别名NSC 66389制备储备液客户使用Selleck 产品的实验数据(1)点击放大Be(2)-C human neuroblastoma cells were treated for 6, 24 and 48 h with 40 μM sulforaphane (SFN) and/or 10 mM3-methyladenine (3MA). 评级数据来源于方法细胞系浓度处理时间结果客户使用Selleck产品发表的文献(2)Dramatic antitumor effects of the dual mTORC1 and mTORC2 inhibitor AZD2014 in hepatocellular carcinoma.[ Liao H, et al. Am J Cancer Res 2015 ; 5(1):125-139 ]∙Autophagosome-Mediated EGFR Down-Regulation Induced by the CK2 Inhibitor Enhances the Efficacy ofEGFR-TKI on EGFR-Mutant Lung Cancer Cells with Resistance by T790M. [ So KS, et al. PLoS One 2014 ;9(12):e114000 ]∙3-Methyladenine (3-MA)（NSC 66389）, >99%【同义名】：(3-MA)（NSC 66389）【中文名】：3-甲基腺嘌呤订购信息：（原装进口，常备现货）产品描述：3-Methyladenine (3-MA, NSC 66389)是一种广泛应用的细胞自噬抑制剂，可以抑制PI3K活性，具有限制性抑制作用，对PI3K Vps34的抑制作用强于PI3Kγ，IC50分别为25 μM，60 μM[1]。
胃食管反流患者应用富马酸伏诺拉生片与雷贝拉唑肠溶胶囊的疗效及药物经济学评价
doi :10.3969/j.issn.1002-7386.2024.02.024·论著·胃食管反流患者应用富马酸伏诺拉生片与雷贝拉唑肠溶胶囊的疗效及药物经济学评价朱怀平 刘守珠 王健 刘娜作者单位:257000 山东省东营市东营区人民医院消化内科通信作者:刘守珠 E⁃mail:185********@ 【摘要】 目的 探讨富马酸伏诺拉生片与雷贝拉唑肠溶胶囊治疗胃食管反流的效果及药物经济学情况。
方法 选取2018年2月至2021年10月进行胃食管反流症治疗的2000例患者,等分法将患者分为对照组和研究组,每组1000例。
对照组采用雷贝拉唑肠溶胶囊治疗,研究组采用富马酸伏诺拉生片治疗。
比较2组患者胃食管反流治疗效果、基础酸排出量及不良反应发生率,2组成本⁃效果比等指标。
结果 研究组患者治疗有效率显著高于对照组(P <0.05);研究组基础酸排出量显著小于对照组(P <0.05);研究组临床症状包括反流、腹痛、反酸、嗳气消失时间较对照组短(P <0.05),研究组不良反应发生率显著小于对照组(P <0.05);雷贝拉唑肠溶胶囊的经济性高于富马酸伏诺拉生片。
结论 富马酸伏诺拉生片在治疗胃食管反流中的疗效、基础酸排出量及不良反应发生率等方面的效果均优异于雷贝拉唑肠溶胶囊,但根据药物经济学成本⁃效果分析显示雷贝拉唑肠溶胶囊的药物经济学价值更高。
【关键词】 富马酸伏诺拉生片;雷贝拉唑肠溶胶囊;胃食管反流;药物经济学【中图分类号】 R 571 【文献标识码】 A 【文章编号】 1002-7386(2024)02-0264-03Pharmacoeconomics and efficacy of Vonoprazan Fumarate tablets versus Rabeprazole enteric⁃coated capsules in patients with gastroesophageal reflux ZHU Huaiping ,LIU Shouzhu ,WANG Jian ,et al.Department of Gastroenterology ,Dongying District People ’s Hospital ,Shandong ,Dongying 257000,China【Abstract 】 Objective To compare the efficacy and pharmacoeconomics of Vonoprazan Fumarate tablets versus Rabeprazole enteric⁃coated capsules on the treatment of gastroesophageal reflux.Methods A total of 2,000patients with gastroesophageal reflux disease in our hospital from February 2018to October 2021were selected.They were randomly divided into control group and study group ,with 1,000cases per group.Patients in the control group were medicated by Rabeprazole enteric⁃coated capsules ,and those in the study group were medicated by Vonoprazan Fumarate tablets.The therapeutic effect on gastroesophageal reflux ,basal acid output ,incidence of adverse events ,cost⁃effectiveness ratio of the two groups were compared.Results The treatment effective rate in the study group was significantly higher than that of the control group (P <0.05).The basal acid output in the study group was significantly lower than that of the control group (P <0.05).The disappearance time of regurgitation ,abdominal pain ,acid regurgitation and belching in the study group was significantly shorter than that of the control group (P <0.05).The incidence of adverse events in the study group was significantly lower than that of the control group (P <0.05).The pharmacoeconomic cost⁃effectiveness of Rabeprazole enteric⁃coated capsules was significantly higher than that of Vonoprazan Fumarate tablets.Conclusion Vonoprazan Fumarate tablets are superior to Rabeprazole enteric⁃coated capsules on the treatment of gastroesophageal reflux in the therapeutic efficacy ,basal acid output and lower incidence of adverse events.However ,the pharmacoeconomic cost⁃effectiveness of Rabeprazole enteric⁃coated capsules is significantly higher than that of Vonoprazan Fumarate tablets.【Key words 】 Vonoprazan Fumarate tablet ;Rabeprazole enteric⁃coated capsule ;gastroesophageal reflux ;pharmacoeconomics 胃食管反流病为临床中较为常见的上消化道疾病,直接病因为患者胃食管腔过度接触(或暴露于)胃液导致患者出现食管黏膜损伤[1]。
常用化疗药物缩写大全
常用化疗药物缩写大全2015年08月28日A英文名简写名中文名Aclacinomycin ACLA阿克拉霉素Alemtuznmab阿来组单抗,抗CD52嵌合抗体All-trans retinoic acid ATRA,RA全反式维甲酸,维A酸Aminoglutethimide AG氨基导眠能,氨鲁米特,氨苯哌酮Anastrozole,Arimidex瑞宁得,阿纳托唑,阿那曲唑Arsenic trioxide AS2O3三氧化二砷Asparaginase L-ASP门冬酰胺酶B英文名简写名中文名Bevacizumab,Avastin BEV抗血管内皮生长因子单克隆嵌合抗体Bicalutamide,Casodex比卡鲁胺Bleomycin BLM博来霉素Busulfan,Myleran BUS,BSF白消安,马利兰C英文名简写名中文名Calichcamicin人源化抗CD33单克隆抗体Camptothecin CPT喜树碱Carboplatin,Paraplatin CBP卡铂Carmofur HCFU卡莫氟,嘧福禄Carmustine BCNU卡莫司汀,卡氮芥Chlorambucil,Leukeran CLB苯丁酸氮芥,痛可宁Cisplatin DDP、顺铂CDDP2-氯脱氧腺苷,克拉屈滨Cladribine,2-chlorooxyadenosine CDA,2-CdAColchicine COL秋水仙碱Colchicine amide COLM秋水仙酰胺Compound Diphenoxylate Tablets苯乙哌啶Cyclocytidine CCY环胞苷,安西他滨Cyclophosphamide CTX环磷酰胺Cytarabine,Cytosine arabinoside Ara-C阿糖胞苷D英文名简写名中文名Dacarbazine DTIC达卡巴嗪,氮烯咪胺Dactinomycin,Actinomycin D ACD放线菌素D,更生霉素Daunorubicin DNR柔红霉素,正定霉素Dexamethasone DXM地塞米松Dexrazoxane右雷佐生Diphenhy dramine苯海拉明Doxorubicin,Adriamycin ADM阿霉素,多柔比星E英文名简写名中文名Elemene Emulsion榄香烯乳Epirubicin,Epidoxorubicin EPI表阿霉素,表柔比星Estramustine EM癌腺治,雌二醇氮芥,雌莫司汀Etoposide VP-16足叶乙苷,鬼臼乙叉甙,依托泊苷,足叶已甙Exemestane EXE依西美坦,艾罗美新F英文名简写名中文名Femara,Letrozole LTZ来曲唑Floxuridine FUDR5-氟脱氧尿苷,氟尿苷Fludarabine FA氟达拉宾Fluorouracil,Fluoracil5-Fu氟尿嘧啶Flutamide,Eulexin氟硝丁酰胺,缓退瘤Folic acid叶酸Ftorafur,Tegafur FT207替加氟,喃氟啶,呋氟尿嘧啶FudR氟苷G英文名简写名中文名Gemcitabine,Gemzar GEM健择,双氟胞苷,吉西他滨Gemtuzumab Ozogamicin, Mylotarg TM CMA-676卡奇霉素,吉妥组单抗,人源化抗CD33嵌合抗体卡奇霉素免疫复合物Glivec,Imatinib STI571格列卫,甲磺酸伊马替尼H英文名简写名中文名Homoharringtonine高三尖杉酯碱Human granulocyte colony stimulatingfactorG-CSF重组粒细胞集落刺激因子Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor GM-CSF 重组巨噬细胞粒细胞集落刺激因子Hydrocortisone氢化可的松Hydroxycamptothecin HCPT羟基喜树碱,羟喜树碱Hydroxyurea,Hydroxycarbamide HU羟基脲I英文名简写名中文名Idarubicin IDA去甲氧柔红霉素Ifosfamide Ifosphamide IFO异环磷酰胺Interferon IFN干扰素Interferon alfa IFNαα-干扰素Interferon-βIFN-ββ-干扰素Interlukin2rIL-2白细胞介素2 Iressa,Gefitinib ZD1839易瑞沙Irinotecan CPT-11依利替康L英文名简写名中文名Leucovorin,Calcium folinate CF,LV亚叶酸钙Leuprolide瘤破利得,醋酸亮丙瑞林Leuprolide depot瘤破利得库Liposomal Doxorubicin阿霉素脂质体Lomustine CCNU洛莫司汀,环已亚硝脲Loperamide,Imodium洛哌丁胺,易蒙停,氯苯呱酰胺M英文名简写名中文名HN2盐酸氮芥,氮芥Mechlorethamine,Mustine,ChlormethineMegace MA甲地孕酮Melphalan美法仑Melphalan,Alkeran MEL苯丙氨酸氮芥Mesna美司钠Methotrexate MTX甲氨蝶呤Methylprednisone MPED甲基强的松Mitomycin MMC丝裂霉素Mitoxantrone,Novantrone MIT,NVT米托蒽醌Mitramycin MTH光辉霉素N英文名简写名中文名Nilutamide尼鲁特米Nimustine ACNU尼莫司汀,嘧啶亚硝脲Nocardia rubra cell wall skeleton N-CWS胞必佳,红色诺卡氏菌细胞壁骨架O英文名简写名中文名Oxaliplatin L-OHP、OXA草酸铂,奥沙利铂P英文名简写名中文名Pemetrexed,Alimta阿灵达Pingyangmycin PYM平阳霉素Prednisone PED,PDN强的松,泼尼松Procarbazine PCB,PCZ甲基苄肼Provera MPA甲孕酮,乙酸甲羟孕酮R英文名简写名中文名Raltitrexed,Tomudex雷替曲塞Retinoic acid RA维甲酸Rituximab,Rituxan,Mabthera美罗华,利妥昔单抗T英文名简写名中文名Tamoxifen TAM三苯氧胺Taxol,Paclitaxel TAX,PTX紫杉醇,泰素Taxotere,Docetaxel DOC多西紫杉醇,泰索帝Temozolomide,Temodal TEM,TMZ替莫待尔Teniposide VM-26替尼泊苷，威猛Thalidomide沙利度胺,反应停Topotecan TPT拓扑替康Trastuzumab,Herceptin赫赛汀Tumor Necrosis Factor TNF肿瘤坏死因子U英文名简写名中文名Uracil UFT优福定V英文名简写名中文名Vinblastine VLB长春花碱,长春碱Vincristine,Oncovin VCR长春新碱Vindesin VDS长春地辛Vinorelbine NVB长春瑞滨X英文名简写名中文名Xeloda,Capecitabine Cap BOF-A2希罗达,卡培他滨,氟嘧啶氨甲酸酯Z英文名简写名中文名Zoladex,Goserelin depot诺雷德库,戈舍瑞林。
基于TGF-β1
㊃心血管专栏㊃[收稿日期]2022-11-11[基金项目]河北省自然科学基金精准医学联合基金培育项目(H 2021206141);河北医科大学大学生创新性实验项目(U S I P 2022119)[作者简介]张诺琪(2001-),女,河北张家口人,河北医科大学基础医学院学生,从事临床医学学习㊂*通信作者㊂E -m a i l :w a n g y a l i n g81@163.c o m 基于T G F -β1/S m a d s 信号通路的m i R N A 在心肌纤维化的研究进展张诺琪1,于国慧1(综述),王亚玲2*(审校)(1.河北医科大学基础医学院2020级临床医学3大班,河北石家庄050017;2.河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000) [摘要] 心肌纤维化(m y o c a r d i a l f i b r o s i s ,M F )是多种心血管疾病终末阶段的主要病理表现,转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r -β1,T G F -β1)/S m a d s (d r o s o p h i l am o t h e r s a g a i n s t d e c a p e n t a p l e g i c )信号通路的异常激活广泛参与纤维化疾病的发生,是导致心肌纤维化的关键通路;微小R N A (m i c r o R N A ,m i R N A )是一类内源性小分子非编码R N A ,具备调控功能,主要在转录后水平调控基因的表达㊂现有研究已表明,m i R N A 是影响T G F -β1/S m a d s 信号转导的重要调节因子,深入阐明T G F -β1/S m a d s 信号通路相关的m i R N A 在心肌纤维化中的调控机制,可以为预防㊁诊断及治疗心肌纤维化提供新的研究思路㊂[关键词] 心内膜心肌纤维化症;微R N A s ;T G F -β1/S m a d s 信号通路 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2024.01.017 [中图分类号] R 542.23 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)01-0089-05心肌纤维化(m yo c a r d i a l f i b r o s i s ,M F )是多种心血管系统疾病发展到终末阶段的常见病理改变,其特征为心脏成纤维细胞异常激活分化为肌成纤维细胞㊁细胞外基质合成与降解间的平衡被打破㊁胶原纤维沉积过多且排列紊乱㊁各种胶原成分比例失调等,它不仅可以引起心脏舒缩功能显著减弱或不协调,还可能造成心脏发生结构重构和电重构,心脏功能减退加剧,最终诱导心律失常㊁心力衰竭等发生,是人类生命健康面临的巨大威胁之一,M F 的生物标志物及相关治疗靶点也是当下研究的热点之一[1]㊂M F 的出现可能与多种信号通路的异常激活密切相关,其中转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r -β1,T G F -β1)/S m a d s (d r o s o p h i l a m o t h e r s a g a i n s td e c a p e n t a p l e gi c )通路被认为是影响M F 的经典通路,其激活可以触发纤维化相关基因的过表达[2]㊂微小R N A (m i c r o R N A ,m i R N A )是一种主要在转录后水平调控基因表达的单链小分子非编码R N A ,普遍参与机体的病理及生理过程㊂近年来许多研究成果表明,m i R N A 广泛地参与了M F的发生与发展过程[3]㊂由于m i R N A 的功能及机制复杂,全面深入了解m i R N A 的作用非常必要,本文重点关注M F 发生发展过程中T G F -β1/S m a d s 信号通路相关m i R N A 的作用机制,并就研究现状及最新进展作简要综述㊂1 T G F -β1/S m a d s 信号通路T G F -β1是转化生长因子β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r -β,T G F -β)三种亚型之一,它在M F 发展中发挥着最重要的作用㊂S m a d s 蛋白位于T G F -β家族的下游,是T G F -β家族的直接作用底物,参与T G F -β1信号转导的S m a d s 蛋白有S m a d 2/3/4/7㊂T G F -β1/S m a d s 信号转导途径为:T G F -β1活化后首先识别并结合细胞表面的转化生长因子β受体(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r -βr e c e p t o r ,T G F βR )Ⅱ,然后结合T G F βRⅠ的丝氨酸/苏氨酸激酶区并使其发生磷酸化,T G F -β1㊁T G F βRⅡ㊁T G F βRⅠ形成稳定的异源三聚体,异源三聚体募集并磷酸化下游的S m a d 2/3将信号传导至细胞质内,磷酸化的S m a d 2/3与S m a d 4在胞质结合形成稳定复合物,并转移到细胞核,在核内调控特定基因的转录㊂T G F βR Ⅲ㊁S m a d 7是T G F -β1介导S m a d s 通路的负向调控因子,能够减弱信号转导强度[4]㊂T G F -β1/S m a d s 通路对心脏的生理及病理过程具有调节作用,在M F 进程中的作用至关重要㊂㊃98㊃第45卷第1期2024年1月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .1J a n . 2024T G F-β1/S m a d s信号转导途径激活,诱导心肌细胞凋亡,激活成纤维细胞并促使其转化为肌成纤维细胞,内皮细胞表型及功能改变转分化为间质细胞,同时刺激细胞上调纤维化相关基因表达,基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e s,MM P s)表达降低,其抑制剂(t i s s u e i n h i b i t o r o f m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s,T I M P)呈相反趋势表达,细胞外基质异常增加,胶原过度沉积且成分比例失调[5]㊂最新研究发现扩心方可能通过抑制T G F-β1/S m a d2信号通路改善扩张型心肌病大鼠M F[6],基于T G F-β1/S m a d s信号通路逆转M F可能成为未来研究的重要方向㊂2m i R N Am i R N A是一类单链小分子非编码R N A,由内源基因编码,长度约22个核苷酸㊂多重因素影响下,R N A聚合酶Ⅱ作用于细胞核内编码m i R N A的基因,使其转录形成原始m i R N A(p r i-m i R N A),接着经R N a s eⅢ酶D r o s h a剪切,形成前体m i R N A (p r e-m i R N A),在核孔转运蛋白E x p o r t i n5的识别与转运作用下,p r e-m i R N A通过核孔复合体进入细胞质,经R N a s eⅢ酶D i s e r剪切形成长约22b p的双链m i R N A[7]㊂双链m i R N A的引导链参与了R N A 诱导沉默复合体(R N A-i n d u c e d s i l e n c i n g c o m p l e x, R I S C)的形成,与m R N A的3'U T R特定序列依照碱基互补配对原则相结合,在转录后水平抑制靶标m R N A翻译或者影响m R N A的稳定性,从而对基因表达进行负向调节,随从链则立即降解,这就是m i R N A在生物体内的经典作用机制,新的研究发现随从链也可能作为功能链发挥重要作用㊂此外, m i R N A还存在多种非经典作用机制,如结合其他功能蛋白㊁直接参与基因的转录过程㊁促进蛋白质表达㊁对线粒体相关基因m R N A进行靶向调控等[8]㊂近年来越来越多的研究表明,m i R N A在M F病理过程中发挥着不可忽视的调控作用,有望成为改善M F的新靶点[3]㊂3T G F-β1/S m a d s信号通路相关的m i R N A在心肌纤维化中的作用多种m i R N A通过直接或间接途径参与T G F-β1/S m a d s信号通路,对心肌纤维化的发生发展具有重要调控意义(图1)㊂图1m i R N A在T G F-β1/S m a d s信号通路介导的心肌纤维化中的作用正常箭头表示激活作用及核转位;T型箭头表示抑制作用3.1 m i R N A-21 在体外培养的心肌成纤维细胞中,过表达m i R N A-21能明显提高成纤维细胞的活力,且T G F-β1表达量大幅提升[9];用T G F-β1处理心肌成纤维细胞后,m i R N A-21表达明显增多[10]㊂m i R N A-21与T G F-β1之间存在相互促进的循环,这可能是加快M F进程的重要原因㊂将m i R N A-21模拟物转染至T G F-β1处理的心脏成纤维细胞,促进了T G F-β1对S m a d7的抑制作用,S m a d2和S m a d3的磷酸化水平进一步增加[11]㊂用血管紧张素Ⅱ(a n g i o t e n s i nⅡ,A n g-Ⅱ)处理m i R N A-21敲除小鼠的心脏成纤维细胞,T G F-β和p-S m a d2/3的表达减少,抑制m i R N A-21能够减弱A n g-Ⅱ诱导的T G F-β/S m a d s信号转导[12]㊂孟华等[13]通过数据库预测发现,m i R N A-21-5p可与S m a d7的3'U T R区结合,在调控S m a d7表达方面具有潜在的功能;进一步检测表明,m i R N A-21-5p过表达组S m a d7的m R N A及蛋白质含量均显著下调㊂朱参战等[9]利用双荧光素酶报告基因检测证实,m i R N A-21-5p对S m a d7具有靶向调控作用,m i R N A-21-5p通过靶向抑制心肌成纤维细胞S m a d7的表达而促进胶原沉积和心脏纤维化过程;此外,m i R N A-21-5p对心肌成纤维细胞的促纤维化作用可以因为S m a d7的过表达而发生逆转㊂通过下调T G F-β1/S m a d s信号通路负调节因子S m a d7蛋白的表达进而实现对该通路的激活,提高心脏成纤维细胞的活力,促进其增殖和迁移,最终导致M F,这可能是m i R N A-21-5p 发挥作用的重要方式之一㊂m i R N A-21还能通过下调T G F-β1信号的负调控因子WW结构域蛋白1使T G F-β1/S m a d2信号通路激活,从而显著提高了心脏成纤维细胞的增殖能力[14]㊂上述研究一致表明,m i R N A-21在提高心肌成纤维细胞的增殖和迁移等能力㊁推动M F发生发展过程中发挥重要作用,㊃09㊃河北医科大学学报第45卷第1期激活T G F-β1/S m a d s信号通路可能是m i R N A-21促使成纤维细胞发挥生物学作用的重要靶途径㊂m i R N A-21也可作用于心肌细胞参与M F,但目前仍存在争议㊂在缺氧处理不同时间的心肌细胞中,m i R N A-21㊁T G F-β1㊁S m a d3表达均增高,且m i R N A-21与T G F-β1/S m a d3存在显著正相关;在缺氧心肌细胞中过表达m i R N A-21后,T G F-β1和S m a d3表达明显升高,抑制m i R N A-21表达得到相反的结果[15]㊂由这一结果推测m i R N A-21可能通过激活T G F-β1/S m a d3通路诱导心肌细胞凋亡,刺激心脏进行瘢痕修复,生成大量胶原纤维,同时高表达的T G F-β1也可通过旁分泌激活心脏成纤维细胞,与前述m i R N A-21的促纤维化作用相一致㊂但史东东等[16]研究表明,m i R N A-21-5p通过靶向下调T G F-β1的表达水平,增加心肌细胞存活率并抑制其凋亡,具有保护心脏的作用,袁媛等[17]㊁范丽等[18]的研究也认为m i R N A-21能够改善心肌细胞的损伤㊂动物实验同样表明,m i R N A-21具有调控M F 的作用㊂m i R N A-21抑制剂能够有效减轻缺血/再灌注损伤后的心脏重塑[19]㊂使用柯萨奇病毒B3诱导小鼠慢性病毒性心肌炎心肌纤维化模型,较模型组而言,m i R N A-21抑制剂组T G F-β1蛋白的心脏表达量明显降低,S m a d7蛋白表达量显著升高,M F 程度降低,心脏功能得到有效改善[20]㊂结扎小鼠左冠状动脉前降支建立心肌梗死模型,向小鼠心肌注射m i R N A-21抑制剂,S m a d2和S m a d3的磷酸化水平下降,改善了心肌梗死后的纤维化[11]㊂m i R N A-21与T G F-β1/S m a d s通路之间存在复杂的交互作用,上述研究有助于深入理解M F的发病机制,并为抗纤维化的临床治疗提供理论指导作用㊂但目前仍未完全阐明M F过程中m i R N A-21发挥作用的生物学机制,还需要进一步研究证明㊂3.2 m i R N A-195大鼠心肌梗死模型中,m i R N A-195㊁T G F-β1㊁S m a d3表达水平显著升高,S m a d7表达降低;m i R N A-195拮抗剂处理后,T G F-β1/ S m a d s信号通路被抑制,纤维化程度有所改善[21]㊂m i R N A-195过表达的原代心肌细胞的培养基中, T G F-β1浓度显著升高,用该培养基处理成纤维细胞后,其S m a d2/3蛋白磷酸化水平明显增加,同时纤维化相关基因表达上调[22]㊂由此推测m i R N A-195的作用机制之一可能为:m i R N A-195促进心肌细胞分泌T G F-β1,T G F-β1作用于成纤维细胞激活T G F-β1/S m a d s信号通路发挥一系列生物学效应,进而调控大鼠心肌梗死后M F的发生发展㊂D i n g 等[23]通过体内体外实验证实,抑制m i R N A-195-5p 可以抑制内皮间质转化,能够有效减轻糖尿病性心肌病大鼠的M F程度,其机制可能与m i R N A-195-5p对s m a d7的靶向作用有关;在高糖处理的内皮细胞中过表达m i R N A-195-5p的同时引入T G F-β1/ S m a d s通路的抑制剂,内皮间质转化被抑制,反向证明m i R N A-195-5p通过T G F-β1/S m a d s信号发挥对M F的调节作用㊂m i R N A-195可以通过多种途径调节M F的发生,T G F-β1/S m a d s信号通路的激活可能是它发挥作用的机制之一,更多机制还需更深入的研究㊂3.3 m i R N A-199为使T G F-β1/S m a d3信号通路处于激活状态,用A n g-Ⅱ刺激分离培养的小鼠心肌成纤维细胞,发现m i R N A-199a转录本㊁m i R N A-199a-3p㊁-5p的表达均上调;S m a d3抑制剂处理后, m i R N A-199a转录本㊁m i R N A-199a-3p㊁-5p表达均显著降低[24]㊂将m i R N A-199a-3p模拟物瞬时转染至体外培养的心肌成纤维细胞,细胞纤维化相关基因m R N A和蛋白质均呈现高表达状态,作用机制可能为m i R N A-199a-3p通过靶向抑制S m a d1表达,提高S m a d3磷酸化水平,发挥促纤维化作用[25]㊂过表达m i R N A-199a-5p也能发挥同样的作用,它可以靶向抑制沉默信息调节因子1表达,使其无法发挥去乙酰化功能,加剧S m a d3乙酰化程度,同时上调S m a d3磷酸化水平,增强T G F-β1/S m a d3信号,促进M F发展[24]㊂m i R N A-199a-3p,-5p可以加强T G F-β1/S m a d s信号转导,从而刺激胶原纤维形成,而T G F-β1/S m a d s信号通路的激活又可以提高m i R N A-199a-3p,-5p的表达,形成正反馈循环,进一步加重了M F程度㊂在高血压大鼠心脏重构过程中,m i R N A-199b-5p㊁T G F-β1㊁S m a d3表达量显著升高,用药物贝那普利干预后,表达量下降,心脏重构程度减轻,提示m i R N A-199b-5p与T G F-β1/S m a d s通路之间的潜在作用[26]㊂研究人员证实,m i R N A-199b-5p在心肌成纤维细胞的细胞核中高度表达,核m i R N A-199b-5p可以在体内外激活细胞周期依赖蛋白9表达,而细胞周期依赖蛋白9诱导S m a d3接头的磷酸化,这对于T G F-β1/S m a d s信号的完全激活是不可或缺的[27]㊂所以,在心脏重塑过程中T G F-β1/ S m a d3信号转导很可能介导了m i R N A-199b-5p诱导纤维化相关基因表达的作用㊂目前就m i R N A-199在M F发生发展㊁诊断治疗的关系的研究仍然不完善,还需要进一步的研究㊂3.4m i R N A-23 心房颤动患者右心耳组织中, m i R N A-23和T G F-β1表达水平均大幅提高,且二者表达呈正相关[28],对m i R N A-23进行基因干扰能㊃19㊃河北医科大学学报第45卷第1期够降低T G F-β的表达,显著改善风湿性心脏病大鼠M F的严重程度[29]㊂另一研究发现,小鼠脓毒症模型中,心肌组织m i R N A-23b表达水平上调,T G F-β1/S m a d2/3信号通路激活,加入m i R N A-23b抑制剂阻止了脓毒症诱导的T G F-β1和S m a d2/3的高表达,作用机制可能为m i R N A-23b靶向抑制T G F-β1/S m a d2/3信号通路的转录抑制因子来促进T G F-β1/S m a d2/3信号通路的激活,从而介导脓毒症晚期心脏纤维化重塑[30]㊂杨真祯等[31]发现,在分离培养的人心房肌成纤维细胞中,成纤维细胞的活力㊁增殖能力㊁迁移能力不因为m i R N A-23b-3p 的过表达而发生显著变化,但会导致纤维化相关基因的表达大幅上调;m i R N A-23b-3p可与T G F-βR Ⅲ特定位点靶向结合抑制其表达,无论是沉默T G FβRⅢ还是过表达m i R N A-23b-3p均能使纤维化相关蛋白表达水平明显升高以及S m a d3磷酸化水平大幅上调,提示m i R N A-23b-3p通过靶向抑制T G F-β1/S m a d s信号通路的负调控因子T G F-βRⅢ,从而激活该通路,促进胶原沉积和心脏纤维化过程㊂有关m i R N A-23与M F的研究尚不全面, m i R N A-23在M F的发生发展中具体发挥的作用及其重要性还有待进一步的探讨㊂3.5其他m i R N A m i R N A-125b在心肌成纤维细胞过表达后,与纤维化有关的基因表达水平显著升高,T G F-β1/S m a d s通路相关蛋白T G F-β1的表达水平及S m a d2/S m a d3蛋白磷酸化水平均有明显上调,这些结果提示,m i R N A-125b对心肌成纤维细胞的一系列调控作用可能是通过T G F-β1/S m a d s通路实现的[32]㊂m i R N A-10a过表达可促进心房组织T G F-β1表达㊁降低S m a d7表达从而激活T G F-β1/ S m a d s信号通路,提升了心脏成纤维细胞的增殖能力并加速心房颤动诱导的心脏纤维化[33]㊂制备急性心肌梗死大鼠模型并上调m i R N A-208a在模型大鼠体内的表达,发现T G F-β1㊁S m a d2㊁S m a d3表达异常升高,沉默m i R N A-208a得到相反结果,提示m i R N A-208a对T G F-β1/S m a d s通路的调节作用[34]㊂在小鼠心肌成纤维细胞转染m i R N A-140-5p 模拟物后,S m a d s依赖的T G F-β1信号通路相关蛋白T G FβRⅠ明显下调㊁S m a d2磷酸化程度降低㊁S m a d7的表达明显增加,m i R N A-140-5p能够靶向作用于T G FβRⅠ抑制T G F-β1/S m a d s信号降低纤维化程度[35]㊂在缺氧条件下培养的心肌成纤维细胞中,m i R N A-130a过表达能够下调T G FβRⅠ表达㊁减弱S m a d3磷酸化程度,且T G FβRⅠ是m i R N A-130a的靶基因,m i R N A-130a靶向作用于T G FβRⅠ抑制T G F-β1/S m a d s信号转导,阻碍了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化,从而发挥抗纤维化特性[36]㊂m i R N A-126能够使心肌梗死大鼠T G F-β1㊁S m a d2和S m a d3相对表达量显著降低,阻断T G F-β1/S m a d s信号的促纤维化作用[37]㊂大鼠心梗模型显示,m i R N A-1908过表达后T G F-β1和S m a d2/3的表达被抑制,从而显著改善了心脏功能㊁降低M F程度,可能机制为m i R N A-1908通过靶向T G F-β1抑制T G F-β1/S m a d s通路的激活改善M F[38]㊂4展望M F是多种心血管疾病发展到一定阶段的共同病理变化,发病机制纷繁复杂,目前对其了解尚不全面,缺乏有效的治疗手段与措施㊂关于m i R N A的研究已在M F发生机制等方面获得了重大突破,从表观遗传学角度丰富了M F的发病机制,有可能是疾病的生物学标志物和潜在治疗靶点㊂而T G F-β1/S m a d s通路被认为是影响M F的经典信号通路,广泛参与了M F发展过程㊂m i R N A是影响T G F-β1/S m a d s信号转导的重要调节因子,两者之间存在着精细复杂的调节,但作用机制尚未完全明确,部分存在争议,在今后的研究中需要更深入的探索㊂多项动物实验表明,调节T G F-β1/S m a d s信号通路相关m i R N A的表达能够在一定程度上改善心肌纤维化,m i R N A很可能成为治疗心肌纤维化的干预靶点,但目前缺乏临床证据的支持㊂尽管如此,这些发现仍为M F的早期诊断㊁精准治疗和良好预后指明新的道路,利用m i R N A预测疾病,通过调控m i R N A进而调控T G F-β1/S m a d s通路实现有效抑制M F的发生发展,从而改善患者预后㊁提高患者生命质量,这将是未来心血管药物研发的一个重要的发展方向㊂有理由相信随着研究的深入和技术的发展,M F的治疗有望实现开创性突破㊂[参考文献][1] T r a v e r s J G,T h a r p C A,R u b i n o M,e t a l.T h e r a p e u t i c t a r g e t sf o rc a r d i a cf i b r o s i s:f r o m o l ds c h o o l t on e x t-g e n[J].JC l i nI n v e s t,2022,132(5):e148554.[2]杨萍芬,牛艳芬.T G F-β1/S m a d信号通路在组织纤维化中的研究进展[J].国际药学研究杂志,2019,46(10):738-744.[3]王峰,闫欣欣,张茜,等.微小R N A介导心肌纤维化信号通路的研究进展[J].生命的化学,2021,41(2):231-236. [4]陈希琦,张晓双,周永坤,等.T G F-β1/S m a d s信号通路在纤维化疾病中的研究进展[J].中国中西医结合外科杂志,2021,27(2):351-354.[5] F r a n g o g i a n n i s N G.C a r d i a c f i b r o s i s:C e l l b i o l o g i c a lm e c h a n i s m s,m o l e c u l a r p a t h w a y s a n d t h e r a p e u t i co p p o r t u n i t i e s[J].M o lA s p e c t sM e d,2019,65:70-99.㊃29㊃河北医科大学学报第45卷第1期[6]吴琼,董艺丹,王佑华,等.扩心方通过调节T G F-β1/S m a d2通路改善扩张型心肌病大鼠心肌纤维化[J].世界科学技术-中医药现代化,2022,24(1):243-251.[7]J i n W,W a n g J,L i uC P,e t a l.S t r u c t u r a l b a s i s f o r p r i-m i R N Ar e c o g n i t i o nb y d r o s h a[J].M o l C e l l,2020,78(3):423-433.[8]李潇凡,耿丹丹,毕瑜林,等.m i R N A的非经典作用机制研究进展[J].生物技术通报,2022,38(12):1-10.[9]朱参战,王新宏,刘昕,等.微小R N A-21-5p靶向S m a d7调控转化生长因子-β1诱导心肌纤维化促进房颤的发生[J].临床内科杂志,2019,36(7):485-489.[10]徐华.m i R-21靶向调控J a g g e d1促进心肌纤维化[D].南昌:南昌大学,2018.[11] Y u a n J,C h e nH,G eD,e t a l.M i r-21p r o m o t e s c a r d i a c f i b r o s i sa f t e r m y o c a r d i a li n f a r c t i o n v i a t a r g e t i n g S m a d7[J].C e l lP h y s i o l B i o c h e m,2017,42(6):2207-2219.[12] L i D,M a oC,Z h o uE,e t a l.M i c r o R N A-21m e d i a t e s a p o s i t i v ef e e d b a c k o n a ng i o t e n s i nⅡ-i n d u c e d m y o f i b r o b l a s tt r a n s f o r m a t i o n[J].J I n f l a mm R e s,2020,13:1007-1020.[13]孟华,安松涛,刘军,等.微小R N A-21-5p促进梗死心肌纤维化加重心力衰竭的作用及机制[J].中国心血管杂志,2019,24(6):545-549.[14] T a o H,Z h a n g M,Y a n g J J,e t a l.M i c r o R N A-21v i ad y s re g u l a t i o nof WW d o m a i n-c o n t a i n i ng p r o t e i n1r e g u l a t ea t r i a l f ib r o s i s i na t r i a l f i b r i l l a t i o n[J].H e a r tL u n g C i r c,2018,27(1):104-113.[15] Z h a n g Y,Y u a nB,X u Y,e ta l.M i R-208b/m i R-21p r o m o t e st h e p r o g r e s s i o no fc a r d i a cf i b r o s i st h r o u g ht h ea c t i v a t i o no ft h eT G F-b e t a1/S m a d-3s i g n a l i n gp a t h w a y:a n i nv i t r oa n d i nv i v o s t u d y[J].F r o n tC a r d i o v a s cM e d,2022,9:924629. [16]史东东,张栋,高刚利,等.m i R-21-5p靶向T G F-β_1调节大鼠心肌细胞增殖和凋亡[J].延安大学学报(医学科学版),2021,19(4):19-23,38.[17]袁媛,韩大鹏,朱永新.m i R-21通过激活P I3K/A k t信号通路对缺氧诱导的大鼠心肌细胞活性的作用机制[J].重庆医学,2021,50(13):2165-2170.[18]范丽,姚亚妮,李瑜.m i R-21通过靶向P D C D4减轻小鼠心脏缺血再灌注损伤[J].解剖学研究,2019,41(5):407-411.[19] H i n k e lR,R a m a n u j a m D,K a c z m a r e k V,e ta l.A n t i m i R-21p r e v e n t sm y o c a r d i a l d y s f u n c t i o n i na p i g m o d e l o f i s c h e m i a/r e p e r f u s i o ni n j u r y[J].J A m C o l lC a r d i o l,2020,75(15):1788-1800.[20]薛贻敏,陈明光,陈德伟,等.微小R N A-21在小鼠慢性病毒性心肌炎心肌纤维化中的作用[J].中华心血管病杂志,2018,46(6):450-457.[21] W a n g D M,J i n J J,T i a n L M,e t a l.M i R-195p r o m o t e sm y o c a r d i a l f i b r o s i s i n M I r a t s v i a t a r g e t i n g T G F-b e t a1/S m a d[J].JB i o lR e g u lH o m e o s tA g e n t s,2020,34(4):1325-1332.[22]王冬梅.M i R-195通过靶向T G F-β1/S m a d信号通路促进大鼠心肌梗死后心肌纤维化的机制研究[D].兰州:兰州大学,2022.[23] D i n g H,Y a o J,X i e H,e t a l.M i c r o R N A-195-5pd o w n re g u l a t i o ni n h i b i t se n d o t h e l i a l m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o na n d m y o c a r d i a l f ib r o s i s i n d i a b e t ic c a rd i o m y o p a t h y b yt a r g e t i n g S m a d7a n di n h i b i t i n g t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o rb e t a1-S m a d s-s n a i l p a t h w a y[J].F r o n t P h y s i o l,2021,12:709123.[24]张灼.微小R N A m i R-199a-5p和m i R-199a-3p在心肌纤维化中的表达和作用机制研究[D].广州:华南理工大学,2018.[25]梁景南,朱文思,张灼,等.m i R-199a-3p靶向S m a d1促进小鼠心肌纤维化相关基因的表达[J].南方医科大学学报,2018,38(10):1203-1208.[26]吴雪燕,郑元琦,刘合焜,等.M i c r o R N A-199b-5p在贝那普利改善自发性高血压大鼠心脏重构中的作用[J].海峡药学,2018,30(7):11-15.[27]曾妮.胞核内m i R-199b-5p通过促进C D K9介导的S m a d3激活促进心肌纤维化[D].广州:华南理工大学,2021.[28] Y u R B,L i K,W a n g G,e t a l.M i R-23e n h a n c e s c a r d i a cf i b r o b l a s t p r o l i f e r a t i o n a n d s u p p r e s s e s f i b r o b l a s t a p o p t o s i s v i at a r g e t i n g T G F-b e t a1i na t r i a l f i b r i l l a t i o n[J].E u rR e v M e dP h a r m a c o l S c i,2019,23(10):4419-4424.[29]姚峰,刘珍君,何思泉,等.m i R-23基因干扰通过下调T G F-β改善风湿性心脏病大鼠心肌纤维化和免疫紊乱[J].免疫学杂志,2021,37(7):590-595.[30] Z h a n g H,C a u d l eY,S h a i k hA,e t a l.I n h i b i t i o no fm i c r o R N A-23b p r e v e n t s p o l y m i c r o b i a l s e p s i s-i n d u c e d c a r d i a c d y s f u n c t i o nb y m o d u l a t i n g T G I F1a n dP T E N[J].B i o m e dP h a r m ac o t h e r,2018,103:869-878.[31]杨真祯,朱文思,肖珍,等.微小R N A-23b-3p通过靶向T G F B R3促进人心房肌成纤维细胞纤维化相关基因表达[J].中国病理生理杂志,2019,35(1):119-125.[32]沈志方,许学升,孙继兰.M i R-125b对心肌梗死后成纤维细胞的调控机制研究[J].中国循证心血管医学杂志,2018,10(7):853-856,860.[33] L i P F,H eR H,S h i S B,e t a l.M o d u l a t i o n o fm i R-10a-m e d i a t e dT G F-b e t a1/S m a d s s i g n a l i n g a f f e c t sa t r i a l f i b r i l l a t i o n-i n d u c e dc a rd i a c f i b r o s i s a n dc a r d i a c f i b r o b l a s t p r o l i fe r a t i o n[J].B i o s c iR e p,2019,39(2):B S R20181931.[34]刘国星,杜见霞,刘秀红,等.沉默m i R-208a对急性心肌梗死大鼠心室重构的影响及机制研究[J].河北医药,2022,44(1):36-40.[35]许丹丹,张毅,张飞雪,等.m i R-140-5p靶向转化生长因子β受体Ⅰ调控乳小鼠心肌成纤维细胞的胶原表达[J].中国药理学与毒理学杂志,2020,34(10):729-735.[36] F e n g Y,B a o Y,D i n g J,e ta l.M i c r o R N A-130aa t t e n u a t e sc a rd i a cf i b r o s i s a f te r m y o c a r d i a li nf a r c t i o n t h r o ugh T G F-b e t a/S m a d s i g n a l i n g b y d i r ec t l y t a r g e t i n g T G F-b e t ar e c e p t o r1[J].B i o e n g i n e e r e d,2022,13(3):5779-5791. [37]曹建,徐晓辉,张龙,等.m i R-126对心肌梗死大鼠T G F-β/S m a d s信号通路的影响[J].心血管康复医学杂志,2021,30(5):557-562.[38] C h e n Y,L i T,G a o Q,e ta l.M i R-1908i m p r o v e sc a r d i a cf i b r o s i sa f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n b y t a rg e t i n g T G F-b e t a1[J].E u rR e vM e dP h a r m a c o l S c i,2018,22(7):2061-2069.(本文编辑:赵丽洁)㊃39㊃张诺琪等基于T G F-β1/S m a d s信号通路的m i R N A在心肌纤维化的研究进展。
Chapter 20 钙通道阻滞药 Calcium channel blockers
L型钙通道由1、 2、 、和 等多个亚基 所组成，其中1构成通道本身
钙通道1亚单位的分子结构
I II III DHP 5 6 IV
BTZ
细胞膜 PAA
地尔硫卓类（BTZ）结合位点 二氢吡啶类药物（DHP）结合位点 苯烷胺类药物（PAA）结合位点
钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态
(3) 保护心肌缺血
心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、 蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死
Ca2+拮抗药保护机制： 负性肌力、频率：→心肌耗02↓ 血管扩张→后负荷↓→耗02↓ 减少细胞内钙量→ 避免细胞坏死 • 但有资料不支持，提出有↑心梗的危险
2. 对血管的舒张作用
Ca2+内流－细胞内 Ca2+↑→钙调蛋白 →肌凝蛋白轻链 激酶（ MLCK ）激活 — 肌凝蛋白轻链磷酸化（ MLCP ） →平滑肌收缩 主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量）
Adverse reactions
一般不良反应：面红，头痛，恶心，水肿，便秘 严重不良反应：
等，扩血管所致。 1）体位性低血压，扩血管所致 2）心脏抑制：房室传导阻滞，心动过缓，负 性肌力--加重心衰 3）硝苯地平：扩血管—反射性心率↑—诱发 心绞痛
Contraindications
维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦
钙拮抗药物的治疗应用比较表
疾病 维拉帕米 心绞痛 稳定型 ＋＋＋ 变异型 ＋＋ 不稳定型 ＋＋＋ 心律失常 阵发性室上速 ＋＋＋ 心房颤动、扑动 ＋＋ 高血压 ＋＋ 雷诺病 ＋＋ 脑血管痉挛(出血后)— 硝苯地平 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋ — — ＋＋＋ ＋＋ ＋ 地尔硫卓 ＋＋＋ ＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋ ＋ —
最新：非编码RNA在心血管疾病中的研究进展
最新：非编码RNA在心血管疾病中的研究进展摘要心血管疾病是导致全球人类死亡的主要原因。
研究发现非编码RNA在心血管疾病中发挥了重要作用，不仅具有成为心血管疾病诊断特异性生物标志物的潜力，而且有望成为治疗的靶点。
因此现对非编码RNA在心血管疾病发病中的诊断价值及调控作用的研究进展进行综述，为心血管疾病的诊断及治疗提供新的思路。
关键词非编码RNA;心血管疾病;生物标志物心血管疾病(cardiovascu1ardisease,CVD)是全球导致人类死亡的主要原因之一，预后极差,每年死于CVD的人数约1.7亿[1]0其致病机制目前尚未完全阐明，心肌细胞的坏死、凋亡、增生、纤维化等因素参与了CVD的发病过程[2],而且各种危险因素(重症感染、糖尿病、高血压等)以及分子信号通路的互相作用构成了CVD的复杂性[3]o随着测序技术的成熟与推广，非编码RNA被发现在血液循环中稳定表达，不仅在心血管疾病中差异表达，而且发挥了重要的调控作用[4]o其中，微小RNA(miRNA)长度为18-25个核甘酸，以碱基互补配对的形式结合靶基因3,∪TR端，降解靶基因或抑制靶基因mRNA的翻译,在转录后水平调控基因表达[5]o一个成熟的miRNA可以靶向1个或多个基因，而1个基因可以被多种miRNA靶向，从而形成复杂的调控网络[5]o长链非编码RNA(IncRNA胀度＞200个核苗酸,通过碱基互补配对原则与RNA或DNA发生特异性结合，在转录、转录后水平以及表观遗传学水平调控细胞的增殖、凋亡等功能[6]o环状RNA(CircRNA)是一种单链RNA,由外显子转录而来的共价闭环结构，可作为miRNA海绵，通过持有RNA结合蛋白以及控制选择性剪接和亲本基因的表达[7],在转录和转录后水平发挥调控作用。
非编码RNA的出现为CVD研究提供了全新的视角。
现就非编码RNA在CVD的诊断价值及调控作用的研究进展进行综述,以期为临床诊断及治疗提供新的思路。
药理试题大全及答案
药理试题大全及答案1. 以下哪种药物是通过抑制乙酰胆碱酯酶活性来治疗阿尔茨海默病的？A. 多奈哌齐B. 利培酮C. 氯氮平D. 奥氮平答案：A2. 以下哪种药物属于β-内酰胺类抗生素？A. 阿奇霉素B. 氨苄西林C. 甲硝唑D. 万古霉素答案：B3. 以下哪种药物属于非甾体抗炎药？A. 布洛芬B. 地塞米松C. 胰岛素D. 他克莫司答案：A4. 以下哪种药物是通过抑制血管紧张素转换酶来治疗高血压的？A. 洛卡特普B. 卡托普利C. 氢氯噻嗪D. 硝苯地平答案：B5. 以下哪种药物属于抗凝血药？A. 华法林B. 阿司匹林C. 利伐沙班D. 以上都是答案：D6. 以下哪种药物是通过抑制HIV逆转录酶来治疗艾滋病的？A. 齐多夫定B. 阿巴卡韦C. 恩曲他滨D. 以上都是答案：D7. 以下哪种药物属于抗抑郁药？A. 帕罗西汀B. 奥美拉唑C. 多潘立酮D. 阿莫西林答案：A8. 以下哪种药物属于抗癫痫药？A. 卡马西平B. 氨氯地平C. 格列本脲D. 阿托伐他汀答案：A9. 以下哪种药物是通过抑制5-羟色胺再摄取来治疗抑郁症的？A. 氟西汀B. 多潘立酮C. 利培酮D. 氨氯地平答案：A10. 以下哪种药物属于抗组胺药？A. 西替利嗪B. 氨苄西林C. 阿莫西林D. 布洛芬答案：A11. 以下哪种药物是通过抑制前列腺素合成来治疗疼痛的？A. 布洛芬B. 地塞米松C. 胰岛素D. 他克莫司答案：A12. 以下哪种药物属于抗心律失常药？A. 普罗帕酮B. 阿莫西林C. 多潘立酮D. 阿托伐他汀答案：A13. 以下哪种药物是通过抑制胆碱能受体来治疗哮喘的？A. 沙丁胺醇B. 氨茶碱C. 布地奈德D. 氨氯地平答案：A14. 以下哪种药物属于抗糖尿病药？A. 胰岛素B. 阿司匹林C. 多潘立酮D. 阿托伐他汀答案：A15. 以下哪种药物是通过抑制HMG-CoA还原酶来治疗高胆固醇血症的？A. 辛伐他汀B. 阿司匹林C. 多潘立酮D. 阿莫西林答案：A。
酶抑制剂的英文名词解释
酶抑制剂的英文名词解释酶抑制剂（Enzyme Inhibitor）是指一类针对酶催化活性发挥抑制作用的化学物质。
酶抑制剂可以通过多种途径干扰酶的正常功能，从而调控生物体内的代谢过程和信号传导。
在药物研究和开发中，酶抑制剂被广泛应用于新药发现和治疗疾病的方法。
一、酶抑制剂的分类酶抑制剂通常被分为三种类型：可逆抑制剂、不可逆抑制剂和调节剂。
1. 可逆抑制剂（Reversible Inhibitors）可逆抑制剂是指与酶发生非共价结合的化合物，其与酶结合的作用可以被逆转。
根据结合位置的不同，可逆抑制剂又可分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和混合性抑制剂。
- 竞争性抑制剂（Competitive Inhibitors）：竞争性抑制剂与酶活性中心相似的底物结合，从而阻止底物结合并发挥酶的催化作用。
竞争性抑制剂的结合可以通过增加底物浓度来逆转。
- 非竞争性抑制剂（Non-competitive Inhibitors）：非竞争性抑制剂与酶的活性部位以外的部位结合，造成酶构象的改变，导致底物无法结合并发挥酶的催化作用。
与竞争性抑制剂不同，非竞争性抑制剂的结合不能被底物浓度的增加所逆转。
- 混合性抑制剂（Mixed Inhibitors）：混合性抑制剂同时结合于酶的活性部位和其他部位，其对酶的抑制作用具有一定程度的可逆性。
2. 不可逆抑制剂（Irreversible Inhibitors）不可逆抑制剂指的是与酶发生共价结合的抑制剂。
与可逆抑制剂不同，不可逆抑制剂的结合作用无法通过简单的物理过程逆转。
不可逆抑制剂常常通过与酶发生化学反应形成共价键，从而破坏酶的结构和功能。
因其具有持久的抑制效应，不可逆抑制剂常常被用于治疗恶性肿瘤等严重疾病。
3. 调节剂（Modulators）调节剂是指对酶的催化活性具有正向或负向调节作用的化合物。
正向调节剂可以增加酶的催化活性，而负向调节剂则可以减少酶的催化活性。
调节剂通常与酶的调控机制密切相关，能够帮助细胞调节代谢平衡和生物信号传导。
基于网络药理学探讨丹参-葛根药对治疗心肌纤维化的作用机制
基于网络药理学探讨丹参-葛根药对治疗心肌纤维化的作用机制张力立1，马瑞松1，张曦1，陈娇2，秦贞苗21.海南省人民医院&海南医学院附属海南医院心血管内科，海南海口570311；2.海南医学院药学院，海南海口571199【摘要】目的采用网络药理学探讨丹参-葛根药对治疗心肌纤维化的活性成分及作用机制。
方法从中药系统药理学分析平台获取丹参-葛根药对活性成分和作用靶点，通过GeneCards 数据库获取心肌纤维化的相关靶点，使用Venny 2.1软件获取两者共同靶点；运用STRING 数据库和Cytoscape 3.7.1软件构建共同靶点的蛋白-蛋白互作(PPI)网络并进行拓扑学分析；采用ClusterProfiler R 功能包对共同靶点进行基因本体(GO)功能和KEGG 通路富集分析；最后使用Cytoscape 3.7.1软件构建“活性成分-靶点-通路”网络并分析。
结果筛选得到丹参-葛根药对候选活性成分30个，活性成分和心肌纤维化共同靶点41个。
共同靶点PPI 网络的平均点度值为19.7，平均介数为19.1，度值和介数均超过平均值的靶点共有14个。
KEGG 显著富集到73条通路，其中与心肌纤维化相关的通路有6条。
“活性成分-靶点-通路”网络显示，丹参中的木犀草素、丹参酮IIA 和葛根中的葛根素、β-谷甾醇等活性成分通过共同调控脂质与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的AGE-RAGE 、血流剪切力与动脉粥样硬化、缺氧诱导因子-1(HIF -1)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介数-17(IL -17)等信号通路起到抗心肌纤维化的功效。
结论揭示了丹参-葛根药对多成分、多靶点、多通路治疗心肌纤维化的作用特点，为进一步研究丹参-葛根药对治疗心肌纤维化的作用机制提供理论依据和新的思路。
【关键词】网络药理学；丹参；葛根；心肌纤维化；作用机制【中图分类号】R542.2+3【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2024）06—0862—08Mechanisms of the herbal pair of Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata in treating myocardial fibrosis based on network pharmacology.ZHANG Li-li 1,MA Rui-song 1,ZHANG Xi 1,CHEN Jiao 2,QIN Zhen-miao 2.1.Department of Cardiovasology,Hainan General Hospital,Hainan Hospital Affiliated to Hainan Medical University,Haikou 570311,Hainan,CHINA;2.School of Pharmacy,Hainan Medical University,Haikou 571199,Hainan,CHINA【Abstract 】ObjectiveTo investigate the active ingredients and mechanism of Salvia miltiorrhiza and Puerarialobata in treating myocardial fibrosis by network pharmacology.MethodsThe pharmacologic analysis platform of tra-ditional Chinese medicine system was used to search the active ingredients and the action targets of herbal pair of Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata.The related target of myocardial fibrosis was obtained by GeneCards database.The com-mon targets of the above two were obtained by Venny 2.1software.The protein-protein interaction (PPI)network of common targets was constructed and topological analysis was carried out by using STRING database and Cytoscape 3.7.1software.Gene ontology (GO)function and KEGG pathway enrichment of common targets were analyzed using ClusterProfiler R function package.Finally,Cytoscape 3.7.1was used to construct and analyze the network diagram of “active ingredients-targets-pathways ”.ResultsThirty candidate active ingredients and 41common targets of active in-gredients and myocardial fibrosis were obtained.The average point degree value and median number of common target PPI network were 19.7and 19.1,and there were 14targets with both degree value and median number exceeding the av-erage.KEGG was significantly enriched to 73pathways,of which 6pathways were associated with myocardial fibrosis.The active ingredient-target-pathway network showed that luteolin and tanshinone IIA in salvia miltiorrhiza,puerarin and β-sitosterol in Pueraria lobata jointly regulated the signaling pathways of lipid and atherosclerosis,AGE-RAGE in diabetic complications,atherosclerosis,hypoxia inducible factor (HIF -1),tumor necrosis factor (TNF),interleukin (IL -17)to play an anti-myocardial fibrosis effect.ConclusionSalvia miltiorrhiza and Pueraria lobata treated myocardi-al fibrosis through multi-ingredient,multi-target,and multi-path ways,which provides theoretical basis and new thought for further research on the anti-myocardial fibrosis mechanism of Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata.【Key words 】Network pharmacology;Salvia miltiorrhiza Bge.;Pueraria lobata (Willd.)Ohwi;Myocardial fibro-sis;Mechanism ·论著·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2024.06.020基金项目：2021年海南省自然科学基金(编号：821RC679、821RC581)。
钙阻断药calciumchannelblockers汇总.
什么是离子通道 (ion channel)？
离子通透性 离子选择性
– – 阳离子通道 (K+通道，Na+通道，Ca2+通道等） 阴离子通道 (Cl-通道等)
门控性
– – 电压门控通道：电压依赖性K+，Na+，Ca2+, Cl-通道 配体门控通道：GABA受体，TMEM16A等
–
其它：机械门控；温度门控
2. 高血压 轻、中、重度及高血压危象
CCB抗高血压优点
血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压用
选择性扩张小A，主要外周血管阻力和后负荷；dipine类药 物不影响心输出量
不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血 压患者
预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌 降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢 适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象， 并有大动脉顺应性的降低
单离子通道电流
钙通道的类型
• 电压门控性钙通道
(Voltage dependent calcium channel; VDCC)
• 受体操作性钙通道
(Receptor-operated calcium channel; ROCC)
• 钙池操作性钙通道 (Storeoperated calcium channel; SOCC)
硝苯地平
+ + +++++
维拉帕米
++++ +++++ +++++ ++++
负调控诱导名词解释
负调控诱导名词解释负调控诱导（NegativeRegulationInduction，NRI）是基因表达的一种重要的调控机制，可以抑制基因产物的产生和维护。
在这一调控机制中，一种特殊的非编码RNA分子可以与基因表达产物直接相互作用。
在机体受到内外环境变化时，非编码RNA分子可以诱导抑制基因表达，从而影响生物体的行为和功能。
NRI的定义非常广泛，其中包括了RNA干扰（RNAi）、病毒介导的抑制（VMCI）、CRISPR/Cas系统和synthetic miRNA（smiRNA）。
这些技术在调控基因表达方面具有重要意义，通过调节不同基因的活性，能够控制和调整机体的生理活动。
RNAi是一种非生物性调控机制，可以通过非编码RNA分子（miRNA 或siRNA）抑制特定基因的转录和功能表达，从而产生许多生物学效应。
主要机制是RNAi导入特定基因细胞中，分子会与特定mRNA结合，并利用多肽酶引起蛋白质的生成，进而抑制mRNA的转录。
VMCI是一种已知的非编码RNA分子的调控机制，可以通过诱导抑制非病毒基因表达而发挥效果。
主要机制是病毒介导的抑制会刺激细胞中特定的非病毒miRNA，从而抑制特定基因产物的产生，从而改变细胞的功能和行为。
CRISPR/Cas系统是一种非常有效的NRI技术，可以有效抑制特定基因的表达。
CRISPR/Cas系统主要是利用多肽及其酶的调控机制，来抑制特定基因的表达。
另一种调控机制是综合miRNA，可以有效地抑制特定基因的表达。
这种调控机制主要利用人工合成的miRNA，可以影响某一特定基因产物的产生，从而改变机体的功能和行为。
负调控诱导是基因表达调控的一种重要机制，它通过诱导抑制某一特定基因产物的产生，从而影响生物体的行为和功能。
在基因工程中，这种机制可以发挥极其重要的作用，能够实现对基因表达的有效调控，从而改变生物体的特性和行为。
通过使用RNA干扰、病毒介导的抑制、CRISPR/Cas系统和synthetic miRNA等技术，可以有效地抑制特定基因的表达，改变机体的功能和行为。
hmgcoa是什么意思
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HMG-COA还原酶又叫3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，是肝脏合成胆固醇过程中的限速酶，催化生成甲羟戊酸，HMG-CoA还原酶是调节血脂药物的重要作用靶点。
1、HMG-COA还原酶是合成胆固醇的限速酶，存在于小胞体内，催化底物HMG-COA生成甲羟戊酸，是体内合成胆固醇的限速步骤，抑制HMG-COA还原酶可以阻碍胆固醇的合成。
2、目前根据HMG-COA还原酶的结构，研制出了选择性的竞争性抑制HMG-COA还原酶的他汀类药物，以降低胆固醇的生成和体内的含量，主要适用于像纯合子型高胆固醇血症的家族性患者，以及存在高危危险因素心脑血管疾病的患者。
心肌蛋白抑制剂治疗肥厚型心肌病的研究进展
㊃综述㊃心肌蛋白抑制剂治疗肥厚型心肌病的研究进展胡睿涵㊀何国祥550024贵阳,贵黔国际总医院心血管内科通信作者:何国祥,电子信箱:heguoxiangsw@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.04.016㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀肥厚型心肌病(HCM)是一种较常见的基因遗传心肌病心肌蛋白抑制剂Mavacamten㊁Aficamten两类药物的问世,极大程度地改善了患者的预后㊂现对HCM的流行病学及发病机制㊁国内外心肌蛋白抑制剂治疗进展,从药物机制㊁体内外实验㊁临床实验研究成果㊁药物不良反应㊁会议指南评价等方面进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀肥厚型心肌病;㊀治疗;㊀心肌蛋白抑制剂;㊀Mavacamten;㊀AficamtenResearch progress of myocardial protein inhibitors in treatment of hypertrophic cardiomyopathyHu Ruihan,He GuoxiangDepartment of Cardiology,Guiqian International General Hospital,Guiyang550024,ChinaCorresponding author:He Guoxiang,Email:heguoxiangsw@ʌAbstractɔ㊀Hypertrophic cardiomyopathy(HCM)is a common genetic cardiomyopathy,The adventof the two types of myocardial protoin inhibitors Mavacamten and Aficamten has greatly improved the prognosis of patients.This article reviews the epidemiology and pathogenesis of HCM,and the progress ofcardiac protein inhibitors treatment around the world,from the aspects of drug mechanism,in vivo experiments,in vitro experiments,clinical experiments research results,adverse drug reactions,conference guidelines and evaluation.ʌKey wordsɔ㊀Hypertrophic cardiomyopathy;㊀Treatment;㊀Myocardial protein inhibitor; Mavacamten;㊀Aficamten㊀㊀通常情况下,心脏形态和功能在出生时是正常的,而原发性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)患者随着病理性重构的进展,发展至以不对称性心室肥厚㊁散在纤维化㊁细胞紊乱为特征的病理改变,并伴有心力衰竭和严重心律失常㊂HCM是全球年轻人群心原性猝死的主要原因之一,发病率超过1/500[1]㊂既往HCM的主要一线治疗手段为室间隔减容治疗(septal reduction therapy,SRT),包括室间隔心肌切除术(septal myectomy,SM)㊁射频消融术(radiofrequency ablation,Rfa)以及室间隔酒精消融术(alcohol septal ablation,ASA)[2]或者安置双腔心脏起搏器治疗,通过改变心室去极化程序而缓解左心室流出道(left ventricular outflow tract,LVOT)梗阻㊂而药物治疗方面,在心肌蛋白抑制剂问世之前,除使用改善患者症状的负性肌力药剂,包括β受体阻滞剂㊁非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和丙吡胺外,尚无更优的治疗方案[3]㊂现对HCM的流行病学及发病机制㊁心肌蛋白抑制剂治疗进展等方面进行综述㊂1㊀HCM的分子机制HCM通常是由编码肌节基因突变引起的心肌病,正常心脏在肌节产力期间存在自我抑制状态,也称为超松弛状态㊂HCM通过选择性降低肌球蛋白对肌动蛋白的亲和力,相应地使下游因子表达减弱,导致肌节产力的时间减少,引起三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)过度激活和利用,引起心肌整体收缩力增强,从而导致疾病发生发展[4]㊂多种基因突变可引起HCM发生,约50%致病基因为心肌肌球蛋白结合蛋白C基因(myosin binding protein C,MYBPC3)和心肌肌球蛋白重链基因(myosin heavy chain7,MYH7)[5]㊂Toepfer等[6]通过观察小鼠模型和人类心肌纤维,发现MYBPC3突变通过破坏肌球蛋白结构来增加收缩力㊁减少舒张;而用肌球蛋白变构抑制剂作用于心肌细胞可纠正舒张㊁收缩和肌球蛋白构象缺陷,提示肌球蛋白抑制剂可治疗HCM㊂2㊀心肌蛋白抑制剂Mavacamten和Aficamten 2.1㊀作用机制Mavacamten是一种对心肌肌球蛋白具有选择性的变构抑制剂㊂在HCM小鼠模型中,Mavacamten直接作用于肌球蛋白,通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP活性,从而缩短肌球蛋白结合时间,有效延长肌球蛋白被抑制的时间,稳定心脏超松弛状态,减少肌节力的产生,最终降低心肌高收缩性㊂长期用药可抑制小鼠模型的心室壁肥厚进展,并部分逆转HCM老年小鼠心肌细胞肥大[7]㊂在合并收缩期二尖瓣前向运动(systolic anterior motion,SAM)和LVOT梗阻的HCM猫模型中,静脉注射多种浓度Mavacamten进行治疗,超声心动图评估心肌收缩力和跨LVOT梯度,发现Mavacamten可消除SAM现象,并缓解跨LVOT压力梯度[8]㊂以上动物实验结果证明Mavacamten通过减低心肌收缩力有效缓解LVOT 梗阻㊂因此,尽早开始Mavacamten治疗可能会逆转HCM的组织学变化,包括心肌细胞排列紊乱和心肌纤维化㊂与Mavacamten类似,Aficamten也是小分子药物,可缓解HCM肌球蛋白的过度收缩,并改善舒张功能㊂不同的是, Aficamten通过与不同位点结合来抑制心肌肌球蛋白㊂在HCM动物模型中,Aficamten通过减少每次心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量,进一步抑制与HCM相关的心肌过度收缩[9]㊂2.2㊀药代动力学细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)存在于肝细胞中,它通过氧化外源有机小分子,使毒素或药物失活以便排出体外㊂Mavacamten主要代谢酶为CYP族群,包括2C19 (74%)㊁3A4(18%)和2C9(8%)㊂在转染的人肝细胞研究中,Mavacamten可诱导CYP及其重组酶的表达,提示Mavacamten药物代谢依赖于肝脏㊂在体外实验中, Mavacamten的主要代谢途径为芳环羟基化㊁脂肪羟基化和N 去甲基㊂其中芳环羟基化在肝脏中广泛反应,经此途径的药物于4~6h达到浓度高峰,80%药物与蛋白结合,10%~20%及代谢产物通过肾脏排出体外㊂Mavacamten在人体的血浆清除率为0.51ml㊃min-1㊃kg-1,半衰期为9d[10]; Mavacamten在大鼠中的半衰期为4~6周[11]㊂与Macacamten不同,Aficamten在人肝微粒体和人肝细胞中均未表现出明显的CYP诱导或抑制㊂临床前药代动力学评估预测Aficamten具有更合适的人体半衰期,适合每天一次给药,并将在两周内达到稳定状态㊂通过IC50/IC10比值测定,两种药物在大鼠体内的比值分别为9.9ˑ和2.8ˑ,比值越高表示该模型的治疗窗口越大㊂综上表明,体内外实验中,相较于Mavacamten,Aficamten在代谢途径㊁药物稳定性㊁药物效果等方面更有优势[11]㊂3㊀Mavacamten、Aficamten临床应用效果3.1㊀临床获益Mavacamten是第一个改善HCM患者心脏重构进程的药物[12]㊂Mavacamten的安全性和耐受性良好,同时具有高度的选择性和特异性㊂临床研究表明Mavacamten可明显缓解梗阻性HCM(obstructive HCM,oHCM)患者的临床症状,改善生活质量和心功能,降低跨LVOT压力阶差,减轻室间隔厚度[13]㊂VALOR-HCM是一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照研究,共纳入112例oHCM患者,随机分为Mavacamten组和安慰剂组㊂所有受试者均接受了最大耐受剂量的基础药物治疗,Mavacamten组受试者在应用药物16周后,17.9%仍符合SRT标准,而安慰剂组符合SRT标准者高达73.8%㊂因此, Mavacamten可作为oHCM外科手术和ASA以及手术风险高㊁有消融禁忌症患者的替代治疗方案㊂但是,VALOR-HCM 研究的周期较短,安全性未得到证实,纳入人群也存在种族局限性[14]㊂EXPLORER-HCM研究是一项为证实Mavacamten对oHCM患者有效的Ⅲ期临床实验,共纳入251例有症状的oHCM患者,随机分为Mavacamten组和安慰剂组㊂Mavacamten组在实验周期中逐步增大药物滴定剂量,30周后对患者进行堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ-QS)评估㊂结果表明,Mavacamten组KCCQ-QS评分整体提高14.9分,明显高于安慰剂组(提高5.4分);而在停止治疗8周后, Mavacamten组KCCQ-QS评分下降更显著,提示oHCM患者需要持续使用Mavacamten以发挥最大治疗作用[15]㊂MAVA-LTE研究进一步对EXPLORE-LTE研究的安全性㊁有效性㊁长期性进行验证,共纳入231例HCM患者,分别在Mavacamten使用48周和84周时评估静息及运动后跨LVOT 压力梯度㊁N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)及纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级㊂结果显示,较安慰剂组,Mavacamten组的上述指标改善更显著,临床获益更明显㊂Desai等[16]通过进一步分析EXPLORER-HCM试验数据,发现长期使用Mavacamten 可使患者维持有生活质量的存活时间延长4.17年㊂以上研究也为下一步的临床研究奠定了基础,有力地支持了Mavacamten靶向分子方法治疗HCM患者效果㊂Aficamten是第二个正在进行临床试验的心肌蛋白抑制剂,目前可获得的临床数据有限,在Ⅱ期临床试验REDWOOD-HCM中,高剂量Aficamten(10~30mg/d)具有良好的安全性;将Aficamten治疗有应答定义为静息跨LVOT 压力梯度ɤ30mmHg㊁且Valsalva后跨LVOT压力阶差ɤ50mmHg,结果显示Aficamten组具有93%的应答率,对照剂组应答率仅为8%[17]㊂另一项临床实验将oHCM患者(静息时跨LVOT梯度ȡ30mmHg或Valsalva后ȡ50mm Hg)以2ʒ1的比例随机分为Aficamten组和安慰剂组,治疗12周后评估NYHA心功能分级㊁跨LVOT压力梯度和NT-proBNP水平,发现与安慰剂组比较,Aficamten组的静息与Valsalva后的跨LVOT梯度下降水平和NT-proBNP水平均更多,临床症状改善率更高[18]㊂目前正在进行的为期24周的Ⅲ期临床试验(SEQUOIA-HCM研究),旨在评估Aficamten治疗有症状的oHCM患者的安全性㊁有效性和剂量反应关系,并在研究后对oHCM患者进行心肺运动试验测定,检测峰值耗氧量(peak oxygen consumption,pVO2)以评估对运动能力的影响㊂3.2㊀不良反应Ismayl等[19]对迄今为止的临床随机对照研究进行了安全性和不良事件荟萃分析,将复合终点定义为pVO2增加ȡ1.5ml㊃kg-1㊃min-1,NYHA心功能分级改善ȡ1级,或pVO2增加ȡ3.0ml㊃kg-1㊃min-1,但NYHA心功能分级未恶化㊂次要转归包括NYHA心功能分级改善㊁进行SRT或疾病进展至符合SRT指南㊁发生严重不良事件㊁紧急不良事件处理(treatment emergent adverse events,TEAE)㊁新发心房颤动和非持续性室性心动过速㊂共纳入422例患者,平均随访24周后发现,与安慰剂相比,Mavacamten的复合终点发生率更高,表现为NYHA级别改善率更高㊁发展至SRT的概率更低;同时,两组在发生严重不良事件㊁新发心房颤动和非持续性室性心动过速等方面均无统计学差异;但是,Mavacamten 的TEAE发生率较安慰剂组略高㊂上述结果表明,在HCM 患者中,Mavacamten有助于提高pVO2和NYHA心功能级别,并降低SRT,但可能会增加TEAE发生率㊂Mavacamten 的不良反应包括左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低㊁心房颤动㊁室性心动过速㊁呼吸困难㊁头晕㊁皮疹㊁恶心㊁心绞痛㊁头痛㊁疲劳㊁上呼吸道感染㊁尿路感染等㊂严重不良事件包括LVEF<50%㊁阵发性室性心动过速㊁心房颤动㊁晕厥㊁应激性心肌病㊁收缩功能障碍等㊂其中, LVEF均为一过性下降,在停药数周后LVEF可恢复至原有水平㊂整体不良事件中,76%~80%为轻度,19%~21%为中度,总体均可耐受;其中心房颤动为常见的严重不良事件㊂但因HCM患者本身可能诱发心房颤动,目前尚无确切证据证实新发房颤与Mavacamten治疗的相关性[7,20]㊂研究显示,在HCM猫模型中将Aficamten以2mg/kg给药后6h,跨LVOT压力梯度可显著降低,收缩功能减弱引起反射性心动过速,心率可增加22次/min;而应用0.3mg/kg 剂量后,跨LVOT压力梯度的降低程度相似,心率无明显增快[21]㊂在一项使用Aficamten的Ⅰ期双盲临床实验研究中, Aficamten表现出良好的安全性与耐受性,未观察到严重的不良事件,生命体征㊁心电图及实验室检测结果均未发生有临床意义的改变㊂在Ⅱ期REDWOOD-HCM临床试验(oHCM患者接受Aficamten以5mg㊁10mg㊁15mg剂量递增治疗)期间,共发生2例严重不良事件,1例在安慰剂组,1例在Aficamten组,2例严重不良事件均与治疗无关,也未导致治疗提前终止[22]㊂3.3㊀指南及会议评价第71届美国心脏病学会科学年会(ACC2022)公布了关于Mavacamten治疗oHCM的最新临床研究,三项临床队列研究结果均为HCM治疗提供了新的证据和方向[16]㊂在2022年8月进行的欧洲心脏病学年会心力衰竭大会上,美国HCM和淀粉样变性中心Ahmad Masri博士发布了REDWOOD-HCM扩展研究的最新结果,显示Aficamten可安全㊁有效地降低oHCM患者的跨LVOT压力梯度,同时缓解心力衰竭症状[18,23]㊂目前Mavacamten已经获得中国国家药品监督管理局药品审评中心 突破性疗法 认定;2022年4月28日美国食品和药物管理局已批准Mavacamten用于治疗有症状性NYHA 心功能Ⅱ~Ⅲ级的HCM成人患者㊂中国正在同步开展Ⅰ期和Ⅲ期临床试验㊂期待未来尽快得到更多临床证据,并探索适合临床诊疗的简化用药方案,从而早日将Mavacamten用于HCM临床治疗,让更多患者获益[13,24-25]㊂4 结语总之,HCM作为基因遗传性心肌病,因心肌蛋白抑制剂的问世使得HCM具有良好治疗前景㊂Mavacamten在美国获批使用可进一步扩大HCM和oHCM患者研究样本量,在目前的临床队列研究的基础上,获得更可靠的数据㊂同时,区别于国外临床研究样本的种族㊁生存环境限制,期待亚洲地区大范围开展心肌蛋白抑制剂的临床随机对照研究㊂此外,对于发展至oHCM进行SRT的患者,术后是否使用心肌蛋白抑制剂治疗尚无相关研究;而心肌蛋白抑制剂与心律失常的发生是否相关㊁药物的禁忌证㊁与其他治疗药物的相互作用等也需继续进行探讨㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Kitaoka H,Kubo T,Doi YL.Hypertrophic Cardiomyopathy-AHeterogeneous and Lifelong Disease in the Real World[J].CircJ,2020,84(8):1218-1226.DOI:10.1253/circj.CJ-20-0524.[2]Cui H,Schaff Hartzell V,Geske JB,et al.Early septalreduction therapy for patients with obstructive hypertrophiccardiomyopathy[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2022,164(5):1502-1509.e5.DOI:10.1016/j.jtcvs.2020.10.062. [3]Ommen SR,Mital S,Burke MA,et al.2020AHA/ACCguideline for the diagnosis and treatment of patients withhypertrophic cardiomyopathy:A report of the American College ofCardiology/American Heart Association Joint Committee onClinical Practice Guidelines[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2021,162(1):e23-e106.DOI:10.1016/j.jtcvs.2021.04.001.[4]Ammirati E,Contri R,Coppini R,et al.Pharmacologicaltreatment of hypertrophic cardiomyopathy:current practice andnovel perspectives[J].Eur J Heart Fail,2016,18(9):1106-1118.DOI:10.1002/ejhf.541.[5]Biddinger KJ,Jurgens SJ,Maamari D,et al.Rare and CommonGenetic Variation Underlying the Risk of HypertrophicCardiomyopathy in a National Biobank[J].JAMA Cardiol,2022,7(7):715-722.DOI:10.1001/jamacardio.2022.1061.[6]Toepfer CN,Wakimoto H,Garfinkel AC,et al.MYBPC3Hypertrophic cardiomyopathy mutations in dysregulatemyosin[J].Sci Transl Med,2019,11(476):eaat1199.DOI:10.1126/scitranslmed.aat1199.[7]Green EM,Wakimoto H,Anderson RL,et al.A small-moleculeinhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophiccardiomyopathy in mice[J].Science,2016,351(6273),617-621.DOI:10.1126/science.aad3456.[8]Stern JA,Markova S,Ueda Y,et al.A Small Molecule Inhibitorof Sarcomere Contractility Acutely Relieves Left VentricularOutflow Tract Obstruction in Feline Hypertrophic Cardiomyopathy[J].PLoS One,2016,11(12):e0168407.DOI:10.1371/journal.pone.0168407.[9]Kawana M,Spudich JA,Ruppel KM.Hypertrophiccardiomyopathy:Mutations to mechanisms to therapies[J].FrontPhysiol,2022,13(26):975076.DOI:10.3389/fphys.2022.975076.[10]Grillo MP,Erve JC L,Dick R,et al.In vitro and in vivopharmacokinetic characterization of mavacamten,a first-in-classsmall molecule allosteric modulator of beta cardiac myosin[J].Xenobiotica,2019,49(6):718-733.DOI:10.1080/00498254.2018.1495856.[11]Chuang C,Collibee S,Ashcraft L,et al.Discovery of Aficamten(CK-274),a Next-Generation Cardiac Myosin Inhibitor for theTreatment of Hypertrophic Cardiomyopathy[J].J Med Chem,2021,64(19):14142-14152.DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c01290.[12]Tamargo J,Tamargo M,Caballero R.Hypertrophiccardiomyopathy:an up-to-date snapshot of the clinical drugdevelopment pipeline[J].Expert Opin Investig Drugs,2022,31(10):1027-1052.DOI:10.1080/13543784.2022.2113374.[13]Saberi S,Cardim N,Yamani M,et al.Mavacamten FavorablyImpacts Cardiac Structure in Obstructive HypertrophicCardiomyopathy:EXPLORER-HCM Cardiac Magnetic ResonanceSubstudy Analysis[J].Circulation,2021,143(6):606-608.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052359. [14]Desai MY,Owens A,Geske JB,et al.Myosin Inhibition inPatients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referredfor Septal Reduction Therapy[J].J Am Coll Cardiol,2022,80(2):95-108.DOI:10.1016/j.jacc.2022.04.048. [15]Spertus JA,Fine JT,Elliott P,et al.Mavacamten for treatmentof symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy(EXPLORER-HCM):health status analysis of a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2021,397(10293):2467-2475.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00763-7.[16]Desai N,Xie J,Wang Y,et al.Projecting the Long-termClinical Value of Mavacamten for the Treatment of ObstructiveHypertrophic Cardiomyopathy in the United States:AnAssessment of Net Health Benefit[J].Clin Ther,2022,44(1):52-66.e2.DOI:10.1016/j.clinthera.2021.11.006. [17]Masri A,Olivotto I.Cardiac Myosin Inhibitors as a NovelTreatment Option for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy:Addressing the Core of the Matter[J].J Am Heart Assoc,2022,11(9):e024656.DOI:10.1161/JAHA.121.024656. [18]Maron MS,Masri A,Choudhury L,et al.Phase2Study ofAficamten in Patients With Obstructive HypertrophicCardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2023,81(1):34-45.DOI:10.1016/j.jacc.2022.10.020[19]Ismayl M,Abbasi MA,Marar R,et al.Mavacamten Treatmentfor Hypertrophic Cardiomyopathy:A Systematic Review andMeta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].Curr ProblCardiol,2022,48(1):101429.DOI:10.1016/j.cpcardiol.2022.101429[20]Tower-Rader A,Ramchand J,Nissen SE,et al.Mavacamten:anovel small molecule modulator ofβ-cardiac myosin for treatmentof hypertrophic cardiomyopathy[J].Expert Opin Investig Drugs,29(11):1171-1178.DOI:10.1080/13543784.2020.1821361.[21]Sharpe AN,Oldach MS,Rivas VN,et al.Effects of Aficamtenon cardiac contractility in a feline translational model ofhypertrophic cardiomyopathy[J].Sci Rep,2023,13(1):32.DOI:10.1038/s41598-022-26630-z.[22]Malik FI,Robertson LA,Armas DR,et al.A Phase1Dose-Escalation Study of the Cardiac Myosin Inhibitor Aficamten inHealthy Participants[J].JACC Basic Transl Sci,2022,7(8):763-775.DOI:10.1016/j.jacbts.2022.04.008 [23]LA McKeown.REDWOOD-HCM OLE:Aficamten ImprovesPatient-Measured Health Status[A].HFSA2022.OCTOBER07,2022.[24]Malik FI,Robertson LA,Armas DR,et al.A Phase1Dose-Escalation Study of the Cardiac Myosin Inhibitor Aficamten inHealthy Participants[J].JACC Basic Transl Sci,2022,7(8):763-775.DOI:10.1016/j.jacbts.2022.04.008. [25]Olivotto I,Oreziak A,Barriales-Villa R,et al.Mavacamten fortreatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy(EXPLORER-HCM):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2020,396(10253):759-769.DOI:10.1016/S0140-6736(20)31792-X(收稿日期:2022-11-06)(本文编辑:李鹏)㊃读者㊃作者㊃编者㊃涉及人的生物医学研究应遵循的伦理原则㊀㊀我国最新版的‘涉及人的生物医学研究伦理审查办法“自2016年12月1日起施行㊂第十八条规定,涉及人的生物医学研究应当符合以下伦理原则:1㊀知情同意原则尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权,严格履行知情同意程序,防止使用欺骗㊁利诱㊁胁迫等手段使受试者同意参加研究,允许受试者在任何阶段无条件退出研究;2㊀控制风险原则首先将受试者人身安全㊁健康权益放在优先地位,其次才是科学和社会利益,研究风险与受益比例应当合理,力求使受试者尽可能避免伤害;3㊀免费补偿原则应当公平㊁合理地选择受试者,对受试者参加研究不得收取任何费用,对于受试者在受试过程中支出的合理费用还应当给予适当补偿;4㊀保护隐私原则切实保护受试者的隐私,如实将受试者个人信息的储存㊁使用及保密措施情况告知受试者,未经授权不得将受试者个人信息向第三方透露;5㊀依法赔偿原则受试者参加研究受到损害时,应当得到及时㊁免费治疗,并依据法律法规及双方约定得到赔偿;6㊀特殊保护原则对儿童㊁孕妇㊁智力低下者㊁精神障碍患者等特殊人群的受试者,应当予以特别保护㊂。
重组人钙调蛋白磷酸酶b亚基
重组人钙调蛋白磷酸酶b亚基
重组人钙调蛋白磷酸酶b亚基，也被称为重组钙调蛋白磷酸酶β亚基（Recombinant Calmodulin-dependent Protein Kinase II Beta Subunit，简称rCaMKIIβ），是一种蛋白质，在细胞中发挥着重要的调节功能。
rCaMKIIβ是一种酶，能够将ATP转化为ADP，并且通过磷酸化作用调节其他蛋白质的活性。
它是一种钙依赖性酶，需要钙离子的存在才能发挥作用。
rCaMKIIβ亚基主要参与细胞内信号传导和调节神经元的功能。
rCaMKIIβ在神经系统中发挥着非常重要的作用，特别是在学习和记忆的过程中。
研究表明，rCaMKIIβ能够促进神经元之间的突触可塑性，并且参与了长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）等神经元之间的信号传递过程。
此外，rCaMKIIβ还参与了心脏肌肉细胞的调节。
它能够磷酸化肌钙蛋白和肌球蛋白，从而调节心肌收缩和松弛的过程。
因此，rCaMKIIβ在心血管疾病的治疗中也具有潜在的作用。
目前，rCaMKIIβ已经被广泛用于生物医学研究中，包括神经科学、心血管疾病和肿瘤等领域。
通过研究rCaMKIIβ的功能和调控机制，可以深入了解细胞信号传导的过程，为疾病的治疗和预防提供更好的理论基础和实验依据。
氨基酸词汇中英对照
氨基酸词汇中英对照氨基酸是构成蛋白质的基本单位，赋予蛋白质特定的分子结构形态，使他的分子具有生化活性。
小编为大家整理了氨基酸词汇中英对照，希望对你有帮助哦!酪氨酸 L-Tyrosine苯丙氨酸 L-Phenylalanine脯氨酸 L-Proline絲氨酸 L-serine蘇氨酸 L-Threonine纈氨酸 L-Valine精氨酸 L-Arginine精氨酸鹽酸鹽 L-Arginine Monohydrochloride精氨酸醋酸鹽 L-Arginine Acetate胱氨酸 L-Cystine組氨酸 L-Histidine組氨酸醋酸鹽 L-Histidine Acetate組氨酸鹽酸鹽 L-Histidine hydrochloride亮氨酸 L-Leucine賴氨酸 L-LysineL-Leucine L-亮氨酸(Sigma)L-Lysine HCl L-赖氨酸盐酸盐L-Lysine HCl L-赖氨酸盐酸盐(Sigma)L-Lysine L-赖氨酸L-Methionine L-甲硫氨酸L-Methionine L-甲硫氨酸(Sigma)L-Ornithine HCl L-鸟氨酸盐酸盐L-Phenylalanine L-苯丙氨酸L-Phenylalanine L-苯丙氨酸(Sigma)L-Proline L-脯氨酸L-Serine L-丝氨酸L-Threonine L-苏氨酸L-Threonine L-苏氨酸(Sigma)L-Tryptophan L-色氨酸L-Tyrosine L-酪氨酸L-Tyrosine L-酪氨酸 (Sigma)L-Valine L-缬氨酸N-Acetyl-L-Cysteteine N-乙酰- L-半胱氨酸Poly-D-Lysine L-多聚-D-赖氨酸Poly-D-Lysine L-多聚-D-赖氨酸Poly-D-Lysine L-多聚-D-赖氨酸DL-Methionine DL-甲硫氨酸Glycine 甘氨酸L-Alanine L-丙氨酸(Sigma)L-Arginine HCl L-精氨酸盐酸盐L-Arginine HCl L-精氨酸盐酸盐(Sigma)L-Arginine L-精氨酸L-Arginine L-精氨酸(Sigma)L-Asparagine L-天门冬酰胺L-Asparagine L-天门冬酰胺(Sigma)L-Aspartic acid L-天门冬氨酸L-Aspartic acid L-天门冬氨酸(Sigma)L-Cysteine HCl L-半胱氨酸盐酸盐L-Cysteine HCl L-半胱氨酸盐酸盐(Sigma) L-Cysteine L-半胱氨酸L-Cysteine L-半胱氨酸(Sigma)L-Cystine L-胱氨酸L-Cystine L-胱氨酸(Sigma)L-Glutamic acid L-谷氨酸L-Glutamic Sodium L-谷氨酸钠L-Glutamine L-谷氨酰胺L-Glutamine L-谷氨酰胺(Sigma)L-Glutathione(Oxidized Form) L-谷胱甘肽(氧化型)L-Glutathione(Reduced Form) L-谷胱甘肽(还原型)(Amresco) L-Glutathione(Reduced Form) L-谷胱甘肽(还原型)(日本)L-Histidine L-组氨酸L-Histidine L-组氨酸(Sigma)L-Hydroxyproline L-羟脯氨酸L-Isoleucine L-异亮氨酸L-Isoleucine L-异亮氨酸(Sigma)L-Leucine L-亮氨酸HGS MOLECULAR STRUCTURE MODELS HGS生物结构模型HGS Polyhedron Molecular Model HGS多面体分子模型Student Crystal Structure H Set H套学生晶体结构Researcher Inorganic Chemistry D Set D套研究学者用无机化学模型Student Crystal Mini Set 学生晶体微型模型DEscriptION OF ZEOLITE MODELS 硅酸盐模型描述HGS Biochemistry Molecular Model HGS生物化学分子模型Biochemistry Molecular Model 生物化学分子模型Protein Nucleic Acid Set manual 蛋白质核酸成套模型手册Protein Set manual 蛋白质模型手册Amino acid backbones and Side chains 氨基酸支架和侧链Glutamic acid side chain 谷氨酸侧链Tyrosine side chain 酪氨酸侧链Asparagine side chain 天冬酰胺酸侧链Glutamine side chain 谷氨酸盐侧链Cysteine side chain 巯基丙氨酸侧链Threonine side chain 苏氨酸侧链Serine side chain 丝氨酸侧链Histidine 组氨酸Lysine side chain 赖氨酸侧链Arginine 精氨酸Tryptphan side chainGlycine 氨基乙酸Alanine 丙胺酸Phenylalanine 苯基丙氨酸Prorine side chainMethionine side chain 甲硫氨酸侧链Valine side chain 缬氨酸侧链Leucine side chain 白氨酸侧链Isoleucine side chain 异亮氨酸侧链Polynucleotide chains and Base pairs 多聚核苷酸链和双基座Poiynucleotide chain ribosePoiynucleotide chain deoxiriboseAdenine-Thymine pair A-T 腺嘌呤—胸腺嘧啶A-T结对Guanine-Cytosine Pair G-C 腺苷——胞核嘧啶G-C结对Adenosine 腺苷三磷酸盐图表 triphosphates chartnucleoside [ 5nju：kliEsaid] 核苷Okazaki fragment [ 7Euka：5za：ki 5frAgmEnt] 冈崎片段oncogene [ 5oNkEudVi：n] 癌基因，原癌基因one carbon unit [ wQn 5ka：bEn 5ju：nit] 一碳单位operator [ 5opE(reitE] 操纵基因operon [ 5opEron] 操纵子orotic acid [ o：5rotik 5Asid] 乳清酸ossification [ 7osifi5keiFEn] 成骨作用oxaloacetic acid [ 7oksElEuE5si：tik 5Asid] 草酰乙酸oxidases [ 5oksideisiz] 氧化酶类oxidative phosphorylation [ 7oksi5deitiv 7fosfEuri5leiFEn] 氧化磷酸化oxidoreductase [ 7oksidEri5dQkteis] 氧化还原酶palindrome [ 5pAlindrEum] 回文结构pancreatic lipase [ 7pAnkri5Atik 5lipeis(5lai)] 胰脂肪酶pantothenic acid [ 7pAntE5Wenik 5Asid] 遍多酸pentose [ 5pentEus] 戊糖pentose phosphate pathway [ 5pentEus 5fosfeit 5pAWwei] 磷酸戊糖途径pepsin [ 5pepsin] 胃蛋白酶pepsinogen [ pep5sinEdVEn] 胃蛋白酶原peptide [ 5peptaid] 肽peptide bond [ 5peptaid bond] 肽键peptidyl site [ 5peptidil sait] 肽基位或P位peroxidase [ pE5roksideis] 过氧化物酶phenylalanine [ 7fi：nil5AlEni：n] 苯丙氨酸phosphatidic acid [ 7fosfE5tidik 5Asid] 磷脂酸phosphogluconate [ 7fosfEu5glu：kEneit] 磷酸葡萄糖酸phospholipase [ 7fosfEu5li(5lai)peis] 磷脂酶plasmid [ 5plAzmid] 质粒polycistron [ 7poli5sistrEn] 多作用子polypeptide [ 7poli5peptaid] 多肽porphyrin [ 5po：fErin] 卟啉precipitation [ 7prisipi5teiFEn] 沉淀preproalbumin [ 7pri：prE5Albjumin] 前清蛋白原primary structure [ 5praimEri 5strQktFE] 一级结构primase [ 5praimeis] 引发酶primer [ 5praimE] 引物glucogenic amino acid [ 7glu：kEu5dVenik 5AminEu 5Asid] 生糖氨基酸?glucokinase [ 7glu：kEu5kaineis] 葡萄糖激酶?gluconeogenesis [ 7glu：kEu7ni：Eu5dVenisis] 糖(原)异生作用?glutamic acid [ glu：5tAmik] 谷氨酸glutaminase [ 5glu：tEmineis] 谷氨酰胺酶?glutamine [ 5glu：tEmi：n] 谷氨酰胺?glutathione [ 7glu：tE5WaiEun] 谷胱甘肽?glycerol [ 5glisErol] 甘油?glycine [ 5glaisi：n] 甘氨酸?glycogen [ 5glaikEudV(E)n] 糖原?glycogen phosphorylase [ fos5forileis] 糖原磷酸化酶?glycogen synthase [ 5sinWeis(z)] 糖原合成酶?glycolysis [ glai5kolisis] 糖酵解?guanosine [ 5gwa：nEsi：n] 鸟苷?helicase [ 5helikeis] 解链酶(解旋酶)?heme [ hi：m] 血红素?heteroduplex [ 7hetErEu5dju：pleks] 杂化双链hexokinase [ 7heksEu5kaineis] 己糖激酶?histamine [ 5histEmin (5histEmi：n)] 组胺?histidine [ 5histidi：n] 组氨酸?housekeeping gene [ 5hauski：piN] 管家基因?hybridization [ 7haibridai5zeiFEn] 杂交?hydrogen bond [ 5haidrEdV(E)n bond] 氢键?hydrolase [ 5haidrEleis] 水解酶类?hydroperoxidases [ 7haidrEupE5roksideis] 氢过氧化酶类?hydrophobic bond (hydrophobic interaction) [ 7haidrEu5fEubik bond] 疏水键?hydroxyapatite [ hai7droksi5ApEtait] 羟磷灰石?hydroxymethylglutaryl CoA cleavage enzyme [ 5kli：vidV 5enzaim] HMG CoA裂解酶hydroxymethylglutaryl CoA synthetase [ 5sinWiteis(z)] HMG CoA合酶Hydroxyproline [ hai7droksi5prEuli：n] 羟脯氨酸acceptor site [ Ek5septE(r) sait] 受位acetone [ 5AsitEun] 丙酮activator [ 5AktiveitE(r)] 激活蛋白，激活剂，活化物adenine (A) [ 5AdEni：n] 腺嘌呤adenosine [ E5denEsin] 腺苷aerobic dehydrogenase [ eE5rEubik di：5haidrEdVEneis] 需氧脱氢酶alanine [ 5AlEni：n] 丙氨酸albumin [ 5Albjumin] 白蛋白，清蛋白allopurinol [ 7AlEu5pjuErinol] 别嘌呤醇allosteric effect [ 7AlE5sterik i5fekt] 别构(位)效应allosteric enzyme [ 7AlE5sterik 5enzaim] 变构酶，别位酶allosteric regulation [ 7AlE5sterik 7regju5leiF(E)n] 别构调节amine [ 5eimi：n] 胺aminoacyl site [ 7Ami(E7mi：)nEu5Asil sait] A位，氨酰基位anticodon [ 7Anti5kEudon] 反密码子arginine [ 5a：dVinain] 精氨酸ascorbic acid [ E5sko：bik 5Asid] 抗坏血酸 (维生素C)asparagine [ E5spArEdVi：n] 天冬酰胺aspartic acid [ Es5pa：tik 5Esid] 天冬氨酸asymmetric transcription [ 7Asi5metrik trAn5skripF(E)n] 不对称转录attenuator [ E5tenjueitE(r)] 衰减子base [ beis] 碱基base pairing [ beis 5peEriN] 碱基配对bile pigment [ bail 5pigmEnt] 胆色素biotin [ 5baiEtin] 生物素biotransformation [ 7baiEu7trAnsfo：5meiFEn] 生物转化calcitriol [ 5kAlsitriEul] 1，25二羟胆骨化醇(钙三醇)calcium dependent protein kinase [ di5pend(E)nt 5prEuti：n 5kai(ki)neiz] Ca依赖性蛋白激酶，蛋白激酶C(C激酶)Calmodulincarbohydrate [ 7ka：bEu5haidreit] 糖?carnitine [ 5ka：niti：n] 肉毒碱?catalase [ 5(AtEleis] 触酶，过氧化氢酶?cephalin [ 5sefElin] 脑磷脂?de novo synthesis [ dE(di：) 5nEuvE 5sinWisis] 从头合成?degradation [ 7degrE5deiFEn] 降解?denaturation [ di：7neitFE5reiFEn] 变性?deoxycholic acid [ di：7oksi5kolik 5Asid] 脱氧胆酸?deoxyribonucleotide [ di：5oksi7raibEu5nju：kliEtaid] 脱氧核糖核苷酸 ?dialysis [ dai5Alisis] 透析dihydroxyacetone phosphate [ 7daihai7droksi5AsEtEun 5fosfeit] 磷酸二羟丙酮 ?disulfide bond [ dai5sQlfaid bond] 二硫键?DNA polymerase [ 5polimEreis(z)] DNA聚合酶?domain [ dE5mein] 域，结构域，功能区?donor site [ 5dEunE(r) sait] 给位?double helix [ 5dQb(E)l 5hi：liks] 双螺旋?effector [ i5fektE(r)] 效应器，效应物?elongation [ 7i：loN5geiF(E)n] 延长?endopeptidase [ 7endEu5peptideis] 内肽酶enhancer [ in5ha：nsE (in5hAnsE)] 增强子?enolphosphopyruvate [ i：nol7fosfEupai5ru：veit] 磷酸烯醇式丙酮酸 ?enzyme [ 5enzaim] 酶?essential amino acid [ i5senF(E)l E5mi：nEu 5Asid] 必需氨基酸?essential fatty acid [ i5senF(E)l 5Asid] 必需脂肪酸?exon [ 5ekson] 外显子?exopeptidase [ 7eksEu5peptideis] 外肽酶?fat [ fAt] 脂肪?feedback inhibition [ inhi5biF(E)n] 反馈抑制作用?feritin [ 5ferEtin] 铁蛋白?ferrochelatase [ 7ferEu5ki：lEteis] 亚铁螯合酶?folic acid [ 5fEulik 5Asid] 叶酸?free fatty acid [ fri： 5fAti] 游离脂肪酸?free radicals [ fri： 5rAdik(E)l] 自由基?fructose diphosphatase [ 5frQktEuz dai5fos5feiteis] 果糖二磷酸酶gene cloning [ klEun] 基因克隆?gene expression [ ik5spreF(E)n] 基因表达?gene library [ 5laibreri] 基因文库?gene transfer [ trAns5f*：(r)] 基因导入，转基因?genetic code [ kEud] 遗传密码?genetic engineering [ 7endVi5niEriN] 基因工程?genetic recombination [ 7ri：kombi5neiFEn] 基因重组?genome [ 5dVi：nEum] 染色体基因，基因组globin [ 5glEubin] 珠蛋白?hypocalcemia [ 7haipEukAl5si：miE] 低钙血症induction [ in5dQkF(E)n] 诱导?initiator codon [ i5niFieitE(r) 5kEudon] 起动信号，起始密码子 ?intermediary metabolism [ 7intE5mi：diEri mi5tAbEliz(E)m] 中间代谢?ionic bond [ ai5onik bond] 离子键isocitrate dehydrogenase [ 7aisEu5sitreit di：5haidrEdVEneis] 异柠檬酸脱氢酶isoleucine [ 7aisEu5lju：si：n] 异亮氨酸?isomerase [ ai5somEreis] 异构酶类?isozyme [ 5aisEuzaim] 同工酶?jaundice [ 5dVo：ndis] 黄疸ketogenic amino acid [ 7ki：tEu5dVenik 5Asid] 生酮氨基酸?key enzyme [ 5enzaim] 关键酶?kinase [ 5kai(ki)neiz] 激酶?lactate [ lAk5teit] 乳酸盐?lecithin [ 5lesiWin] 卵磷脂?leucine [ 5lju：si：n] 亮氨酸ligase [ 5li(5lai)geis] 连接酶linoleate [ li5nEulieit] 亚油酸linolenate [ 7linEu5li：neit] 亚麻酸lipoic acid [ li5poik 5Asid] 硫辛酸?lipoid [ 5li(lai)poid] 类脂lipoprotein [ 7li(lai)pEu5prEuti：n] 脂蛋白?lithocholic acid [ 7liWEu5kolik 5Asid] 石胆酸?lyases [ 5laieis] 裂合酶类?malate [ 5meileit] 苹果酸malate aspartate shuttle [ 5meileit Es5pa：teit FQtl] 苹果酸天冬氨酸穿梭metabolic regulation [ 7metE5bolik 7regju5leiFEn] 代谢调节mitogen activated protein kinase [ 5mitEdVEn 5Aktiveitid 5prEuti：n 5kaineis] 分裂原活化蛋白激酶mixed function oxidase [ 5mikst 5fQNFEn 5oksideis] 混合功能氧化酶molecular cloning [ mE5lekjulE 5klEuniN] 分子克隆molecular disease [ mE5lekjulE di5zi：z] 分子病monooxygenase [ 7monE5oksidVEneis] 单加氧酶monooxygenase system [ 7monE5oksidVEneis 5sistEm] 单加氧酶体系nicotinamide [ 7nikE5tinEmaid] 烟酰胺，尼克酰胺nitrogen balance [ 5naitrEdV(E)n 5bAlEns] 氮平衡pyruvate carboxylase [ 5pi(ai)ru：veit ka：5boksileis] 丙酮酸羧化酶pyruvate dehydrogenase complex [ 5pi(ai)ru：veit di：5haidrEdVEnais 5kompleks] 丙酮酸脱氢酶复合体pyruvate kinase [ 5p(a)iru：veit(pai) 5kai(i)neiz] 丙酮酸激酶quaternary structure [ 5kwAtEnEri 5strQktFE] 四级结构recombinant DNA [ ri5kombinEnt] 重组DNAgenetic engineering [ 7endVi5niEriN] 基因工程?regulatory gene [ 5regju：leitEri dVi：n] 调节基因renaturation [ ri：7nei(A)tFE5reiFEn] 复性repair [ ri5pZE(r)] 修复replication [ 7ripli5keiFEn] 复制repression [ ri5preFEn] 阻遏residue [ 5rezidju：] 残基respiratory chain [ ri5spairEtEri tFein] 呼吸链restriction endonuclease [ ri5strikFEn 7endEu5nju：klieis] 限制性内切核酸酶retinol [ 5retinol] 视黄醇(维生素A)reverse transcriptase [ ri5v*：s trAns5kripteis] 逆转录酶reverse transcription [ ri5v*：s trAns5kripFEn] 逆转录作用salting out [ 5so：ltiN aut] 盐析salvage pathway [ 5sAlvidV 5pa：Wwei] 补救(重新利用)途径screening [ 5skri：niN] 筛选secondary structure [ 5sekEndEri 5strQktFE(r)] 二级结构semiconservative replication [ 7semikEn5sE：vEtiv 7ripli5keiFEn] 半保留复制sense strand [ sens strAnd] 有意义链sequence [ 5si：kwEns] 序列serine [ 5seri：n] 丝氨酸signal recognition particle [ 5signEl 7rekEg5niFEn 5pa：tikEl] 信号肽识别颗粒silencer [ 5sailEnsE(r)] 抑制子simple protein [ 5simp(E)l 5prEuti：n] 单纯蛋白质specificity [ 7spesi5fisEti] 特异性splicing [ 5splaisiN] 剪接作用squalene [ 5skwAli：n] 鲨烯stage specificity [ steidV 7spesi5fisiti] 阶段特异性stercobilinogen [ 7stE：kEubi5linEdVEn] 粪胆素原stress [ stres] 应激structural gene [ 5strQktFErEl dVi：n] 结构基因substrate [ 5sQbstreit] 作用物substrate level phosphorylation [ 5sQbstreit 5lev(E)l 7fosfEri5leiFEn] 作用物(底物)水平磷酸化subunit [ sQb5ju：nit] 亚单位，亚基succinate dehydrogenase [ 5sQksineit di5haidrEdVEneis] 琥珀酸脱氢酶supersecondary structure [ 7sju：pE5sekEndEri 5strQktFE(r)] 超二级结构Taurine [ 5tori(：)n] 牛磺酸telomerase [ 5telEmEreiz] 端粒酶telomere [ 5telEmiE] 端区(端粒)template strand [ 5templeit strAnd] 模板链termination [ 7tE：mi5neiF(E)n] 终止terminator [ 5tE：mineitE] 终止子terminator codon [ 5tE：mineitE 5kEudEn] 终止信号tertiary structure [ 5tE：FEri 5strQktFE(r)] 三级结构thiamine [ 5WaiEmi(：)n] 硫胺素(维生素B1)threonine [ 5WriEni：n] 苏氨酸thymidine [ 5Waimidi：n] 胸苷，胸腺嘧啶核苷thymine (T) [ 5Waimi：n] 胸腺嘧啶tocopherol [ tE5kofErol] 生育酚proalbumin [ prE5Albjumin] 清蛋白原processing [ prEu5sesiN] 加工proenzyme [ pro5enzaim] 酶原proline [ 5prEuli：n] 脯氨酸promoter [ pro5mEutE] 启动基因 (启动子)，催化剂prosthetic group [ pros5Wetik gru：p] 辅基protease [ 5prEutieis] 蛋白酶pyridoxal [ 7piri5doksEl] 吡哆醛pyridoxamine [ 7piri5doksEmi：n] 吡哆胺賴氨酸鹽酸鹽 L-Lysine hydrochloride賴氨酸醋酸鹽 L-Lysine Acetate半胱氨酸鹽酸鹽一水物L-Cysteine hydrochloride monohydrate半胱氨酸鹽酸鹽無水物 L-Cysteine hydrochloride anhydrous半胱氨酸堿 L-Cysteine Base乙酰半胱氨酸 N-Acety-L-Cysteine羧甲基半胱氨酸 S-Carboxymethyl-L-Cysteine。
非苷类正性肌力药课件
抗心律失常作用
抑制心肌细胞凋亡
非苷类正性肌力药通过抑制心肌细胞 凋亡和坏死，保护心肌细胞免受缺血 和再灌注损伤的影响，进一步抗心肌 缺血与抗心律失常。
非苷类正性肌力药通过抑制心肌细胞 内钙离子过度聚集和减少钾离子的流 出，从而起到抗心律失常的作用。
03
非苷类正性肌力药的适应症与禁忌症
适应症
慢性收缩性心力衰竭 心肌梗死 扩张型心肌病
禁忌症与慎用情况
禁忌症
非苷类正性肌力药禁用于急性心肌梗死、严重心动过缓、重度主动脉瓣狭窄、肥 厚型梗阻性心肌病等患者。
慎用情况
对于低血压、重度心力衰竭、电解质紊乱、肝肾功能不全的患者，应慎用非苷类 正性肌力药。
不良反应与注意事项
不良反应
注意事项
04
非苷类正性肌力药的用药方法与剂量
用药方法
01
这些药物的作用机制不同于传 统的苷类药物，因此对于某些 患者可能具有更好的疗效。
研究方向与技术进展
目前的研究重点在于开发更安全、 更有效的非苷类正性肌力药。
通过研究心肌细胞的生理和病理 机制，以及药物与心肌细胞的相 互作用，有助于发现新的药物作
用靶点。
技术进展包括高通量筛选、计算 机辅助药物设计和结构生物学等，
非苷正性肌力
• 非苷类正性肌力药的适应症与禁忌 • 非苷类正性肌力药的用药方法与剂 • 非苷类正性肌力药的研发进展与未
01
非苷类正性肌力药的概述
定义与特性
定义
特性
非苷类正性肌力药具有起效快、副作 用少、不增加心肌耗氧量等优点，但 长期使用可能导致心律失常和心肌细 胞凋亡等不良反应。
药物分类与作用机制
口服给药
02 静脉注射
03 剂量调整
硝酸酯类药物耐药问题
摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。
本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。
近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。
最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
硝酸酯类临床作用和机制细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。
目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。
形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。
NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。
ic50翻译 -回复
ic50翻译-回复IC50是一种常用于测定化学物质对生物活性的浓度的实验方法。
在药物研究和生物学领域中，IC50经常用于评估化合物的抑制活性，以及确定药物对特定细胞或生物过程的效果。
本文将详细介绍IC50的基本概念、测定方法以及其在药物发现和生物学研究中的应用。
首先，我们来解释IC50这个术语。
IC50代表了半最大抑制浓度（half maximal inhibitory concentration）的缩写。
它是一种定量指标，用于衡量化合物对生物体系的抑制效果。
通常情况下，IC50表示化合物浓度，该浓度使其对特定生物活性产生50的抑制效果。
IC50的测定可以通过多种方法进行，包括体内和体外实验。
在体外实验中，通常使用细胞培养和酶反应等方法来测定IC50。
一般步骤包括将细胞或酶与待测化合物一起孵育，然后测定相应的生物活性。
通过测量不同浓度的化合物对生物反应的抑制效果，可以绘制出抑制曲线。
根据这条曲线，可以确定IC50值。
通常情况下，IC50值越小，化合物的抑制效果越强。
除了体外实验，IC50的测定还可以在动物模型或临床研究中进行。
这种情况下，IC50表示药物浓度，该浓度导致动物或患者所观察到的特定效果的50。
这种情况下，IC50常常用于评估药物的疗效和毒性。
在药物发现和开发中，IC50是一个重要的参数。
它可以帮助研究人员评估化合物在体内外的药效和毒性，并进行筛选和优化。
通过测定IC50值，研究人员可以选择最有潜力的化合物进行进一步的研究和开发。
在生物学研究中，IC50常常用于评估特定信号通路的调节和抑制效果。
例如，研究人员可以通过测定化合物对特定酶的IC50来评估其对信号通路的抑制效果。
这种方法可以帮助揭示信号通路的生物学功能和疾病过程中的作用。
此外，IC50还可以用于比较不同化合物的生物活性。
通过测定一组化合物对特定生物活性的IC50值，研究人员可以确定哪种化合物对目标的抑制效果最强。
总之，IC50是一种常用的测定化合物对生物活性的浓度的指标。
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Calcineurin
miR-133
Cardiac hypertrophy
Aug.20-22,2009.Dalian
Relative luciferase activity NC miR-133 miR-133 +AMO-133 AMO-133 Mut-133
Results
1. miR-133 Targets Calcineurin
0
Rat miR-133
3’-UGUCGACCAACUUCCCCUGGUU-5’ Site 1
1.0
1600-AACCAUAGUGCCCAGUGACCAG-1621
Rat PP2B 3’UTR (NM_017042)
3’-UGUCGACCAACUUCCCCUGGUU-5’
0.5
Site 2
2225-UGAACAAGAUCCAAAAAACCAA-2246
Aug.20-22,2009.Dalian
1. Calcineurin-Dependent Cardiac Hypertrophy
Jeffery D. Molkentin et al. Cell,1998; 93,215–228.
Aug.20-22,2009.Dalian
1. Calcineurin-Dependent Cardiac Hypertrophy
Aug.20-22,2009.Dalian
Reciprocal Repression between MicroRNA-133 and Calcineurin Controls Cardiac Hypertrophy:
A Novel Mechanism for Progressive Cardiac Hypertrophy
Aug.20-22,2009.Dalian
Overexpression of calcineurin in mouse causes sudden cardiac death associated with decreased density of K channels
Deli Dong. et al. Cardiovascular Research 57 (2003) 320–332
Jeffery D. Molkentin et al. Cell,1998; 93,215–228.
Aug.20-22,2009.Dalian
1.Calcineurin-Dependent Cardiac Hypertrophy
Jeffery D. Molkentin et al. Cell,1998; 93,215–228.
CarèA et al. Nat Med. 2007;13(5):613-8.
Aug.20-22,2009.Dalian
Hypothesis: Interaction between miR-133 and
calcineurin in cardiac hypertrophy?
◆ Calcineurin is the target of miR-133; ◆ The expression of miR-133 is regulated by calcineurin/NFAT signaling pathway.
Wilkins BJ, et al. Circ Res. 2004;94:110-118.
Aug.20-22,2009.Dalian
4. Decreased miR-133 expression in cardiac hypertrophy
CarèA et al. Nat Med. 2007;13(5):613-8.
Calcineurin activation in cardiac hypertrophy Decreased miR-133 expression in cardiac
hypertrophy Overexpression of miR-133 inhibits cardiac
hypertrophy Inhibition of miR-133 induces cardiac hypertrophy
Aug.20-22,2009.Dalian
2. Calcineurin Activation in cardiac hypertrophy
Hae W. Lim et al.Circulation. 2000;101:2431-2437.
Aug.20-22,2009.Dalian
3. Calcineurin/NFAT Coupling Participates in Pathological, but not Physiological, Cardiac Hypertrophy
A
mmu-miR-133a /rno-miR-133a 5’-UUGGUCCCCUUCAACCAGCUGU -3’
B
1.0
Mouse miR-133
0.5
3’-UGUCGACCAACUUCCCCUGGUU-5’
1739-AGGAGCUGGAGGGGUUGACCAA-1760 Mouse PP2B 3’UTR(NM_008914)
Rat PP2B 3’UTR (NM_017042)
0
#
**
#
**
Mouse (n=8)
Rat (n=10)
Aug.20-22,2009.Dalian
5. Overexpression of miR-133 inhibits cardiac hypertrophy
CarèA et al. Nபைடு நூலகம்t Med. 2007;13(5):613-8.
Aug.20-22,2009.Dalian
6. Inhibition of miR-133 induces cardiac hypertrophy
De-Li Dong, Yan-Jie Lu, Bao-Feng Yang (董德利 吕延杰 杨宝峰)
Department of Pharmacology Harbin Medical University, P.R.China
Background
Calcineurin/NFAT pathway induces Cardiac Hypertrophy