2-5镇痛药.
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可从激动剂转为拮抗剂
N
O
O
O
海洛因
O 镇痛作用强于吗啡，
O
成瘾性毒性更严重
HO
O
OH OH
二氢埃托啡
镇痛作用强，副作用小 主要用于缓解癌症疼痛
烯丙吗啡
N 17
16
D
10
9 *
H
1 11 15 14
8
2
A
B
12
*
* 13 C
7
3
4E
5*
6 *
H
HO
O OH
镇痛作用较弱， 主要用于解救吗啡中毒
（阿片受体的激动拮抗 剂，对吗啡有拮抗作用）
HO
HO
HO
HO+
HO
HO
HO
H N
HO +
H N
HO
H N
HO
HO
-H2O HO
- H+ HO
H N
N
阿朴吗啡
教材：62
阿朴吗啡的性质
具 邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化
可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色
HO
HO N
阿朴吗啡
O HNO3 O
NH
红色
教材：62
4）吗啡的鉴别反应
教材：62
a. 与中性三氯化铁试液呈蓝色 酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因（无酚羟基，不反应） b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应） c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Fröhde反应）
4,5上的氧桥与乙胺链呈反式； 6) B/C顺式、 C/D反式 、C/E顺式；
教材：58
几何异构
C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式 C-4，5的氧桥与的乙胺链为反式
乙胺链 HO
N *9 H
* 14
13
O
*
* H
H OH
教材：58
环的并合
B/C 环 顺式 C/D 环 反式 C/E 环 顺式
A HO
脑啡肽
1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）
亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）
HTyr G ly G ly PheLeuO H HTyr G ly G ly PheM et O H
Tyr=酪 氨 酸 ,Gly=甘 氨 酸 ,Phe=苯 丙 氨 酸 ,M et=蛋 氨 酸 ,Leu=亮 氨 酸
不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等 镇痛作用强，多用于严重创伤或烧伤等锐痛 副作用大（成瘾性、耐受性、呼吸抑制等，停药后有戒断症状） 又称麻醉性（成瘾性）镇痛药，应用受限，受国家颁布的《麻醉 药物管理条例》管理
主要学习内容
重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的结构、结构特点、性质、作用、结构改造； 镇痛药的结构特点 合成镇痛药的分类及代表药物 哌替啶、美沙酮的结构、命名、作用
（三）镇痛药的结构特征（构效）
分子中有一平坦的芳环；
作用强度
>>
N
又被成为 阿片受体激动剂
用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；
缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性； H O
O
OHLeabharlann Baidu
（二）结构改造
克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
教材：59-61
可待因
N
CH3
N
H
8
镇痛作用强于吗啡， . 成瘾性毒性更严重
7
6
HO
O
O
氢吗啡酮
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
N
O
OH, H 2SO4 105~108.C
O O
OH ,HCl O
N
O
. HCl N
3、理化性质
水解性 （酯） 酸催化下易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏
O 4
O
. HCl N
4、代谢
N去甲基，酯水解 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大
CH 3
N1
. HCl
4
O
CH 3
O
结构特点
相当于Morphine A、D环类似物
N Me
D A
HO
O
OH
N Me
D
O
A
O
2、合成
O
NH2
HO
SOC l2, C 6H 6
Cl
30.C
HO
N
63~67.C
Cl
N . HCl
N NaNH2 / ref . N
H 2O, H 2SO4
OH
N
150~156.C
D N CH3 B **H
*C
E
O
* H
* OH
教材：58
3、理化性质
酸碱性 还原性（氧化反应） 脱水及分子重排 鉴别反应
N
HO
O
OH
1）酸碱性
教材：61
Morphine为两性物质
叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0
能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常 用盐酸盐
3位酚羟基显弱酸性
O N
O
OH N
O
O O
NH
OH O
NH
葡萄糖醛酸结合物 排出体外
5、作用
本品为阿片受体激动剂
用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10
成瘾性亦弱，不良反应少
起效快，作用时间短
口服效果较Morphine好
具解痉作用
控制药物
O 4
O
. HCl N
6、同类药物
• 氮原子上基团改变
pKa 9.9
N
可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解
HO
O
OH
2）还原性 （氧化反应）
教材：62
3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放 置过程中，受光催化易被空气中的O2氧化变色，生成毒 性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
N [O ]
H O O O H 吗 啡
N
N
O
N
H O
O
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
N
C H 3O
O
OH
RO
2 3
1
酚羟基被醚化、酰化， 镇痛作用弱，临 活性及成瘾性均下降， 床最有效的镇咳
酚羟基为必需基团
药之一，轻度成
瘾性
4 12 11
R1O
O7
5 13
8 14
10
9H N
R2
6
16
15
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代，
适用于各种剧烈疼痛
显著镇咳作用 作用特点：
4*
3
N
O
. HCl
毒性较大
有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小
成瘾性较小
临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法，一定剂量美沙 酮可抑制对海洛因的渴求）
4、同类药物(开链)
盐酸右丙氧芬
O
N . HCl. H2O
O
酒石酸右吗拉胺
ON N
O
HOH O
. HO OH
脑啡肽
在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用
HTyr G ly G ly PheLeuO H HTyr G ly G ly PheM et O H Tyr=酪 氨 酸 ,Gly=甘 氨 酸 ,Phe=苯 丙 氨 酸 ,M et=蛋 氨 酸 ,Leu=亮 氨 酸
内啡肽（Endorphins）
O HH O 伪 吗 啡
O
+
O H H O O O H N -氧 化 吗 啡
吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定 中性和碱性条件下极易被氧化
吗啡注射液
pH=3-5
充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。
教材：62
3）脱水及分子重排
在酸性溶液中加热，脱水重排，生成阿朴吗啡
阿朴吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂
镇痛药分类（按来源分）
吗啡生物碱 吗啡
半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡
哌啶类
哌替啶，芬太尼
全合成镇痛药
氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬
吗啡烃类
布托啡诺
苯吗喃类
喷他佐辛
其他
布桂嗪，曲马多
内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽
一、吗啡及其衍生物
典型药物 结构改造及衍生物 构效关系
（一）典型药物
吗啡 Morphine
第五节
镇痛药
疼痛
多种疾病的常见症状之一。 病理生理意义：
疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保 护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情 绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
分类：
快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。
镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物
1、来源及发展
罂粟科（papaveraccae）植物罂粟
未成熟果实的浆汁 （阿片）
阿片中至少含有25种生物碱
Morphine含量最高 主要镇痛成分
• 吗啡
• 可待因
• 蒂巴因 • 罂粟碱 • 那可丁
10 %
0.5 % 0.2 % 1.0 % 6.0 %
教材：58
发展-Timeline
从阿片中提 取分离得到 纯品 Morphine
镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍
副作用小，成瘾性小
第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药
HO
10
8
7
1
6 11 2 H
3
N
喷他佐辛5
3
4、结构改造
变换氮原子上的取代基
HO
H N
其它苯吗喃类药物
HO
H N
非那罗辛
HO F
H N
O
氟镇痛新
三、内源性镇痛性物质
阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物 质
确定分子式为 C17H19NO3
1805
1847
教材：58
证明绝对构型 阐明 化学结构
1925 1952 1968
全合成成功
2、结构特点
1) 母核为多氢菲； 2) 由五个环组成； 3) 两个羟基； 4) 有五个手性碳；（5R，6S，9R，13S，14R）,
天然品为左旋； 5) 5，6，14上的氢与乙胺链成顺式
4
567
N
32
O
1
结构特点
开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象
羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性
N D
N
A
O
HO
O
OH
2、旋光性
一个手性碳 镇痛活性：左旋体（[]-145°）> 右旋体 用外消旋体
4*
3
N
O
. HCl
3、作用
为阿片受体激动剂
镇痛效果比Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体
NH2
O
甲硫氨酸脑啡肽
镇痛药研究方向
寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点
1.寻找专属性的κ受体激动
目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合 选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与受体结 合，产生致幻等副作用 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的 非成瘾性镇痛药
O HOH
（三）吗啡烃类
结构特点： 保留吗啡的 A,B,C,D环
A HO
N D
B C
左啡诺
N D
OH B
A
C
HO
布托啡诺
左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡； 布托啡诺(丁啡喃) 第二代混合型激动拮抗剂；
(四)苯吗喃类
喷他佐辛 Pentazocine
镇痛新
HO
H N
1、结构特点
保留吗啡结构中的A，B，D三环
二、合成镇痛药
分类
哌啶类
哌替啶，芬太尼
氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬
吗啡烃类 布托啡诺
苯吗喃类 喷他佐辛
其他
布桂嗪，曲马多
（一）哌啶类
盐酸哌替啶（杜冷丁）
Pethidine Hydrochloride
O
. HCl
N O
1、结构和命名
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
2. 提高对受体亚型的选择性
发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2
1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关
如呼吸抑制作用等
寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药
3. 新镇痛药靶点的研究
谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药 靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应
N
HO
O
OH
吗啡
可待因
4、代谢
60-70%通过3位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合 20%为游离型主要经肾脏排出 N脱甲基变为去甲基吗啡
去甲基吗啡活性低、毒性大
N
NH
教材：62
HO
O
OH
HO
O
OH
5、作用
教材：62
作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静作用；
阿片受体有四种亚型： 、、 和
Morphine是、、三种受体亚型的激动剂
HO
HO
10
8
A E
O
C
HO
B
D
H N
7
1
6 11 2 H
3
N
吗啡
喷他佐辛 5
3
2、光学活性
三个手性碳，具旋光性
左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型
用消旋体
HO
10
8
7
1
6
*
*11 2 * H
N
3
5
3
3、作用
阿片受体部分激动剂
大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用
用于镇痛
拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出-内啡肽（ -endorphin）和强啡肽A（ Dynorphin A） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种
结构分析
脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构
HO
O
H
HO
N
吗啡
OH S
OH H ON
NH H
O
HO O
N H
N
H
N
教材：61
HO
O
OH
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-methyl-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methanobenzo furo[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol
吗啡化学结构中去掉4,5-醚键，3和17位为氢，7、8位双键氢化，称为吗啡喃 常用中文命名：p61
• 酯基的改变 • 环上取代基的引入等
阿尼利定
芬太尼
O N
O
NH2
ON
H
N
安那度尔
OO
N
CH3
（二）氨基酮类
盐酸美沙酮
Methadone hydrochloride
盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮
N . HCl O
1、结构命名
4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐
. HCl
N
O
O
O
海洛因
O 镇痛作用强于吗啡，
O
成瘾性毒性更严重
HO
O
OH OH
二氢埃托啡
镇痛作用强，副作用小 主要用于缓解癌症疼痛
烯丙吗啡
N 17
16
D
10
9 *
H
1 11 15 14
8
2
A
B
12
*
* 13 C
7
3
4E
5*
6 *
H
HO
O OH
镇痛作用较弱， 主要用于解救吗啡中毒
（阿片受体的激动拮抗 剂，对吗啡有拮抗作用）
HO
HO
HO
HO+
HO
HO
HO
H N
HO +
H N
HO
H N
HO
HO
-H2O HO
- H+ HO
H N
N
阿朴吗啡
教材：62
阿朴吗啡的性质
具 邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化
可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色
HO
HO N
阿朴吗啡
O HNO3 O
NH
红色
教材：62
4）吗啡的鉴别反应
教材：62
a. 与中性三氯化铁试液呈蓝色 酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因（无酚羟基，不反应） b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应） c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Fröhde反应）
4,5上的氧桥与乙胺链呈反式； 6) B/C顺式、 C/D反式 、C/E顺式；
教材：58
几何异构
C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式 C-4，5的氧桥与的乙胺链为反式
乙胺链 HO
N *9 H
* 14
13
O
*
* H
H OH
教材：58
环的并合
B/C 环 顺式 C/D 环 反式 C/E 环 顺式
A HO
脑啡肽
1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）
亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）
HTyr G ly G ly PheLeuO H HTyr G ly G ly PheM et O H
Tyr=酪 氨 酸 ,Gly=甘 氨 酸 ,Phe=苯 丙 氨 酸 ,M et=蛋 氨 酸 ,Leu=亮 氨 酸
不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等 镇痛作用强，多用于严重创伤或烧伤等锐痛 副作用大（成瘾性、耐受性、呼吸抑制等，停药后有戒断症状） 又称麻醉性（成瘾性）镇痛药，应用受限，受国家颁布的《麻醉 药物管理条例》管理
主要学习内容
重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的结构、结构特点、性质、作用、结构改造； 镇痛药的结构特点 合成镇痛药的分类及代表药物 哌替啶、美沙酮的结构、命名、作用
（三）镇痛药的结构特征（构效）
分子中有一平坦的芳环；
作用强度
>>
N
又被成为 阿片受体激动剂
用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；
缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性； H O
O
OHLeabharlann Baidu
（二）结构改造
克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
教材：59-61
可待因
N
CH3
N
H
8
镇痛作用强于吗啡， . 成瘾性毒性更严重
7
6
HO
O
O
氢吗啡酮
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
N
O
OH, H 2SO4 105~108.C
O O
OH ,HCl O
N
O
. HCl N
3、理化性质
水解性 （酯） 酸催化下易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏
O 4
O
. HCl N
4、代谢
N去甲基，酯水解 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大
CH 3
N1
. HCl
4
O
CH 3
O
结构特点
相当于Morphine A、D环类似物
N Me
D A
HO
O
OH
N Me
D
O
A
O
2、合成
O
NH2
HO
SOC l2, C 6H 6
Cl
30.C
HO
N
63~67.C
Cl
N . HCl
N NaNH2 / ref . N
H 2O, H 2SO4
OH
N
150~156.C
D N CH3 B **H
*C
E
O
* H
* OH
教材：58
3、理化性质
酸碱性 还原性（氧化反应） 脱水及分子重排 鉴别反应
N
HO
O
OH
1）酸碱性
教材：61
Morphine为两性物质
叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0
能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常 用盐酸盐
3位酚羟基显弱酸性
O N
O
OH N
O
O O
NH
OH O
NH
葡萄糖醛酸结合物 排出体外
5、作用
本品为阿片受体激动剂
用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10
成瘾性亦弱，不良反应少
起效快，作用时间短
口服效果较Morphine好
具解痉作用
控制药物
O 4
O
. HCl N
6、同类药物
• 氮原子上基团改变
pKa 9.9
N
可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解
HO
O
OH
2）还原性 （氧化反应）
教材：62
3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放 置过程中，受光催化易被空气中的O2氧化变色，生成毒 性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
N [O ]
H O O O H 吗 啡
N
N
O
N
H O
O
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
N
C H 3O
O
OH
RO
2 3
1
酚羟基被醚化、酰化， 镇痛作用弱，临 活性及成瘾性均下降， 床最有效的镇咳
酚羟基为必需基团
药之一，轻度成
瘾性
4 12 11
R1O
O7
5 13
8 14
10
9H N
R2
6
16
15
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代，
适用于各种剧烈疼痛
显著镇咳作用 作用特点：
4*
3
N
O
. HCl
毒性较大
有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小
成瘾性较小
临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法，一定剂量美沙 酮可抑制对海洛因的渴求）
4、同类药物(开链)
盐酸右丙氧芬
O
N . HCl. H2O
O
酒石酸右吗拉胺
ON N
O
HOH O
. HO OH
脑啡肽
在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用
HTyr G ly G ly PheLeuO H HTyr G ly G ly PheM et O H Tyr=酪 氨 酸 ,Gly=甘 氨 酸 ,Phe=苯 丙 氨 酸 ,M et=蛋 氨 酸 ,Leu=亮 氨 酸
内啡肽（Endorphins）
O HH O 伪 吗 啡
O
+
O H H O O O H N -氧 化 吗 啡
吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定 中性和碱性条件下极易被氧化
吗啡注射液
pH=3-5
充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。
教材：62
3）脱水及分子重排
在酸性溶液中加热，脱水重排，生成阿朴吗啡
阿朴吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂
镇痛药分类（按来源分）
吗啡生物碱 吗啡
半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡
哌啶类
哌替啶，芬太尼
全合成镇痛药
氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬
吗啡烃类
布托啡诺
苯吗喃类
喷他佐辛
其他
布桂嗪，曲马多
内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽
一、吗啡及其衍生物
典型药物 结构改造及衍生物 构效关系
（一）典型药物
吗啡 Morphine
第五节
镇痛药
疼痛
多种疾病的常见症状之一。 病理生理意义：
疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保 护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情 绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
分类：
快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。
镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物
1、来源及发展
罂粟科（papaveraccae）植物罂粟
未成熟果实的浆汁 （阿片）
阿片中至少含有25种生物碱
Morphine含量最高 主要镇痛成分
• 吗啡
• 可待因
• 蒂巴因 • 罂粟碱 • 那可丁
10 %
0.5 % 0.2 % 1.0 % 6.0 %
教材：58
发展-Timeline
从阿片中提 取分离得到 纯品 Morphine
镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍
副作用小，成瘾性小
第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药
HO
10
8
7
1
6 11 2 H
3
N
喷他佐辛5
3
4、结构改造
变换氮原子上的取代基
HO
H N
其它苯吗喃类药物
HO
H N
非那罗辛
HO F
H N
O
氟镇痛新
三、内源性镇痛性物质
阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物 质
确定分子式为 C17H19NO3
1805
1847
教材：58
证明绝对构型 阐明 化学结构
1925 1952 1968
全合成成功
2、结构特点
1) 母核为多氢菲； 2) 由五个环组成； 3) 两个羟基； 4) 有五个手性碳；（5R，6S，9R，13S，14R）,
天然品为左旋； 5) 5，6，14上的氢与乙胺链成顺式
4
567
N
32
O
1
结构特点
开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象
羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性
N D
N
A
O
HO
O
OH
2、旋光性
一个手性碳 镇痛活性：左旋体（[]-145°）> 右旋体 用外消旋体
4*
3
N
O
. HCl
3、作用
为阿片受体激动剂
镇痛效果比Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体
NH2
O
甲硫氨酸脑啡肽
镇痛药研究方向
寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点
1.寻找专属性的κ受体激动
目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合 选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与受体结 合，产生致幻等副作用 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的 非成瘾性镇痛药
O HOH
（三）吗啡烃类
结构特点： 保留吗啡的 A,B,C,D环
A HO
N D
B C
左啡诺
N D
OH B
A
C
HO
布托啡诺
左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡； 布托啡诺(丁啡喃) 第二代混合型激动拮抗剂；
(四)苯吗喃类
喷他佐辛 Pentazocine
镇痛新
HO
H N
1、结构特点
保留吗啡结构中的A，B，D三环
二、合成镇痛药
分类
哌啶类
哌替啶，芬太尼
氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬
吗啡烃类 布托啡诺
苯吗喃类 喷他佐辛
其他
布桂嗪，曲马多
（一）哌啶类
盐酸哌替啶（杜冷丁）
Pethidine Hydrochloride
O
. HCl
N O
1、结构和命名
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
2. 提高对受体亚型的选择性
发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2
1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关
如呼吸抑制作用等
寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药
3. 新镇痛药靶点的研究
谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药 靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应
N
HO
O
OH
吗啡
可待因
4、代谢
60-70%通过3位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合 20%为游离型主要经肾脏排出 N脱甲基变为去甲基吗啡
去甲基吗啡活性低、毒性大
N
NH
教材：62
HO
O
OH
HO
O
OH
5、作用
教材：62
作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静作用；
阿片受体有四种亚型： 、、 和
Morphine是、、三种受体亚型的激动剂
HO
HO
10
8
A E
O
C
HO
B
D
H N
7
1
6 11 2 H
3
N
吗啡
喷他佐辛 5
3
2、光学活性
三个手性碳，具旋光性
左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型
用消旋体
HO
10
8
7
1
6
*
*11 2 * H
N
3
5
3
3、作用
阿片受体部分激动剂
大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用
用于镇痛
拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出-内啡肽（ -endorphin）和强啡肽A（ Dynorphin A） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种
结构分析
脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构
HO
O
H
HO
N
吗啡
OH S
OH H ON
NH H
O
HO O
N H
N
H
N
教材：61
HO
O
OH
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-methyl-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methanobenzo furo[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol
吗啡化学结构中去掉4,5-醚键，3和17位为氢，7、8位双键氢化，称为吗啡喃 常用中文命名：p61
• 酯基的改变 • 环上取代基的引入等
阿尼利定
芬太尼
O N
O
NH2
ON
H
N
安那度尔
OO
N
CH3
（二）氨基酮类
盐酸美沙酮
Methadone hydrochloride
盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮
N . HCl O
1、结构命名
4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐
. HCl