静脉调配药物的稳定性影响因素

主峰 96.59%
高湿破坏
高温/光照/高湿
5、溶液稳定性
美罗培南溶液室温放置6h过程中测试稳定性
面积百分比
102 101 100 99 98 97 96 95 94 0 100 200 300 400
面积百分比
102
0.5mg/ml
101 100 99 98 97 96 95 94 0 100 200
电解质影响
Kcl Nacl 多种微量元素 葡萄糖酸钙 破乳、不稳定
脂肪乳
+
门冬氨酸钾镁
…….
常见药物例如：
奥沙利铂与生理盐水【CI-】及碱性溶液
奥沙利铂会部分转化为顺铂左旋异构体，发生取代反应并 同时进行水和作用，使其疗效降低，不良反应增加
例如：0.9%Nacl 250ml +多烯磷脂酰胆碱。
药物本身：溶解度、氧化、聚合
2】易于氧化的聚合的药物
• VC本身的强的还原性决定了他易于氧化。Vc 氧化后变为淡
黄色液体。 • 氨苄青霉素在高浓度水溶液中可致β -内酰胺环开环聚合形成
二聚体，并可进一步形成多聚体，这可能是其注射液产生过
敏反应原因之一 • 胰岛素在溶液中逐渐缔合成二聚体、六聚体和多聚体，伴随 溶解度下降出现沉淀
药物本身：剂 型 的 影 响
（2）脂质体 粒径(30-200nm) ； ζ电位和聚集问题 —— 用5% GS 250ml作溶媒，不得用其他任 何溶媒稀释 ——稀释液不立即用，应在2-8℃存放，不超 过24小时 已上市的脂质体： 两性霉素(AmBisome美国NeXstar)、紫 杉醇(Paclitaxel美国NCI,BMS) 、阿霉素、柔 红霉素(DaunoXome美国NeXstar)
主峰95.5%
碱破坏
美罗培南破坏性试验(3)
氧化破坏
• 25mg美罗培南，加1％双氧水1ml，振 摇，室温放置14min，加热分解剩余的 双氧水，加流动相至5ml过滤后进样。
主峰 83.33%
4、破坏性试验(4，5， 6)
美罗培南破坏性试验(4)
主峰 98.08%
高温破坏
主峰 98.50%
光照破坏
5mg/ml
300
400
稀溶液较稳定
时间/min
时间/min
溶液要现配现用，随着时间的延长稳定性下降，
药物本身：剂 型 的 影 响
（1）脂肪乳
•粒径(100-1000nm)
ζ 电位问题、破乳问题 —— 用普通脂肪乳作溶剂；或用葡萄糖输液 不宜用氯化钠作溶媒 ——已上市的载药脂肪乳：
前列地尔、双氯芬酸酯、
电解质影响—— 注射剂附加剂
葡萄糖酸钙 酸／碱性附加剂 碳酸盐 亚硫酸盐
Hale Waihona Puke (1)含葡萄糖酸钙附加剂的注射液
•例：辅酶A100U，地塞米松5㎎，5％葡萄糖 液500ml稀释后静滴。结果：产生白色沉淀 •原因：辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸钙与地塞米 松中的磷酸盐发生反应，产生磷酸钙沉淀。
(2)含酸碱性附加剂的注射液 (3)含碳酸盐附加剂的注射液
光解反应的影响
避光药物遇光容易发生氧化分解变色反应， 溶解后可发生裂环、重排、水解、聚合， 异构化等复杂反应，而光照条件下可催化 上述反应进程
光解反应的影响 • • • • • 常见典型的药物： 喹诺酮类 尼莫地平 甲钴胺，水溶性维生素，硫辛酸，硝普钠 达卡巴嗪，顺铂
（1）喹诺酮类药物 左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星 易发生光解反应，使抗菌活性下降 反应速度 : 与pH、浓度有关 光解结果： 产生降解物，或聚合物 光解机理： 一级动力学过程，t1/2=0.9h ——pH7.4降解最快，酸性最稳定
（2）吡啶类药物 尼莫地平等 《中国药典》要求该类药物的含量测定，有 关物质检查，溶出度测定必须避光操作。
——尼莫地平注射液
光照下不稳定，容易降解 pH 6.4以下稳定 pH 6.4-7.6浑浊 pH 7.6以上产生沉淀
（3）盐酸阿扎司琼注射液的输液配伍稳定性
0.9%氯化钠注射液 25℃ 自然光 含量：下降30.5%（4h ） pH: 4.93→4.11 颜色：无色→粉红色 稳定 稳定 稳定 结论：需严格避光使用 5%葡萄糖注射液 含量：下降34.0%（4h） pH: 4.40→3.95 颜色：无色→粉红色 稳定 稳定 稳定
3】现配现用
抗肿瘤药物
门冬酰胺酶 左旋门冬酰胺酶
限定时间
8h内使用 现配现用
原因
因PH值改变或发生水解等而出现 白浊状态 结构中具有β -氯乙胺基，在碱性 水溶液（PH〉7）中易水解失效 对光和热极不稳定，遇光或热易 变红。在水中不稳定，放置后溶 液变浅红色，需现配现用。
依托泊苷
环磷酰胺 异环磷酰胺 达卡巴嗪
2)药物调配操作规范性 配置原则：现配现用、即配 即用 即刻使用、立即 给药、 严格按照药品说明书，和操作规范调配 新鲜配制、随配 随用
例如：奥美拉唑调配注意事项
静注奥美拉唑应使用专用溶媒，禁止用其他溶剂溶解 静滴奥美拉唑应使用专用溶媒溶解，然后最好选用100ml的
0.9%NaCL（如用250或500ml，由于输液容量大，滴注时间延长
—不溶性微粒的超标：2-10um，甚至沉淀堵针
•
中药注射剂易受电介质影响的原因： 1】含有大分子物质鞣质、多糖、植物蛋白等 2】 容易在静脉输液中微粒过多 3】沉淀、浑浊 、pH影响溶解度 4】中药、蛋白、多肽类药物易发生聚合
—不溶性微粒的超标：2-10um，甚至沉淀堵针
电解质影响
• 胶体溶液型注射剂若与含有强电解质的注射剂，因 盐类的离子效应，中和了胶粒中的双电层，使胶体 凝聚而析出沉淀。 【生理盐水、氯化钾、乳酸钠和 葡萄糖酸钙等 】 • 常见的胶体注射剂： 两性霉素、胰岛素、血浆蛋白和右旋糖酐等
建议：将两种药物分别以250ml5％葡萄糖液稀释，静滴。
（三）操作因素
1）药物混合调配操作顺序 混合调配顺序不同，可能影响药物稳定性 例如:5%GS+复方三维B+Kcl
操作因素
混合顺序不同，可能发生化学变化，及药物的PH改变 影响药物稳定性
TPN处方主要包含糖类、脂肪、氨基酸、维 生素、电解质及微量元素等成分。 可根据病情需要加入胰岛素、抗生索等药物。 通常情况TPN的处方总量为1.5L~2.5L
影响药物的稳定因素
药物本身：溶解度、氧化、聚合 剂型因素 介质因素：pH、光线、电解质 操作因素：加药方式、顺序 储运因素：温度、时间
（一）药物本身：溶解度、氧化、聚合、
1】难溶性药物 例如 多西他赛，伏立康唑， 常含乙醇、丙二醇、甘油等 溶媒组成改变，溶解度变化常产生结晶 浑浊沉淀等现象 表柔比星GS较NS易于溶解
说明书中明确规定: 多烯磷脂酰胆碱严禁用电解质溶液稀释 多烯磷酯注射液含有大量的不饱和脂肪酸 （主要为亚油酸和油酸），加入电解质可能 破坏乳化膜，增加乳剂的不稳定性。
电解质影响
5%GS+醒脑静20ml+Kcl5ml
醒脑静为中成药制剂成分相对复杂，
性质不稳定易受电解质影响，
加入电解质就很容易影响溶液的稳定性
， 可导致pH值降低，药物不稳定，容易变色） 奥美拉唑溶液应单独使用，使用的注射器及输液器应单独使 用
，不宜接触其他药液
奥美拉唑溶液应现用现配，配好后应在2h内用完 滴注过程应注意避光，溶液变色后，不得再继续使用
综上所述：静脉药物的稳定性影响因素 主要四大类，受影响的药物也比较多， PIVAS更应该更关注药品的稳定性，和 临床用药安全性
——青霉素G钠：最适pH为6.0—6.8 不宜与低pH的葡萄糖输液配伍
青霉素类在结构中均含有内酰胺环，而该环在酸性或碱 性环境下均易分解，导致药物失效。 •
—— 七叶皂苷钠：在PH高的输液中更稳定常与
NHCO3配伍
—— 复方苦参：主要成分苦参+白士苓辅料碳酸钠
和醋酸钠 PH7.5-8.5. 【GS3.2-5.3】
现配现用
配置后2-3h使 用 现配现用 现配现用
卡铂
多西他赛
8h内输完
4h内使用
易发生光敏反应
美罗培南破坏性试验(1)
酸破坏
• 25mg美罗培南，加0.1mol/L HCl 5ml，室温 振摇溶解后反应液用0.1mol/L NaOH中和至中 性进样
主峰84%
美罗培南破坏性试验(2)
• 25mg美罗培南，加0.01mol/L NaOH 5ml，振 摇溶解，室温放置34min后反应液用0.01mol/L HCl中和至中性进样。
• 紫杉醇脂质体
NS稀释易发生 脂质体聚集
药物本身：剂 型 的 影 响
（3）纳米粒可用于包裹亲水性的药物也可以包裹疏水性药物
具有稳定药物不宜破坏调节药物的理化性质
稳定性较好；聚集问题 —— 用生理盐水稀释至5mg/ml, 30min滴完 ——稀释液立即用，25℃存放，不超过8小时 已上市的纳米粒：白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射 混悬液（Paclitaxel,ABRAXANE）由美国2005年 批准上市用于转移性乳腺癌和复发的乳腺癌
（二）介质因素 ：pH、光线、电解质
常用的输液溶媒及其pH值范围
溶 媒
10%葡萄糖注射液 葡萄糖氯化钠注射液 生理盐水 甲硝唑注射液
pH值
3.2—5.5 3.5—5.5 4.5—7.0 5.0—7.0
复方氯化钠注射液
碳酸氢钠注射液
4.5—7.5
7.5—8.5
介质因素 ：pH、光线、电解质 PH 的不同会引起药物稳定性的改变 许多药物的稳定性受pH影响较大
例如:TPN的配置
2. TPN配置流程： 先将电解质、微量元素、水溶住性维生素注入葡萄糖 和氨基酸液中；磷酸盐注入另一瓶葡萄糖或氨基酸中； 脂溶性维生素注入脂肪乳中，然后将上述葡萄糖和氨基酸 注入一次性静脉营养液袋中，并检查有无浑浊与杂质，如 混合液清亮无杂质，再将肪乳注入营养袋中，充分混合再 次检查。
溶媒PH影响
奥 美 拉 唑
1 2 3
pH值<7.0时极不稳定，变色降解 pH值12左右最稳定 专用溶媒10 m1，含氢氧化钠
质子泵抑制剂 • PPI具有相同的硫酸酰基苯并咪唑结构，其中亚磺酰基为 弱酸性化合物，PKa约为4.0其水溶液不稳定易溶于碱， 在酸性溶液中极快分解发生化学结构变化而出现聚合、变 色、分解的产物为砜化合物、硫醚化合物 弱碱性药物，酸性环境中不稳定，应避免与偏酸性 溶媒或与酸性药物配伍,不宜采用葡萄糖、果糖，转 化糖等与之配伍
室温避光 35℃避 光 4℃避光
（4）硝普钠 硝普钠
水合铁氰化钾
氢氰酸【有毒】
普鲁士蓝
0.05%硝普钠溶液在5%葡萄糖注射液中， 光照10分钟降解13.5%，颜色变深，pH↓,室内光线下， 半衰期4h
•应即配即用，避光滴注
介质溶媒中电解质也是药物稳定的重要影响因素
中药注射液与输液配伍后可能出现pH ，澄明度的变化 或不溶性微粒的超标等问题， 静脉输液中微粒过多会 造成局部血管阻塞，供血不足， 产生静脉炎和水肿， 肉芽肿和过敏反应，热原样反应等，潜在危害大。 因此也是用药安全的关键环节