儿科药学-PPK(10)规范

NONMEM法的评价
• 能处理临床收集的零散数据，每个个体 取样点少，顺应性较好； • 随机设计实验，一步法估算各类参数； • 定量考察生理、病理因素对药动学参数 的影响，各类参数有较好的点和区间估 算； • 模型比较复杂，目前已有NONMEM软件可 供应用，国内也有类似软件，但尚未得 到认证。
NONMEM法的基本原理
PPK参数的求算(1)
• 单纯集合法 (Naive pooled data， NPD) • 标 准 二 步 法 (Standard twostage, STS) • 迭 代 二 步 法 (Iterative two stage method, ITS)
PPK参数的求算(2)
• 非线性混和效应模型法 (Nonlinear mixed effects modeling，NONMEM) • 非参数法 (Nonparametric methods, NPM) • 吉布斯取样法(Gibbs sampler, GS) • 神经网络处理法（ Neural network, NN)
各种方法的评价（5）
• GS不需要计算出确切的或近似的参数估 定值； • 而是通过一种称为Gibbs sampling的计 算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟 值，这些值可用来重新组成每一参数的 概率，或进行适当简化以提供确切值或 某个范围的数值。
各种方法的评价（6）
• 人工神经网络法（ANN）：模拟生物的神 经网络结构和功能处理信息，具有非线 性、学习性、适应性和自组织性； • 人工神经网络能很好地模拟多变量系统 包括非线性系统； • 它不需事先假定一个特定的模型，而只 需从提供给它们的数据中学习建立输入 与输出的关系，极大地简化了传统药动 学数据分析的建模过程。
• 设想两种极端情况：一种是考察的病人 完全均匀；另一种是病人完全不均匀； • 实际情况介于这二者之间； • 假设待测参数(F、Vd和CL)都属(对数)正 态分布：当病例数足够大时，即使每例 只测2-3个血药浓度，也可以根据数理统 计原理通过适当的药动学方程确定每个 药动学参数的均值和偏差。
NONMEM法的模型和参数（1）
PPK与生物利用度F的研究（2）
• 用 NONMEM 法无需假定速释制剂的 Ke 值作 为“真”值，其估算值较准确，可比较 速释与控释制剂的个体间变异，直接进 行统计分析中的假设检验； • 与传统的生物利用度研究方法相比较， NONMEM 法能处理临床研究中的零散数据， 充分利用传统药动学方法几乎对此无能 为力的信息。
群体药动学的优点（1）
• PPK研究可以将固定效应对基础药代动力 学参数的影响模型化，发现新的定量关 系； • 可估算出个体间变异，对于TDM的给药方 案的设计与优化有较大的参考意义； • 可估算包括剂量增加的低限，产品的变 异(包括产品之间的生物利用度的差异)， 测定方法的变异等；
群体药动学的优点（2）
NONMEM法求算PPK参数（1）
• NONMEM法由Sheiner1977年提出并用于临 床监测稀疏数据的群体分析，是迄今为 止最被认可与采用的PPK参数测定法； • NONMEM法不测定个体药动学参数，而是 把病人群体常规检测数据、各种相关信 息以及可能引入的误差用一个药动学— 统计学模型来处理，以广义最小二乘法 一步求算出PPK参数；
固定效应与随机效应
• PPK可概括为: • 药物在典型病人身上的处置过程 （常以参数的群体值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用药、食物等)对药动学参数的影响 • 以及药动学参数的个体间及个体内 (也称残差)变异等。
混合效应
传统药动学与PPK的区别
• 传统药动学的研究对象通常是均质群体，仅 对他们的平均情况感兴趣,个体间的差异采 用复杂的实验设计或经严格入选标准加以消 除； • PPK注意力集中于药动学信息的中心趋势， 表征与描述个体参数的离散程度与分布情况， 确定各种动力学参数的平均值与标准差以估 计单个病人的药动学参数，并研究各种生理 病理状态对药动学的影响。
传统药动学的一些限制（2）
• 3、传统药动学计算都是先以个体为 单位，计算出个体的参数值，然后 再将个体数据进行统计计算，得到 群体的均值与标准差。 因此会产生一个问题：个体数据 对结果影响过大，往往一个个体的 数据偏差可能使整体结果产生非常 大的偏差。
一、理论的简要介绍
• 群体药动学 （Population Pharmacokinetics，PPK) • 起因：
各种方法的评价（7）
• PPK数据多为稀疏数据，难以按传统药动 学数据的分析方法建立模型，同时有大 量的生理、病理等多变量因素的数据被 收集，因此人工神经网络用于PPK数据的 处理有其重要作用； • ANN法准确度高，灵敏，不要求变量的独 立性，无需建模； • 目前已有少量关于ANN法用于PPK的研究 报告。
NONMEM法求算PPK参数（2）
• NONMEM法把经典的药动学模型与各固定 效应因素影响的结构模型，个体间，个 体内变异的统计模型结合起来； • 对每一具体个体取样次数不多，而对较 多的个体来说却可以得到很多数据并包 含着并包含着随机变异； • NONMEM法用固定效应模型描述遗传，环 境，生理或病理等因素对药物处置的影 响,用假设检验来鉴别各因素是否存在显 著性影响。
NONMEM法的模型和参数（2）
• 统计学模型一般与药动学模型结合 起来，按照药动学参数分布特点， 建立个体药动学参数（常转换为对 数值）与群体均值之间偏差以及血 药浓度测定和模型定义误差等带来 的血药浓度观察值与模型预测值之 间偏差的加/乘法模型作为NONMEM法 的统计学模型。
NONMEM法所需的特殊数据 （1）
1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 进行药动学(PK)研究的人群的关切； 2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种 因素对药动学影响的理论与方法。
PPK的定义
• 研究给予标准剂量方案时个体间血 浆药物浓度的变异性，不仅在群体内测 量变异性，而且还以患者的变数如年龄、 性别、体重或疾病状态对变异性加以解 释。
PPK与个体化给药（2）
• PPK参数来源于以往监测收集的数据及查 阅文献得到； • 病人也只需1-2个取血点； • 新病人的有关 数据还可收入PPK数据库 中； • 通常采用Bayesian反馈法最为理想，能 制订出较为可信的给药方案。
PPK与生物利用度F的研究（1）
• 在PPK模型中引入F参数，利用临 床监测中收集的数据用NONMEM估 算药物在病人中的生物利用度； • 不仅能提供群体均值，而且还能 比较单次与多次给药实验中的个 体内差异，并能描述个体间的吸 收变异；
群体药动学理论及其应用
贾运涛
重庆医科大学儿童医院，重庆市 400014；
药物体内过程及影响因素
内因
生理、病 理、遗传
外因
环境因素、 药物 或化学物质
药物剂型 （生物利用度）
吸收、分布、代谢 （药代动力学） 排泄
血药浓度 （治疗药物监测）
（药理 受体 作用 强度）
传统药动学的一些限制（1）
• 1、全程密集采血（通常11个以 上采血点），实际临床工作中无 法作到，尤其是特殊群体很难接 受； • 2、药物在患者体内与在正常人 体内的动态变化过程存在显著的 “群体”差异；
各种方法的评价（3）
• ITS法适合于稀疏数据、充足数 据、或混合数据，可同时求出个 体参数与群体参数，可用支持 Bayesian估定及最小二乘法的软 件来求算。
各种方法的评价（4）
• NPM法求解药动学参数没有假设未知参数 的概率分布符合（对数）正态分布的限 制，可适用于多种概率分布； • 目前基于这种原理的算法有非参数最小 拟然法(NPML)、非参数最大期望值法 (NPEM)、拟非参数法(SNP)； • 但NPM法的运用目前尚停留在理论研究阶 段，实际运用例子不多。
群体与个体—两种不同的思路
• • • • • 群体 群体作为分析单位 每个个体只需较少几 个数值点 样本量要求较大 特殊的资料分析技术 能用于通常的药动学 数据和有些非均匀的 数据 常规药动学（个体） • 个体作为分析单位 • 每个个体需较多数值 点 • 样本均匀，样本量较 少 • 无须特殊的资料分析 技术 • 仅能分法完全忽略了个体，只能估 算单项参数的均值，不能估算出 相应于个体差异的各自药动学参 数，也不能确定由于个体内差异 及测量误差所造成的残余误差， 参数估算精确度最差，临床使用 价值不大。
各种方法的评价(2)
• STS法是传统的药动学研究方法，估算出的药 动学参数值通常只显示很有限的变异范围; • 研究费用甚大，易高估生物参数的变异程度; • 无法评估病理生理因素对药动学参数的影响， 在病人身上取多点血样也不易接受； • 该法适用于临床前药动学及生物等效性评价等 的研究，但对于临床个体化给药方案的设计尚 不具有实际意义。
• 原则上下列动力学和人口学资源数据是 必须的： • 特定的剂量与给药方案即剂量、给药途 径、剂量间隔、既往用药史； • 浓度 — 时间数据例如稳态低谷浓度、平 均稳态浓度及由其算得的浓度与清除率 ( 非线性动力学为米氏常数 ) 的关系、静 脉及口服给药后任何时间的血药浓度；
NONMEM法所需的特殊数据 （2）
PPK与群体药效学模型
• 将药代动力学模型用药效学模型代替， 用NONMEM法就可进行群体药效学研究； • 考察固定效应对药效学参数的影响，同 时可用于用药定量化研究和生理模型分 析； • PPK/群体药效学分析要较个体药动学/群 体药效学分析方法更为有效。
结语
• PPK的理论和方法不仅逐渐进入到临 床个体化给药方案的设计中去，同 时也逐渐被一些国家的药政管理部 门推荐作为新药开发研究中离散数 据的分析方法，以获得诸如生物利 用度、给药剂量调整等方面的信息； • PPK的研究方法已经逐渐成为药物动 力学研究中的重要手段，并将发挥 越来越重要的作用。
• 研究开始时的病理、生理状况如年 龄、性别、体重、身高、吸烟、饮 酒、疾病性质及严重程度、合并用 药、生化指标（如肝肾功能指标）、 血液学指标； • 在任何剂量间隔中所获有助于估算 在治疗过程中所发生变化的数据。
NONMEM法求算PPK参数
• 主要使扩展最小二乘法的目标函数O （θ,y ,σ2 ）最小而求得各类参数; • 同时利用提供的目标函数的极小值，通过固定 回归模型中一个或多个参数θ（一般置为 0 ） 比较两个不同回归模型所造成的目标函数之差， 从而作假设检验以推知模型之间的优劣，得到 最终回归模型; • 两模型目标函数之差就是 -2LogLmax 之差，它 服从 F 分布，近似服从χ2 分布，比较目标函 数之差与χαn+1 ，可判断回归模型中各因素对 药动学参数是否存在显著性影响。
• 新药开发和TDM中的离散数据， 不同样本中的不同时间的取样数 据等传统方法不能处理的数据都 能用NONMEM法处理得到有关群体 的PPK参数，提炼出传统方法不 能得到的信息。
群体药动学的应用
• 个体化给药 • 生物利用度(F)的研究 • 新药开发 • 群体药效学模型
PPK与个体化给药（1）
• 当病人明确诊断,选定药物后，在PPK参 数的基础上，采取1—2点血药浓度作为 反馈，可能得到较为理想的个体药动学 参数； • 再根据个体药动学参数制定给药方案， 从而达到较为准确的个体化给药方案设 计。
• NONMEM法的模型包括基础药动学模型, 全量回归（固定效应）模型和统计学模 型； • 基础药动学模型与传统药动学模型一致； • 全量回归模型指充分考虑个体生理病理 等因素对药动学参数的影响，通过回归 模型建立起这些因素（表现为临床常规 测定数据）与药动学参数的函数关系， 包括线性与组合式模型，可通过查阅文 献而初步确定。
PPK与新药开发
（ 1）
• 在新药的三、四期临床试验中，采集与 利用稀疏数据，研究受试人群的PPK特征 及早发现危险人群，及时调整给药方案， 进一步提高临床试验的安全性； • 特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女 等通常可用NONMEN法开展这类群体的PPK 特征研究；
PPK与新药开发
（ 2）
• PPK的重要任务是及时发现何种可测 量的病理、生理因素，能改变新药 的PPK特征的规律及其定量关系； • PPK也可用于新药上市后的监测。