中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗

中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 2006，24：422
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流行病学
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药物性肝病的发生率
❖据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越 多中草药可引起药物性肝病
❖药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40% ❖全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率
3%-9%
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林
200-2000
雌激素
10-25
酮康唑
5-50
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林
1-10
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘 酚、双氯西林
0.5-3
米诺环素
0.1-1
姚光弼,
主编.
临床肝脏病学.
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上海科学技术出版社,
2004.3,
P514
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国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反 应10%～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
蛋白激酶C 丝裂原活化 胞浆型磷 蛋白激酶 脂酶A2
王晓辉 .cPLA2α ：炎性反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo1．16，No．
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Diethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125–131
对乙酰氨基酚
肝移植
血管毒性↑
硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
Michael F.Sorrel整l 主理编课S件chiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
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AHF的病因
毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 药 物：能治病，也能致病
对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、中草药 血管病变：Budd Chiari 病毒性肝炎 代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝 其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤
家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史
氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸
交叉过敏反应
异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
Michael F.Sorrel整l 主理编课S件chiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
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因素
酗酒
肥胖
药物性肝病易患因素
家族集聚现象； ✓与用药剂量和疗程无关； ✓在实验动物模型上常无法复制； ✓具有免疫异常的指征； ✓可有肝外组织器官损害的表现。
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免疫“毒性”作用
依据：
✓1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”；
✓2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳 性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物 相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；
中毒性肝损害/肝衰竭 诊断与治疗
Acute Hepatic Failure
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1
史继学简介
泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任/教授/硕士生导师
泰山医学院附属医院急诊科 主任/主任医师
– 中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长 – 中华医学会急危重病专家委员会委员 – 中国国际人道救援医学会委员 – 中国毒理学会中毒救治专业委员会常委 – 中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员 – 山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员 – 山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员 – 山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员 – 山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员 – 山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员 – 山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员 – 山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员 – 国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员
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药物/中毒性肝病损害病理学
目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与 人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞 坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝 炎、肝硬化等。
发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2％，占 暴发性肝功能衰竭中10％～20％。
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炎症是肝病的主要病理学基础
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法国Sgro等19972000调查81301例居民
❖每年14 /100,000位居民发生DILI
✓ 其中12%需要住院，6%死亡
❖发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量
Hepatology 2002;36:451-455.
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几种药物引起肝病发生率
药物
发生率（1/10万例病人)
或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积
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P450诱导剂（药） P450抑制剂（药）
“增毒”CYP450
药物毒性更强
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药物毒性减弱
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P450诱导剂（药） P450抑制剂（药）
“减毒”CYP450
药物毒性减弱
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药物毒性更强
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免疫“毒性”作用
特点：
✓不可预测性； ✓仅发生在某些人或人群（特异体质），或有
无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市整理课件Fra bibliotek21药物
P450 亲电子基团
肝细胞 诱导脂质过氧化 大分子蛋白或脂肪、
核酸等共价结合
自由基
释出 酶类
氧自由基（O2）
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca++自稳机制
细
膜泵系统
胞
死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
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直接毒性作用特点
❖可预测性
✓3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。
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典型药物性肝炎—氟烷肝炎 ：
1.可轻度肝损，也可暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般
在用药后28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、
肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与 氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。
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AHF的病因
Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190–201
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非对乙酰氨基酚药物
Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190–201
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发生机制
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直接毒性作用
不再用的“毒药”，如锑剂
必须使用的“毒药”，如各种肿瘤化疗药 被挖掘的新“毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥
影响
>60岁易患，病情重 儿童多见
女性多见 男性多见
血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、 水杨酸类
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤
某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲 林 甲氨喋呤、维生素A
85%
15% 药源性肝损
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12
一般人群中10％肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
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美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
药物性 25％
50% 死亡
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因素
年龄 性别 剂量
遗传
其他反应
药物性肝病易患因素
治疗各种肝病必须解决炎症问题
病 毒
酒 精
药 物
手术、 创伤
肝炎
肝纤维化
肝硬 化
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炎症级联瀑布效应
炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质， 如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促 炎细胞因子。
这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性 因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。
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AHF定义
多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功 能损害
既往无肝病史 病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征
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根据肝衰竭病理组织学的特征
和病情发展的速度分类
类型
定义
急性肝功能衰竭 亚急性肝功能衰竭 慢加急性功能衰竭 慢性肝功能衰竭
急性起病, 2周以内出现Ⅱ度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭 起病较急,15日～26周出现肝功 能衰竭的临床表现 在慢性肝病基础出现急性肝功能 失代偿 在硬化基础上, 出现慢性肝功能 失代偿
Takashi
O N O et al.
Characterization
of a novel inhi整bito理r o课f c件ytosolic
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phospholipase A2a. Biochem J．2002，363：727-735.
炎症的级联瀑布效应
–前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛； –血栓素A可促进TNFα和IL-1β的合成； –白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、
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cPLA2α- 炎症级联瀑布效应的 “阀门”
磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、 炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和 可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的 活性酶。
在PLA2亚型中，cPLA2α在激动剂（如细胞因子、 内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介 质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为， cPLA2α是调控这一过程的“阀门”。
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磷脂酶A2对细胞的破坏作用
1、胞膜溶解
2、炎症反应 3、细胞毒素
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肝损伤
AHF的发病机制
感染危险性↑
清除能力↓
AHF
内毒素血症↑ 激活巨噬C
胃肠功能紊乱
组织缺氧 循环改变 释放细胞因子
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肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）
类型
定义
A型
急性肝衰竭相关性HE
IL-2、IFNγ能力；
–溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促炎性细
胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核
细胞趋化蛋白1（MCP-1）；
–活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。
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炎症级联瀑布效应放大炎症反应
下游因素可通过正反馈继续上调cPLA2表达，导致更多炎性 因子产生!
Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J．2002，363：727-735.
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磷脂酶A2在炎症反应中的信号转导
二脂酰甘油 三磷酸肌醇
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肝损伤的致病因素
肝内胆管病变
原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎 移植物排异 结节病
肝炎
病毒性 自身免疫性
酒精性
药物 毒性
全身性感 染、休克
肝脏损伤
抗肿瘤放 化疗
胆道梗阻
肝硬化
病毒性 自身免疫性
酒精性
缺血再灌 注损伤
全胃肠外 营养
排斥反应
陈贻胜 中华消化杂志 2000；20（5）：335－336整理课件
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药物/中毒性肝损害定义
药物/中毒性肝损害（drug inuced liver injury,
DILI）
是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损 害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就 有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不 同的肝脏损害。
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4
存在误区
✓中草药没有毒性； ✓有毒药物才会损害肝脏； ✓药物毒性与使用剂量、时间呈正比； ✓药物都在肝脏代谢解毒； ✓药物可损害肝脏，但并不严重； ✓药物毒性作用是可以预测的； ✓药物性肝损害一定出现在用药后不久； ✓药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。
影响
肝毒性阈值降低，发 生率↑ ，预后差 发生率↑
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
发生率↑
肝脏病
肝损伤↑
糖尿病
肝纤维化↑
HIV/艾滋 过敏反应↑ 病
肾功能减退 肝毒性、纤维化↑
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药
四环素、甲氨喋呤
合并用药 异烟肼、磺胺
❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
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间接毒性作用
药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒,