第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
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例1. 抗真菌药物克霉唑(Clotrimazole)(2-5)，可由邻氯 苯基-二苯基氯代甲烷(2-6)通过与咪唑(2-7)缩合制得：
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
• 该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水 条件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相 应的安全措施，而使生产受到限制。
第二节 药物合成工艺路线的设计
基本内容：针对已经确定化学结构的药物或IND，研 究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生 产的工艺路线。
药物工艺路线设计应考虑因素
① 分清主环和侧链，基本骨架与功能基； ② 找出易拆键部位； ③ 考虑基本骨架的组合方法； ④ 官能团的引入、转换和消除，保护与去保护 ⑤ 手性药物中手性中心的构建方法和次序
苯丙酸类抗炎药
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
药物工艺路线的设计方法
一、类型反应法 二、分子对称法 三、追溯求源法 四、模拟类推法
一、类型反应法
类型反应法——利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行合成路线设计的方法。既包括各类化学结构的有机 合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。
第二条合成路线：
参考：
设计：
• 但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气 含量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
第三条合成路线：
这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和， 产率较高，成本低，适于工业生产。
二、分子对称法
分子对称法——具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分 子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位 同时构建起来。
Cl
Cl
HO
Cl
Cl
Cl
碱
Cl +
b法
O
Cl
HO
O
Cl
+ Cl
Cl
Cl
Cl
(2-31)
(2-32) Cl
Cl 副产物
a法更为有利！
a法：反应中间体（2－31）的前溯
追溯求源法设计的益康唑合成路线：
O Cl
Cl , AlCl3
小结
药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而 碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先合成碳-杂键，再 建立碳-碳键。
2. 专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物 的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线 显得尤为重要。
3. 产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广 ，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序 、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为 企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
黄连素合成路线 （未模拟类推）
从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于 线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生 产。
1969年Muller等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁
帕马丁
模拟类推法设计的黄连素合成路线： 黄连素
(2) 异丁基苯为原料
CH3
H3C (2-101)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
(3) 4-异丁基苯丙酮为原料
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
(4) 4-溴代异丁基苯为原料
Br CH3
H3C (2-103)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
以布洛芬的合成为例
非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2－2）的合成以异丁 基苯或4位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的2-丙酸为中 心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5 类 27 条。
布洛芬
(1) 4-异丁基苯 乙酮为原料
O
CH3
CH3
H3C (2-100)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便， 设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计 算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这 里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式。
直线方式（linear synthesis 或 sequential approach）：
可编辑
本节主要内容
1.药物工艺路线设计应考虑因素 2. 类型反应法 3. 分子对称法 4. 追溯求源法 5. 模拟类推法
第三节 药物合成工艺路线的评价与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
理想的药物工艺路线的要求
化学合成途径简洁； 所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
OH 或 类 似 物
OH
OCH3
OCH3
CHO
（2）以香兰醛为原料
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工 作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。在相同的合成 路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅 材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进 ，虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济 效果会有很大的差别。 溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶 剂，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃 或混合溶剂代替。
官能团的引入转换和消除保护与去保护手性药物中手性中心的构建方法和次序布洛芬酮洛芬萘普生吡洛芬苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸?一类型反应法?二分子对称法?三追溯求源法?四模拟类推法药物工艺路线的设计方法一类型反应法类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法
第二章 药物合成工艺路线 的设计和选择
基本内容
第一节 概述 第二节 药物合成工艺路线的设计 第三节 药物合成工艺路线的评价与选择
第一节 概述
(一) 工艺路线
一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制
备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药 物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线 的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺 路线。
抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体
，其中只有1个是所需的中间体，其余3个都是副产物。反应如
下：
COOH NaNO2
NH2
HCl
COOH Na2S2 0-2℃
N2Cl
Cl COOH COOH SS
O Cl
S 主产物
O Cl
O
O
S
S
Cl
S
副产异构体
Cl
如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料 经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成 ，从而提高了收率。
例3. 抗麻风病药氯法齐明
Cl
H3C CH3
N
N
Cl
N
N
H
氯法齐明
Cl
N
NH
Cl
N
NHBiblioteka Cl+ NH NH2
NH2
Cl FeCl3/EtOH
N H
Cl
Cl
N
NH
Cl
N
N
H
H2NCH(CH3)2
H3C CH3
N
N
Cl 氯法齐明
N
N
H
例4. 司巴丁的合成
治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱，sparteine，2－28)， 可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。
（一） 化学反应类型的选择
如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用 ：
1. Gattermann reaZctnCiol2n
ArH+Zn(CN)2+HCl
ArCH=NH
HCl
H2O
ArCHO
2. GattermaAnrnH-+KCoOc+hHrCelacAtliColn3 ArCHO
3. Friedel-Crafts rBeFa3ction
(5) 4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料
工艺路线的评价结果:
最简洁的路线：
H3C CH3
(2-101)
H3C
O
H3C CH3
CH3 [O]
OH
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
工业生产应用最广泛的路线：
H3C CH3
(2-100)
O ClCH2CO2C2H5/(CH3)2CHONa
祛痰药杜鹃素(2-70)和紫花杜鹃素(2-71)都属于二氢黄酮 类化合物
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设 计也是个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇 痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 2-75）的合成方法。
ArH+HCOCl
ArCHO
50~78%
4. ArCH+Cl2CHOCH3
二氯甲基醚
AlCl 3 F-C反应
ArCHO+CH3Cl+HCl
60%
5. Vilsmeier reaction
ArH+HCON(CH 3)2
ArCHO
6．应用三氯乙醛甲酰化反应
70~80%
产物易聚合，30~35%
7．Duff反应
说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，各有不 同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有 不同的方法。
反应类型的选择
平顶型
Duff反应合成香兰醛
OH OCH3
CHO
尖顶型
Gattermann-Koch反应
ArH+CO+HCl AlCl3 ArCHO
(二) 合成步骤和总收率
COOH NaNO2
COOH Cl
SH
COOH
HCl
NH2
N2Cl
S
Cl
O
H2SO4
Cl
S
中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大 豆甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性 耳聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：
H3C CH3
H3C CH3
CH3
CH3
[O]
CHO
H3C
CH3
COOH
(2-2)
1. NaOH
O
COOC2H5 2. HCl,加热
二、药物合成工艺路线的选择
一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并 加以选择 一、 化学反应类型的选择 二、 合成步骤和总收率 三、 原辅材料供应 四、 原辅材料更换和合成步骤改变
(二) 工艺路线的研究对象 1. 即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药（ investigational new drug, IND）的成本等经济问题考虑较 少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验 中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根 据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路 线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
例1 非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚
OH
OH
H3C
CH3
H3C
CH3
HO
己烯雌酚
HO
己烷雌酚
已烷雌酚的合成
2 O2N
CH3 H2NNH2/KOH/H2O H3C H2N
NH2
1. NaNO2/H2SO4/H2O H3C CH3 2. dilute H2SO4
HO
OH CH3
例2. 骨骼肌松弛药肌安松（paramyon, 2-22）
Mannich反应
分子内mannich反应
三、追溯求源法
追溯求源法——从药物分子的化学结构出发，将其化学合 成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。 C-杂原子键：C-N，C-O，C-S，常为易拆键部位
抗真菌药益康唑(Econazole, 2-29)
a法：
b法：
b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免发生(231)的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。故a法更 有利。
收率。
(三) 原辅材料供应
选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来 源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 利用率：包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，还取决于原 辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。（原子有效性）
例如甲氧苄啶的重要中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛，按其
C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计 促凝血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid，2-34)
四、模拟类推法
对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类 似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始， 通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物 工艺路线设计。
原辅材料供应可有两种方案。
H3CO
OCH3 OCH3
CHO
(1) 以鞣酸为原料
CH2OR
O
H3CO
HH
OR
(CH3)2SO4, NaOH
OROR H H
水解
H OR OH
O
95％
R= C
OH
OH
OCH3
OCH3
H3CO
(1) H2NNH2 H2O
(2) K3Fe(CN)6
76％
COOCH3
OC O
汇聚方式（convergent synthesis 或 parallel Approach）
汇聚方式的优势：
1. 可以有效的缩短直线连续反应的步骤 2. 在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装 3. 尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利 4. 可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
• 该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水 条件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相 应的安全措施，而使生产受到限制。
第二节 药物合成工艺路线的设计
基本内容：针对已经确定化学结构的药物或IND，研 究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生 产的工艺路线。
药物工艺路线设计应考虑因素
① 分清主环和侧链，基本骨架与功能基； ② 找出易拆键部位； ③ 考虑基本骨架的组合方法； ④ 官能团的引入、转换和消除，保护与去保护 ⑤ 手性药物中手性中心的构建方法和次序
苯丙酸类抗炎药
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
药物工艺路线的设计方法
一、类型反应法 二、分子对称法 三、追溯求源法 四、模拟类推法
一、类型反应法
类型反应法——利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行合成路线设计的方法。既包括各类化学结构的有机 合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。
第二条合成路线：
参考：
设计：
• 但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气 含量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
第三条合成路线：
这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和， 产率较高，成本低，适于工业生产。
二、分子对称法
分子对称法——具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分 子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位 同时构建起来。
Cl
Cl
HO
Cl
Cl
Cl
碱
Cl +
b法
O
Cl
HO
O
Cl
+ Cl
Cl
Cl
Cl
(2-31)
(2-32) Cl
Cl 副产物
a法更为有利！
a法：反应中间体（2－31）的前溯
追溯求源法设计的益康唑合成路线：
O Cl
Cl , AlCl3
小结
药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而 碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先合成碳-杂键，再 建立碳-碳键。
2. 专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物 的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线 显得尤为重要。
3. 产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广 ，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序 、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为 企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
黄连素合成路线 （未模拟类推）
从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于 线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生 产。
1969年Muller等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁
帕马丁
模拟类推法设计的黄连素合成路线： 黄连素
(2) 异丁基苯为原料
CH3
H3C (2-101)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
(3) 4-异丁基苯丙酮为原料
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
(4) 4-溴代异丁基苯为原料
Br CH3
H3C (2-103)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
以布洛芬的合成为例
非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2－2）的合成以异丁 基苯或4位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的2-丙酸为中 心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5 类 27 条。
布洛芬
(1) 4-异丁基苯 乙酮为原料
O
CH3
CH3
H3C (2-100)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便， 设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计 算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这 里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式。
直线方式（linear synthesis 或 sequential approach）：
可编辑
本节主要内容
1.药物工艺路线设计应考虑因素 2. 类型反应法 3. 分子对称法 4. 追溯求源法 5. 模拟类推法
第三节 药物合成工艺路线的评价与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
理想的药物工艺路线的要求
化学合成途径简洁； 所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
OH 或 类 似 物
OH
OCH3
OCH3
CHO
（2）以香兰醛为原料
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工 作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。在相同的合成 路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅 材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进 ，虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济 效果会有很大的差别。 溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶 剂，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃 或混合溶剂代替。
官能团的引入转换和消除保护与去保护手性药物中手性中心的构建方法和次序布洛芬酮洛芬萘普生吡洛芬苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸?一类型反应法?二分子对称法?三追溯求源法?四模拟类推法药物工艺路线的设计方法一类型反应法类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法
第二章 药物合成工艺路线 的设计和选择
基本内容
第一节 概述 第二节 药物合成工艺路线的设计 第三节 药物合成工艺路线的评价与选择
第一节 概述
(一) 工艺路线
一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制
备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药 物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线 的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺 路线。
抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体
，其中只有1个是所需的中间体，其余3个都是副产物。反应如
下：
COOH NaNO2
NH2
HCl
COOH Na2S2 0-2℃
N2Cl
Cl COOH COOH SS
O Cl
S 主产物
O Cl
O
O
S
S
Cl
S
副产异构体
Cl
如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料 经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成 ，从而提高了收率。
例3. 抗麻风病药氯法齐明
Cl
H3C CH3
N
N
Cl
N
N
H
氯法齐明
Cl
N
NH
Cl
N
NHBiblioteka Cl+ NH NH2
NH2
Cl FeCl3/EtOH
N H
Cl
Cl
N
NH
Cl
N
N
H
H2NCH(CH3)2
H3C CH3
N
N
Cl 氯法齐明
N
N
H
例4. 司巴丁的合成
治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱，sparteine，2－28)， 可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。
（一） 化学反应类型的选择
如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用 ：
1. Gattermann reaZctnCiol2n
ArH+Zn(CN)2+HCl
ArCH=NH
HCl
H2O
ArCHO
2. GattermaAnrnH-+KCoOc+hHrCelacAtliColn3 ArCHO
3. Friedel-Crafts rBeFa3ction
(5) 4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料
工艺路线的评价结果:
最简洁的路线：
H3C CH3
(2-101)
H3C
O
H3C CH3
CH3 [O]
OH
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
工业生产应用最广泛的路线：
H3C CH3
(2-100)
O ClCH2CO2C2H5/(CH3)2CHONa
祛痰药杜鹃素(2-70)和紫花杜鹃素(2-71)都属于二氢黄酮 类化合物
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设 计也是个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇 痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 2-75）的合成方法。
ArH+HCOCl
ArCHO
50~78%
4. ArCH+Cl2CHOCH3
二氯甲基醚
AlCl 3 F-C反应
ArCHO+CH3Cl+HCl
60%
5. Vilsmeier reaction
ArH+HCON(CH 3)2
ArCHO
6．应用三氯乙醛甲酰化反应
70~80%
产物易聚合，30~35%
7．Duff反应
说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，各有不 同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有 不同的方法。
反应类型的选择
平顶型
Duff反应合成香兰醛
OH OCH3
CHO
尖顶型
Gattermann-Koch反应
ArH+CO+HCl AlCl3 ArCHO
(二) 合成步骤和总收率
COOH NaNO2
COOH Cl
SH
COOH
HCl
NH2
N2Cl
S
Cl
O
H2SO4
Cl
S
中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大 豆甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性 耳聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：
H3C CH3
H3C CH3
CH3
CH3
[O]
CHO
H3C
CH3
COOH
(2-2)
1. NaOH
O
COOC2H5 2. HCl,加热
二、药物合成工艺路线的选择
一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并 加以选择 一、 化学反应类型的选择 二、 合成步骤和总收率 三、 原辅材料供应 四、 原辅材料更换和合成步骤改变
(二) 工艺路线的研究对象 1. 即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药（ investigational new drug, IND）的成本等经济问题考虑较 少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验 中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根 据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路 线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
例1 非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚
OH
OH
H3C
CH3
H3C
CH3
HO
己烯雌酚
HO
己烷雌酚
已烷雌酚的合成
2 O2N
CH3 H2NNH2/KOH/H2O H3C H2N
NH2
1. NaNO2/H2SO4/H2O H3C CH3 2. dilute H2SO4
HO
OH CH3
例2. 骨骼肌松弛药肌安松（paramyon, 2-22）
Mannich反应
分子内mannich反应
三、追溯求源法
追溯求源法——从药物分子的化学结构出发，将其化学合 成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。 C-杂原子键：C-N，C-O，C-S，常为易拆键部位
抗真菌药益康唑(Econazole, 2-29)
a法：
b法：
b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免发生(231)的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。故a法更 有利。
收率。
(三) 原辅材料供应
选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来 源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 利用率：包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，还取决于原 辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。（原子有效性）
例如甲氧苄啶的重要中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛，按其
C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计 促凝血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid，2-34)
四、模拟类推法
对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类 似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始， 通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物 工艺路线设计。
原辅材料供应可有两种方案。
H3CO
OCH3 OCH3
CHO
(1) 以鞣酸为原料
CH2OR
O
H3CO
HH
OR
(CH3)2SO4, NaOH
OROR H H
水解
H OR OH
O
95％
R= C
OH
OH
OCH3
OCH3
H3CO
(1) H2NNH2 H2O
(2) K3Fe(CN)6
76％
COOCH3
OC O
汇聚方式（convergent synthesis 或 parallel Approach）
汇聚方式的优势：
1. 可以有效的缩短直线连续反应的步骤 2. 在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装 3. 尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利 4. 可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量