Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK)

远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性， pKa和尿液pH ，药物浓度差
2. 药物经胆汁排出（粪便） 具有极性基团，较高的分子量（>300Da）
3.4 结构与代谢(Metabolism)
药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）
Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水
3.4.4 含O化合物的氧化
NH
O CH3
NH
O CH3
H3C
O
HO
Paracetamol 解热镇痛作用更强 已完全代替phenacetin
phenacetin
醇和醛的氧化
CH3 O HO
O
H N CH3
O
H N CH3
生成相应的羰基化合物（醛、羧酸） CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH 乙醛大量积聚和体内大分子生成加成 物，引起细胞毒性、肝脏毒性
消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 小肠：大多数药物 大肠和直肠
O O OH CH3 CH3 HO O O HO O CH3 HO O H HO O O H OH CH3 CH3 H
肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒）
门静脉
H N NH O O S H3C O
NH2 N O ATP
2+
N N O Mg
2+
+
O
-
S O
O
-
Mg
O PPi
O P O HO O
N
+
O
-
S O
ATP-->ADP APS APS磷酸激酶 HO OH
NH2 N N O O OH O P HO O OH 磷酸转移酶 N N HXR--〉PAR O O
-
O O
-
O P O HO PAPS
3.1 结构与吸收(Absorption)
• 被动扩散：大多数药物，logP • 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶
• 易化扩散：葡萄糖、B12, methotrexate
• 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 • 模孔扩散：<100Da
• 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散
+
葡萄糖醛酸活化型
UDP-葡醛 酸转移酶
HO
O OH
轭合物MW>300 胆汁肠粪便
1位C背面进攻，UDP离去
若被肠中水解酶水解Phase I代谢物吸收 肝肠循环，蓄积中毒 大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性 45X
2. 硫酸酯化轭合 哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应<葡醛酸；单酯化 RN-OH, RCONOH轭合物硫酸酯离去C+ 毒性增加
+
R
NH N
O
HO NH2 NH N
+
NH NH
NH2
Guanethidine胍乙啶
OH H3C CH3 H3C NH HO HO O [O] OH H3C HO NH CH3 O H2N O OH O O OH NH CH3 OH O O O OH
Propranolol 普萘洛尔 non-selective b blocker Treat hypertension, anxiety and panic Banned in Olympics
Extension: 5. Rotable Bonds <= 10 6. PSA <= 140 Eg. PSA <= 120 (被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB
解离度的影响
Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱
药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的 解离常数pKa和介质的pH决定
开环失活 协同作用
偶氮还原N=N NH2
Sulfasalazine
Sulfapyridine
5-aminosalicylic acid
3.4.7 水解反应
酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物的前药
水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶
O OH O O CH3 O OH OH
N N N N O O CH3 O OH
CH3 CH3 HO OH H3C HO HO O OH H3C O CH3 O HO O H3C HO OH O H3C HO CH3
CH3 O OH
CH3 O OH
与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻的C
CH3 N
CH3
O
O
N OH
Cl
N
Cl
N
地西泮 diazepam
替马西泮 temazepam 安眠，抗焦虑等
肝脏
小肠
H3C CH3 H H H
体循环
O
O H3C
O
O
Digoxin (进入肝肠循环）
促进胆汁分泌，解毒
口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5)
口服药物：
•
• • •
MW <= 500
clogP <= 5 H donors <= 5 H acceptors <= 10
90%的药最多违背一项
活性
脱硫 （C=S C=O)
H3C
S氧化亚砜、砜
thioridazine
Mesoridazine, 抗精神失常 药理活性2X
3.4.6 还原反应
C=O的还原 C-OH
CH3 H3C N H3C O CH3
HO CH3 CH3 N CH3 CH3
立体专一性还原成手 性烃基，S-构型 醛氧化成酸比还原成 醇反应更容易
CH3
Ecothiopate iodide 抑制胆碱酯酶，作用 于中枢外
硫磷脂 抑制中枢与外围的胆 碱酯酶
亲脂性大和解离度小的易在CNS分布 离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快
用
Na N H3C N CH3 O O S O
+
N
CH3 N N N CH3
Butter yellow, 强致癌 偶氮？
Methyl orange: 无致癌作用 hard to penetrate cell membrane
H CH3
H H3C N HO H3C
OH
H H3C N HO H3C
CH3 CH3
H3C N HO H3C
HO
+
CH3
喷他左辛pentazocine 阿片类镇痛药
鼠代谢产物
人代谢产物
动物种属有立体选择性差异
3.4.3 胺的氧化
N脱烃、脱胺
R N R R R R R N OH R R R R NH R
解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等 Phase II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I产物和体系内源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大， 易溶于水和易排出体外的轭合物。 相关的酶 1. 氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化 胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原） 2. 还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶 3. 水解酶：酯、酰胺的水解 4. 其他： 芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶
代谢失活
刺激
治疗效果
刺激
毒副反应
药物的ADME
吸收：药物从给药部位进入循环系 统的过程 f 取决于药物理化性质
（f=100%）
常用参数
生物利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后， 进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶 性和pKa相关
可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基
1. 葡萄糖醛酸轭合（最普遍） H
O OH O O HO O HO P O O O P OH OH HO HO OH O O N HXR HO O XR N O
O-, N-, S-葡醛酸苷化
O HO OH OH O P HO OH HO O P O O N O NH O
aspirin
水杨酸 地芬诺酯Diphenoxylate 止泻药
Diphenoxylic acid 止泻5X
3.4.8 Phase II Biotransformation
Phase I：氧化、还原、水解 极性基团 Phase II：Phase I的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物 Conjugation: 内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等 Phase II 共同特点：1）内源性物质活化 2）与Phase I代谢产物结合（转移酶催化）
O O O O O O CH3 O O O DNA O O O CH3 H2N N NH O O HN N
+
O
OH O O O O O O
CH3
Aflatoxin B1 黄曲霉毒素
致肝癌
3.4.2 饱和烃的羟基化
1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（ w-1氧化）同时发生 ibuprofen
CH3 OH H3C CH3 O
Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK)
1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或 广泛、分布不合理等）而终止.
药物作用的三个重要相
给药剂量 剂型崩解药物溶出
可供吸收药物
生物利用度
吸收
药剂相
药代动力相 失活产物 失活产物 代谢活化 转运形式 产生药理药性的 作用部位 引起不良反应的 作用部位 药效相 与蛋白 结合药 物 游离药物 排泄 组织结合
CH3OH HCOOH 甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时 间长，毒性大于乙醇
HO
HO
Codeine 镇痛药
吗啡morphine， 成瘾性的原因
3.4.5 含S化合物的氧化
脱烷基
6-methylmercaptopurine 抗肿瘤药物
O H3C H N NH CH3O S H3C H3C CH3O NH O H N O
3.3 结构与消除(Excretion)
1. 药物经肾排出（尿）
肾小球过滤（游离态药物），无特异性
近端小管的主动分泌（和logP相关）
lg ClR 0.242(lg P)2 0.035lg P 0.578
弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构：
R1 N (CR2)n O R R3
R1=H，CH3，n=1~5 R3=COOH,SO3H, SO2NH2
3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化
与烯烃电子邻 对位；吸电子间位） 立体位阻较小的部位 两个苯环相同只氧化 一个，不同则氧化电 子云丰富的芳环
• •
致突变
HO CH3 HO H3C H3C OH O CH3
亲电试剂
OH
diethylstilbestrol
非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收
@生理pH
H3C
O
H N NH O
O
弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5)在胃中 99%呈分子型 弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine (pKa=8.4)，在胃中几乎 100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入 季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物
methadone R-NO2的还原 R-NH2
O
-
Methadol 活性代谢物，t1/2=19h
O
O N
+
O NH2 H2N N O NH
胺
NH2
N O
NH
NH2
NH HO
N O
NH
Nitrofuanzone 抗菌药
O HN N O NH NH2
O
羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）
O N N O NH NH2
3.2 结构与分布(Distribution)
药物经吸收进入血液，通过血 液和各组织间的屏障，转运至 各组织。应使药物分布至靶器
O
季铵化合物难以穿过BBB
CH3 O P O CH3 S I
-
H3C
CH3 N
+
CH3 O O P O S
H3C
N CH3
CH3
官，并停留必要的时间。 影响因素： 靶位的亲脂性和药物的亲脂性； 药物解离度；与血清和组织成 分的结合程度，肝脏的首过作
S O
S O
XR
eg
HO
NH O
CH3
成人O-葡醛酸化，新生儿O-硫酸化 猫II相代谢主要硫酸化
与甘氨酸、谷氨酰胺轭合
底物为酸性药物或代谢物， 芳香酸主要与甘氨酸轭合 与谷胱甘肽Glutathione, GSH轭合
O O OH NH NH H2N O HS O OH O NH H2N O S E 甘氨酸离去 H2N OH O H3C N-乙酰化酶 乙酰辅酶A--〉辅酶A S E NH O OH O OH O OH NH NH H2N O S E O O OH