基于网络药理学和分子对接探讨射干麻黄汤治疗哮喘的药效物质及作用机制

特产研究
Special Wild Economic Animal and Plant Research
83
DOI：10.16720/ki.tcyj.2021.140
基于网络药理学和分子对接探讨射干麻黄汤治疗哮喘 的药效物质及作用机制
郭文军1,2，韩雨晴1,2，黄凤辉3，徐晓航2，解生旭2，刘悦2，徐雅娟2※
（1.长春中医药大学，吉林 长春 130117；2.吉林省中医药科学院，吉林 长春 130012； 3.葵花药业集团（吉林）临江有限公司，吉林 白山 134600）
摘要：本文研究射干麻黄汤治疗哮喘的药效物质基础及其作用机制。

通过网络药理学及分子对接技术筛选射干麻黄汤治疗哮喘的药
效物质基础及治疗靶点。

结果表明，“有效成分-靶点-哮喘”网络分析共筛选出消旋卡文定碱、黄芩素及白藜芦醇等 22 个关键活性成
分为治疗哮喘的药效物质基础，共筛选出 Ptgs2、Pparg、Adora1 和 Akt1 等 15 个治疗靶点，参与 G 蛋白偶联腺苷受体活性等细胞功
能，涉及钙离子信号通路等多条途径；对筛选出的药效成分及其治疗靶点进行分子模拟验证，表明 22 个药效物质基础与治疗靶点
良好结合。

本研究揭示了射干麻黄汤通过“多成分、多靶点和多途径”治疗哮喘的物质基础和作用机制。

关键词：射干麻黄汤；网络药理学；药效物质基础；作用机制
中图分类号：R285
文献标识码：A
文章编号：1001-4721（2021）06-0083-07
. All Rights Reserved.
GUO Wen-jun1,2, HAN Yu-qing1,2, HUANG Feng-hui3, XU Xiao-hang2, XIE Sheng-xu2, LIU Yue2, XU Ya-juan2 ※
(1. Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130117, China; 2. Jilin Academy of Chinese Medicine Sciences,
Changchun 130012, China; 3. Sunflower Pharmaceutical Group (Jilin) Linjiang Co., Ltd, Baishan, 134600 China)
: This atical studied the effective material basis and mechanism of Shegan Mahuang Decoction in the treatment of asthma. Through the network pharmacology and molecular docking technology, the effective material basis and therapeutic targets of Shegan Mahuang Decoction in the treatment of asthma were screened. The results showed that the“active ingredients-targets-asthma”network analysis screened out 22 key active ingredients including cavidine, baicalein, resveratrol, etc., as the basis for the treatment of asthma. A total of 15 therapeutic targets were screened, including Ptgs2, Pparg, Adora1, and Akt1, et al. Participating in cell functions such as G protein-coupled adenosine receptor activity, involving multiple pathways such as calcium ion signaling pathway. The molecular simulation verification of the selected medicinal ingredients and their therapeutic targets showed that the 22 medicinal materials and the therapeutic targets were well combined. This study reveals the material basis and mechanism of action of Shegan Mahuang Decoction in the treatment of asthma through "multicomponent, multi-target, and multi-pathway".
: Shegan Mahuang Decoction; network pharmacology; pharmacodynamic material basis; mechanism of action
哮喘是一种慢性疾病，主要特征是由气道高反应 性和炎症引起的间歇性喘息、咳嗽和呼吸困难[1]。

尽管 医学科学发展迅速，但哮喘仍然困扰着许多儿童和成
人[2]。

糖皮质激素类、抗胆碱能药物是西医治疗哮喘的 首选药，但只能减轻哮喘发作症状、减少发作次数，并 且大量使用上述药物容易导致多种不良反应[3,4]。

射干
收稿日期：2021-07-07 基金项目：中央引导地方科技发展资金吉林省基础研究专项（202002074JC） 作者简介：郭文军（1995-），男，甘肃省定西市人，硕士，从事中药分析研究。

※通讯作者：徐雅娟（1964-），女，博士，研究员，博士生导师，从事中药药效物质基础研究。

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麻黄汤出自《金匮要略》卷上，具有温肺化饮，下气祛痰 之功效 [5]。

现代药理学研究表明射干麻黄汤可以通过 祛痰、抗炎和气道重塑治疗哮喘 [6,7]，但中药具有多组 分协同发挥作用的特点，基于单一靶点研究作用机制 具有很大局限性。

网络药理学“整体观”与“辨证论治” 的研究思维符合中药多组分、多靶点及多途径的治疗 机制，其研究方法通过蛋白质与化合物相互作用基础 上建立，是开发中药活性成分、探索中药作用机制的强 有力手段[8,9]。

本课题组前期完成了射干麻黄汤制剂研 究，建立了大鼠哮喘模型进行药效研究，结果证明射干 麻黄汤可减轻支气管炎症浸润程度、气道炎症反应及对 肺脏病理损伤而达到治疗哮喘作用，但基于大鼠等动物 模型的射干麻黄汤的网络药理学分析未见报道[10,11]，本 文选择物种为“大鼠”通过网络药理学和分子对接技术 分析探讨射干麻黄汤治疗哮喘的药效物质基础和作用 机制，并进行分子模拟辅助验证，为后续开展射干麻黄汤 药效物质基础和作用机制的动物实验研究提供参考。

1 实验方法
1.1 射干麻黄汤有效成分筛选 中药系统药理数据库和分析平台（TCMSP：https://
.tcAmlsplw.Rcoimg/htctmssp.pRheps/）e是rv一e个d.独特的中药系统药理
平台，可捕获药物、靶点和疾病之间的关系 [12]，利用 TCMSP 检索射干麻黄汤中半夏、大枣、款冬花、麻黄、 射干、生姜、五味子、细辛和紫菀含有的化合物，并设置 化合物的口服利用度（OB≥40%）、类药性（DL≥0.2） 和半衰期（HL≥4）筛选射干麻黄汤有效成分。

1.2 有效成分作用靶点预测
Swiss Target Prediction 数据库（http://www.swisst argetprediction.ch/）是一个根据有效成分与数据库中已 知活性物质 2D 和 3D 结构的相似度来预测有效成分 作用靶点的 web 服务器。

利用 TCMSP 和 pubchem 数 据库获取射干麻黄汤有效成分的 mol2 格式的结构文 件或 Canonical SMILES 结构式，导入 Swiss Target Prediction 数据库，选择物种为“大鼠”来获取有效成分作 用靶点，Probability* 值大于 0 的靶点即为有效成分的 作用靶点。

1.3 有效成分―靶点―哮喘（C-T-D）网络构建及关 键活性成分获取
以“asthma”为关键词在 Gene cards 数据库（https:// /）中获取哮喘的治疗靶点，其中Relevance score≥2 倍中位数的靶点被视为治疗哮喘的 靶点。

利用 Venn 分析将哮喘的治疗靶点和有效成分 作用靶点取交集得射干麻黄汤对哮喘的治疗靶点，将
具有活性成分、哮喘以及治疗靶点信息的数据集导入 Cytoscape 软件进行 C-T-D 网络图构建和可视化，根 据节点度的大小对网络进行拓扑分析，并根据“节点 度>中位数”筛选出射干麻黄汤关键活性成分。

1.4 蛋白互作（PPI）网络构建及关键靶点的获取
PPI 网络作为一种新的药物研究方法，可用于阐 明预测目标与其他蛋白之间的关系。

String 数据库 （https://）是用于搜索蛋白质相互作用的数 据库，它提供有关蛋白质预测和相互作用的信息。

利用 String 数据库构建射干麻黄汤治疗哮喘靶点的 PPI 网 络，并通过 Cytoscape 软件进行可视化，随后将关键活 性成分映射在 PPI 网络图中构建关键活性成分―PPI 网络图，图中靶点连接度越大，与它连接的蛋白或活性 成分就越多，它在哮喘发生和发展中可能发挥的作用 就越重要，据此筛选关键活性成分作用的关键靶点。

1.5 功能富集分析
DAVID 数据库（https://）是对基 因提供一套全面功能注释，以了解大量基因背后的生 物学含义的工具。

将 PPI 网络图中的靶点导入 DAVID 数据库，选择物种为“大鼠”，以 ＜ 0.05 为条件进行 KEGG Pathway、生物学过程（biological process, BP）、 细胞组成（cell composition, CC）、分子功能（molecular function, MF）富集。

1.6 分子对接
从 RSCB PDB 数据库（）下载 目标靶点结构，并使用 PyMOL 软件去除靶点结构的 结晶水和其他小分子，并将其保存为 pdb 格式，然后 将结构文件放入 AutoDockTool 1.5.6 程序中，添加原 子电荷，并在添加氢原子后将其保存为 pdbqt 格式。

将 射干麻黄汤关键活性成分的 mol2 格式的结构文件放 入 AutoDockTool 程序，添加原子电荷并将其保存为 pdbqt 格式作为对接配体。

使用 Autodock vina 软件模拟 分子对接，以确定目标蛋白与潜在生物活性成分的结合 亲和力。

这些生物活性成分与靶蛋白之间的结合亲和力 被用作评估标准，结合亲和力越小，结合能力越强。

2 结果与分析
2.1 射干麻黄汤活性成分及其作用靶点 通过 TCMSP 数据库搜索了射干麻黄汤中各味中
药的化学成分，并通过 OB、DL 和 HL 3 个药代动力学 参数筛选出了射干麻黄汤的 93 个有效成分，其中麻 黄、射干、款冬花和大枣为射干麻黄汤贡献了多数活性 成分。

将射干麻黄汤的 93 个有效成分依次导入 Swiss


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Target Prediction数据库共获得 84 个有效成分的 3 263 个靶点，去重复后得到 465 个有效成分作用靶点。

2.2 C-T-D网络构建及关键活性成分
在 Gene cards 数据库中 1 475 个靶点被筛选为哮 喘的治疗靶点，这些靶点与有效成分作用靶点取交集 得有效成分治疗哮喘的靶点。

将有效成分、有效成分治 疗哮喘的靶点和哮喘导入 Cytoscape 构建了 C-T-D 网
络图进行可视化（图 1），该网络图是由 169 个节点和 1 009 条边构成，其中包含哮喘、99 个有效成分治疗哮 喘的靶点和 69 个有效成分，将有效成分节点的大小 按照其连接度大小绘制，并筛选出消旋卡文定碱、黄芩 素及白藜芦醇等 22 个治疗哮喘的关键活性成分，详 细信息见表 1。

哮喘 治疗靶点 关键活性成分 其他活性成分
. All Rights Reserved.
图 1 活性成分-靶点-哮喘（C-T-D）网络图 Fig.1 The active ingredient-target-asthma (C-T-D) network diagram
表 1 射干麻黄汤治疗哮喘关键活性成分 Table 1 Active ingredients for various medicinal materials of Shegan Mahuang Decoction
成分编号 Ingredient number
活性成分名称 Active ingredient name
成分编号 Ingredient number
活性成分名称 Active ingredient name
chem 2*
Cavidine
chem 65*
belachinal
chem 3* chem 22* chem 32*
baicalein (S)-Coclaurine 7beta-angeloyloxyoplopa-3(14)Z,8(10)-dien-2-one
chem 66* chem 68* chem 73*
belamcandal epianhydrobelachinal 6-methylgingediacetate2
chem 35*
la-7beta-di(4-methulsenecioyloxy) oplopa3(14)Z,8(10)-dien-2-one
chem 74*
Deoxyharringtonine


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续表 成分编号
Ingredient number chem 41* chem 43* chem 45* chem 50* chem 57*
活性成分名称 Active ingredient name
senkirkine tussilagin Femara luteolin Genkwanin
成分编号 Ingredient number
chem 75* chem 76* chem 77* chem 78* chem 86*
chem 64*
anhydrobelachinal
chem 88*
注：*射干麻黄汤治疗哮喘的 22 个关键活性成分。

: *The 22 key active ingredients in the treatment of asthma in Shegan Mahuang Decoction.
活性成分名称 Active ingredient name
Angeloylgomisin O Schizandrer B Gomisin-A Gomisin G astin C
[(2S,3R,4R,5R,6S)-2-[(1S)-1-[2-[(1S,4aS, 8aS)-5,5,8a-trimethyl-2-methylene-decalin-1-yl] ethyl]-1-methyl-prop-2-enoxy]-4,5-dihydroxy-6-
methyl-tetrahydropyran-3-yl] acetate
2.3 蛋白互作（PPI）网络构建及关键靶点 利用 String 数据库构建射干麻黄汤治疗哮喘靶
点的 PPI 网络，随后将关键活性成分映射在 PPI 网络 图中构建“关键活性成分-PPI 网络图”（图 2），根据靶 点连接度的大小筛选出前列腺素内过氧化物合酶 2
（prostaglandin H Synthase-2, Ptgs2）、过氧化物酶体增 生激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor gamma, Pparg）、腺苷 A1 受体（adenosine A1 receptorAdora1）和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（protein kinase B , Akt1）等 15 个射干麻黄汤治疗哮喘的关键靶点。

. All Rights Reserved.
图 2 射干麻黄汤治疗哮喘的关键活性成分-PPI 网络图 Fig.2 The key active ingredients of Shegan Mahuang Decoction in the treatment of the asthma-PPI network diagram
2.4 功能富集和作用通路富集 将PPI 网络图中的射干麻黄汤治疗哮喘的靶点导
入 DAVID 数据库，选择物种为“大鼠”，以 P ＜ 0.05 为条件，进行 KEGG Pathway、BP、CC 和 MF 分析。

如图 3 A 所示，这些靶点主要参与胞质钙离子浓度的正调 节、磷脂酶 C 激活 G 蛋白偶联受体信号通路、炎症反 应和腺苷酸环化酶活性的负调节等生物学过程；细胞 组成为质膜、轴突末端和神经元胞体等；主要发挥 G 蛋白偶联腺苷受体活性、肾上腺素结合、G蛋白偶联乙 酰胆碱受体活性、磷脂酰肌醇磷脂酶 C 活性、多巴胺 神经递质受体活性和花生四烯酸 15-脂肪氧化酶活性 等细胞功能。

如图 2 所示，这些靶点主要参与钙信号
通路、环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）信号通路、色氨酸（tryptophan, TRP）通道的炎 症介质调节、环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）-蛋白激酶 G（protein kinase G, PKG）信 号通路、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信号通路和磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B, Akt）信号通路等。

推测射干麻黄汤中消旋卡文定碱、黄 芩素和白藜芦醇等 22 个治疗哮喘的关键活性成分通 过 Ptgs2、Adora1、Pparg 和 Akt1 等 15 个靶点参与上 述信号通路中发挥治疗哮喘的作用。

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Fig.3
图 3 射干麻黄汤作用靶点的：生物学过程、细胞组成、分子功能富集（A）；KEGG Pathway 富集分析（B） The target of Shegan Mahuang Decoction: biological process, cell composition, molecular function enrichment (A);
KEGG Pathway enrichment analysis (B)


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2.5 分子对接
能与转位因子蛋白（translocator protein, Tspo）、Ptgs2、
选取射干麻黄汤治疗哮喘的关键活性成分-PPI网 Pparg 和 Adora1 进行结合，其中消旋卡文定碱与 Ad-
络图中连接度前四名的靶点进行分子模拟，如表 1 所 oral、Ptgs2 和 Tspo 靶点的结合能力大于阳性药，an-
示，首先分别选取靶点的阳性药进行分子对接，获取各 hydrobelachinal 和 epianhydrobelachinal 与 Ppary 的
自阳性药与靶点的亲和能力，随后将射干麻黄汤中 22 结合能力最强，其中消旋卡文定碱展现出极强的结合
个关键活性成分的mol2 格式的结构文件放入到Auto- 能力，提示该化合物在治疗哮喘中发挥重要作用。

DockTool 程序中进行分子模拟，结果显示关键成分均
表 2 射干麻黄汤关键活性成分与关键蛋白进行结合能力
Table 2 The binding ability of key active ingredients of Shegan Mahuang Decoction and key proteins
成分编号 Ingredient number
蛋白名称 Protein name
成分编号
Tspo
Ptgs2
Pparg
Adora1 Ingredient number
蛋白名称 Protein name
Tspo
Ptgs2
Pparg
Adora1
chlormezanone
-8.21
-
-
-
chem 59
-3.07
-5.26
-4.71
-3.87
Sulindac
-
-8.65
-
-
chem 64
-5.33
-7.41
-8.68
-5.95
Troglitazone
-
-
-8.53
-
chem 65
-3.44
-5.00
-6.95
-3.45
Caffeine
-
-
-
-3.93
chem 66
-1.72
-4.16
-4.32
-2.33
chem 3
-6.20
-6.20
-6.25
-5.60
chem 68
-6.33
-7.84
-9.37
-5.24
chem 41
-5.10
-5.98
-7.64
-5.85
chem 73
-3.07
-2.96
-3.89
-2.42
chem 2
-8.71
-8.89
-7.05
-7.26
chem 74
-3.16
-2.91
-6.34
-5.49
chem 22
-6.27
-7.06
-6.59
-5.12
chem 75
-3.65
-4.24
-5.25
-4.08
chem 43
-4.23
-5.58
-6.63
-4.73
. All chRemi4g5hts Res-4e.52rved.-6.53 -7.43 -5.50
chem 76 chem 77
-4.17 -4.52
-4.95 -5.14
-5.30 -6.36
-3.91 -4.68
chem 50
-5.05
-6.63
-5.47
-4.77
chem 78
-4.19
-5.40
-6.88
-3.58
chem 52
-5.21
-6.43
-6.06
-4.79
chem 82
-5.56
-6.99
-7.86
-5.97
chem 57
-7.75
-6.70
-6.31
-4.85
chem 86
-1.55
-0.66
-2.34
-0.50
3 讨论
TCMSP 数据库搜索了射干麻黄汤中各味中药的 化学成分，并通过药代动力学参数筛选出 93 个有效 成分，通过构建 C-T-D 网络图筛选出消旋卡文定碱、 黄芩素和白藜芦醇等 22 个治疗哮喘的关键活性成分。

已证明消旋卡文定碱可抑制促炎细胞因子、肿瘤坏死 因子- （tumor necrosis factor- , TNF- ）和白细胞介 素-6（interleukin- 6, IL-6）的产生以及 NF- B 信号通路 的激活，进而预防和治疗肺部炎症疾病 [13]。

黄芩素可 通过调节辅助性 T 细胞 1（Th1）/辅助性 T 细胞 2（Th2） 细胞因子失衡和肥大细胞释放组胺来治疗过敏性哮喘[14]。

白藜芦醇可减轻哮喘导致的气道炎症和气道重塑[15]， 可调控过敏性哮喘小鼠热休克因子 1（heatshockfactor1， HSF1）与腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）的表达，进而 降低哮喘引发的炎性反应及气道高阻力，减轻肺组织 损伤[16,17]，白藜芦醇能够减少哮喘发作产生的气道黏 液，减轻发作症状[18]。

通过网络分析和分子对接研究表明，射干麻黄汤
的药效物质中的 22 个关键活性成分是通过 Ptgs2、Adora1、Pparg 和 Akt1 等靶点发挥治疗哮喘的作用。

在 哮喘气道中，Adora1 等受体与腺苷相互作用发挥抗炎 作用[19]。

在哮喘患者中，Pparg 基因表达与气道炎症和 重塑反应有关，激活 Pparg 可下调 Th2 型细胞因子的 产生和嗜酸性粒细胞功能，减少过敏性哮喘中的肺部 炎症和 -干扰素（interferon- , IFN- ）、IL-4 和 IL-2 的 产生 [20]。

Akt1 是 PI3K-Akt 信号通路中的重要分子， PI3K-Akt 信号通路是介导肥大细胞炎症介质和细胞 因子分泌的主要通路，在哮喘炎症的发生和发展中起 重要作用[21]。

综上所述，通过网络药理学和分子模拟初步确定 了射干麻黄汤中 22 个关键活性成分主要作用于 15 个 靶点通过多条途径治疗哮喘，揭示了射干麻黄汤通过 “多成分、多靶点和多途径”治疗哮喘的物质基础和作 用机制，为射干麻黄汤的进一步开发利用提供了理论 基础和科学依据。

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